Spinální svalová atrofie

Spinální svalová atrofie není jedna nozologická jednotka, ale celá skupina klinicky a geneticky heterogenních dědičných patologií vyvolaných narůstajícími procesy degenerace motoneuronů předních míšních rohů. Termín zahrnuje různé varianty geneticky podmíněné periferní parézy a svalové atrofie vyplývající z degenerace spinálních motorických neuronů a/nebo mozkového kmene. Nejčastější příčinou potíží je autozomálně recesivní mutace na dlouhém q-raménku pátého chromozomu. Léčba je nespecifická, zaměřená na zlepšení trofiky nervové tkáně a poskytování paliativní podpory ke zlepšení kvality života. [1]

Epidemiologie

Spinální svalová atrofie se vyskytuje v jednom případě na 6 000 až 10 000 novorozenců (podle American Journal of Medical Genetics 2002).

Prevalence nositelů delece exonu 7 genu SMN je 1:50 lidí.

Bulbo-spinální svalová atrofie (Kennedyho syndrom) se vyskytuje u jednoho dítěte z 50 000 a je nejčastějším typem spinální amyotrofie u dospělých.

Je třeba poznamenat, že polovina dětí s tímto onemocněním nepřekoná dvouleté období přežití.

Patologie se dědí podle autozomálně recesivního principu. Nejčastěji je každý rodič nemocného dítěte nositelem jedné kopie mutovaného genu. Vzhledem k tomu, že mutace je kompenzována přítomností druhé „normální“ genové kopie, nemají rodiče žádné projevy spinální svalové atrofie. Patologie typu 2 obvykle nedědí další kopii od rodiče. Problém nastává v důsledku náhodného selhání při tvorbě zárodečných buněk, nebo přímo v době oplození. Při spinální svalové atrofii prvního typu dochází ke spontánnímu rozvoji onemocnění pouze ve 2 % případů (v této situaci je nositelem pouze jeden z rodičů). [2]

Příčiny spinální svalová atrofie

Hlavní příčinou atrofie spinálního svalu je mutace genu zodpovědného za produkci SMN proteinu lokalizovaného na chromozomu 5q. Tato porucha dále způsobuje postupnou smrt motorických nervových buněk v předních rozích míšních a mozkovém kmeni. V důsledku těchto procesů klesá tonus svalstva, vzniká atrofie dýchacích, faryngálních, obličejových a kosterních svalů. Převládající typ dědičnosti dětských forem spinální svalové atrofie je autozomálně recesivní, což znamená současné nošení defektních genů oběma rodiči. Pokud jde o patologii typu IV (dospělá forma), existuje vazba na chromozom X, takže jsou postiženi pouze muži.

Rozvoj atrofie páteřního svalstva je založen na zvyšujících se procesech degenerace a odumírání motorických neuronů předních míšních rohů, poškození jader mozkového kmene. Patologické změny jsou nejintenzivnější v zónách cervikálního a bederního ztluštění. Buněčný počet je snížen na minimum, dochází k náhradě pojivovou tkání, což je způsobeno selháním programu buněčné smrti – tzv. apoptózou. Změna postihuje struktury motorických jader hlavových nervů, předních kořenů, motorických nervů. Je zde klinika neurogenní fascikulární atrofie. Při delším průběhu onemocnění v pozdní fázi dochází k přerůstání pojivové tkáně.

Vznik odpovídajícího klinického obrazu je spojen s deficitem proteinu SMN, který ovlivňuje úspěšnou funkci motorických nervových buněk v předních míšních rozích. Nedostatek bílkovin jako jeden z článků ve vývoji spinální svalové atrofie byl objeven na konci XX století. Na pozadí poškození motoneuronu je narušena inervace kosterních svalů (hlavně proximálních úseků). [3]

Rizikové faktory

Rozmanitost klinických forem spinální svalové atrofie 5q se vysvětluje přítomností určitých modifikujících faktorů, které lze rozdělit do dvou kategorií: ty ovlivňující a ty, které neovlivňují proteinové skóre SMN.

• V současnosti je gen SMN2 považován za základní faktor vzniku spinální svalové atrofie: čím více kopií genu SMN2, tím nižší je intenzita symptomů onemocnění. Druhým faktorem, který přímo souvisí s centromerickou kopií genu SMN, je 1-nukleotidová substituce c.859G>C v exonu 7 genu SMN2, která vede k vytvoření nového místa sestřihu vázajícího zesilovač: výsledkem je zahrnutí exonu 7 do transkriptu z genu SMN2. Tato variace je spojena se zvýšením krevní hladiny kompletního SMN proteinu u pacientů se spinální amyotrofií druhého nebo třetího typu.

Další faktory ovlivňující počet SMN:

• Sestřihově-regulační faktory (Tra2β - indukuje přeskočení exonu 7, SF2/ASF - zvyšuje inkluzi exonu 7, hnRNPA1 - potlačuje inkluzi exonu 7 genu SMN2).
• Regulační faktory transkripce (CREB1 - zvyšuje transkripci SMN, STAT3 - podporuje růst axonů, IRF1 - zvyšuje počet SMN, PRL - zvyšuje životnost v těžkých stádiích).
• MRNA stabilizační faktory (U1A -snižuje SMN, HuR/p38).
• Faktory ovlivňující posttranslační modifikaci (RCA - potlačuje degradaci SMN, GSK3 - zvyšuje přežití).
• Exogenní faktory (hladovění, hypoxie, oxidační stres).

Účinky výše uvedených faktorů byly stanoveny převážně in vitro.

• Faktory, které nejsou spojeny s genem SMN - zejména proteiny, které optimalizují endocytózu na synapsích (laminin 3, coronin, neurokalcin delta, protein podobný vápníku-neurinu).

Další pozornost je věnována methylaci DNA, nejstabilnější modifikaci, která ovlivňuje povahu genové exprese. Bylo zjištěno, že metylace skupiny genů, které se mohou podílet na patogenetických procesech, koreluje se závažností spinální svalové atrofie. [4]

Patogeneze

Spinální svalová atrofie je genetická patologie, pro kterou je inherentní jakýkoli typ dědičnosti – jak autozomálně dominantní, tak autozomálně recesivní nebo X-vázaný. Nejčastěji mluvíme o rané dětské autozomálně recesivní patologii. Za vznik takové spinální amyotrofie je odpovědný gen SMN, lokalizovaný v lokusu 5q13. Delece exonu 7 v genu SMN vede k patologii s možným zapojením blízkých genů p44 a NAIP.

Genom SNM kóduje protein, který obsahuje 294 aminokyselin a má MM ~38 kDa. Protein má následující funkce:

• je součástí komplexu RNA-protein;
• podílí se na tvorbě místa sestřihu, které katalyzuje sestřih pre-RNA;
• Podílí se na procesech kontrolujících produkci proteinů a proteinových izoforem;
• zajišťuje axonální transport mRNA;
• Podporuje růst nervových buněk a zajišťuje neuromuskulární komunikaci.

Je známo několik typů genů SMN:

• telomerický SMNt (SMN1);
• centromerické SMNc (SMN2).

Velká většina případů spinální svalové atrofie je způsobena změnami v genu SMN1.

Kennedyho spinální svalová atrofie má vazbu na lokus Xq12 obsahující gen NR3C3, který kóduje protein androgenního receptoru. Má X-vázanou dědičnou variantu. Když se počet CAG repetic v jednom genovém exonu zvýší, patologie se rozvine.

Potlačení produkce proteinu SNM je doprovázeno následujícími změnami:

• v důsledku zhoršené koordinace axonů dochází k nadměrnému větvení axonů;
• růst axonů se zpomaluje a jejich velikost se zmenšuje;
• v růstovém kuželu je nesprávné shlukování vápníkových kanálů;
• Vznikají nepravidelná presympatická zakončení axonů motorických nervových buněk.

Mícha začíná aktivně ztrácet motorické neurony v předních rozích, což odpovídá za rozvoj atrofie svalů proximálních končetin. [5]

Symptomy spinální svalová atrofie

Symptomatologie spinální svalové atrofie Werdnig-Hoffman nejčastěji debutuje v období novorozence a do šesti měsíců, projevuje se syndromem „lenivého“ miminka. Zaznamenává se zvonovitý hrudník, intenzivní hypotonie, nedostatek reflexů, svalové záškuby jazyka a dýchací potíže. Nemocní kojenci častěji umírají před dosažením věku dvou let: smrtelný výsledek je způsoben rostoucím respiračním selháním na pozadí adherence infekčních procesů.

Intermediární forma spinální svalové atrofie druhého typu se zjišťuje od šesti měsíců věku. Kromě syndromu „pomalého“ dítěte se objevuje nízký krevní tlak, nedostatek reflexů, poruchy dýchání a cukání jazyka. I když jsou děti schopny se posadit, rozvíjí se mnohočetné kontraktury velkých kloubů.

Kugelberg-Wielanderova spinální svalová atrofie také začíná v raném dětství, kdy se děti mohou pohybovat samostatně. Dochází k oslabení kyčelního, kvadricepsu a adduktorů, nízkému krevnímu tlaku, sníženým reflexům a cukání jazyka. Mnoho pacientů ztrácí v průběhu let schopnost samostatného pohybu (chůze).

Spinální svalová atrofie typu 4 začíná ve vyšším věku. Vyznačuje se pomalou progresí a relativně benigní prognózou. [6]

Kennedyho atrofie se projevuje nejčastěji ve středním věku (obecně může debutovat u pacientů ve věku 15-60 let). Symptomatologie zahrnuje bolestivost a slabost svalů, gynekomastii, distální slabost, letargii, záškuby jazyka a atrofii. Příznaky bulbární dysfunkce jsou přítomny:

• potíže s polykáním;
• aspirace;
• oslabení žvýkacích svalů;
• dysartrie;
• posturální a motorický třes v rukou.

První známky androgenního nedostatku:

• gynekomastie (asi u 60 % pacientů), často asymetrická;
• zhoršení sexuální funkce (oligospermie, testikulární atrofie, erektilní dysfunkce).

První známky

Spinální amyotrofie se projevuje svalovou slabostí a celkovou impotencí. Všechny smyslové a intelektuální schopnosti nejsou ovlivněny.

Hlavní příznaky neuromuskulární patologie:

• zaznamenává se svalstvo "líné", oslabené, ochablost a ochablost svalů;
• svalový tonus je nízký, šlachové reflexy jsou minimalizovány nebo chybí;
• normální nebo chybějící plantární reflexy;
• Jsou zaznamenány krátké záškuby jednotlivých svalových skupin (lze vidět pod kůží, na jazyku);
• existují známky svalové atrofie.

Werdnig-Hoffmanův syndrom se projevuje výraznou hypotonií svalů, celkovou letargií, neschopností dítěte držet hlavičku, převrátit se a posadit se. Při snaze podepřít miminko v oblasti břicha ve svěšeném stavu se tělo jakoby „prohýbá“. Neuspokojivý je kašlací, polykací a sací reflex, potrava se často dostává do dýchacích cest, problematické je dýchání. S intrauterinní hypotonií může být spojena distorze kloubu. Anamnestické informace shromážděné během těhotenství často ukazují na nízkou aktivitu plodu.

Základní příznaky spinální svalové atrofie typu I:

• těžká retardace motorického vývoje;
• Rychlý nástup kloubních kontraktur a zakřivení hrudníku;
• zvyšující se respirační a bulbární poruchy, problémy s polykáním (jídla i slin) a vykašláváním sputa;
• zvýšené riziko aspiračního zánětu;
• infekce, progresivní respirační selhání.

Spinální svalová atrofie typu II se projevuje zřetelnou inhibicí motorického vývoje. Ačkoli mnoho pacientů může sedět bez pomoci a někdy se dokonce plazit a stát, tyto schopnosti se často časem vytratí. Jsou zaznamenány třesy prstů, deformace svalů a kloubů (kostí) a dýchací potíže. Možná pseudohypertrofie telete.

Hlavní rysy patologie typu II:

• vývojové opoždění, včetně zastavení a zvrácení rozvoje již získaných dovedností a schopností;
• zvyšující se slabost mezižeberních svalů;
• povrchnost bráničního dýchání, oslabený kašlací reflex, postupné zhoršování respiračního selhání;
• zakřivení hrudníku a páteře, kontraktury.

U Kugelberg-Wielanderova syndromu jsou projevy mírnější, pomalu progredují. Pacient se může pohybovat, ale problémy jsou při běhání nebo při lezení po schodech. Zpožděné příznaky často zahrnují potíže s polykáním a žvýkáním.

Spinální svalová atrofie IV. typu se projevuje již ve vyšším (dospělém) věku a vyznačuje se co nejmírnějším a nejpříznivějším průběhem. Hlavní příznaky: postupná ztráta schopnosti pohybu. [7]

Formuláře

Spinální svalová atrofie je součástí skupiny dědičných patologií charakterizovaných degenerativními změnami, odumíráním motorických nervových buněk předních míšních rohů a často i motorických jader mozkového kmene. Proces o sobě může dát vědět v různých životních obdobích, klinický obraz není vždy stejný. Lišit se mohou i typy dědičnosti a průběh.

Dětská spinální svalová atrofie byla poprvé popsána již na konci 19. století. Kolem poloviny 20. století byly identifikovány hlavní formy onemocnění:

• Vrozené (projevuje se téměř okamžitě po narození kojence);
• Raná dětská forma (vyskytuje se na pozadí předchozího normálního vývoje dítěte);
• pozdní infantilní forma (odhaluje se ve věku 2 let a více).

Někteří specialisté spojují druhou a třetí formu do jednoho dětského typu spinální amyotrofie.

Obecně se uznává, že se patologie dělí na dětskou a dospělou. Spinální svalová atrofie u dětí se dělí na ranou (s debutem v prvních měsících po narození dítěte), pozdní a adolescentní (dospívající nebo juvenilní). Nejčastěji se jedná o tyto syndromy:

• Werdnig-Hoffmanova atrofie;
• forma Kugelberg-Wielander;
• chronická infantilní spinální svalová atrofie;
• Vialetto-van Lareův syndrom (bulbospinální typ s absencí sluchu);
• Fazio-Londe syndrom.

Spinální muskulární atrofie dospělých začíná ve věku nad 16 let a přibližně do 60 let věku, vyznačuje se relativně benigní klinikou a prognózou. Mezi patologie dospělých patří:

• Kennedyho bulbospinální atrofie;
• skapuloperoneální atrofie;
• formy obličeje, břicha, ramen a okulofaryngu;
• distální atrofie páteře;
• monomelická spinální atrofie.

Samostatně oddělená izolovaná a kombinovaná spinální atrofie. Izolovaná patologie je charakterizována převahou poškození míšních motorických neuronů (což je často jedinou známkou problému). Kombinovaná patologie je vzácná a představuje komplex neurologických a somatických poruch. Jsou zde popsány případy kombinovaného syndromu s vrozenými koronárními malformacemi, nedostatečnou sluchovou funkcí, oligofrenií, cerebelární hypoplazií.

Spinální svalová atrofie u starších osob je nejčastěji reprezentována Kennedyho bulbospinální amyotrofií. Tato patologie je dědičná recesivně X-vázaná. Průběh onemocnění je pomalý, relativně benigní. Začíná atrofií proximálního svalstva dolních končetin. Možný třes rukou, hlavy. Současně se zjišťují i ​​endokrinní problémy: atrofie varlat, gynekomastie, diabetes mellitus. Navzdory tomu u dospělých probíhá patologie v mírnější formě než u dětí.

Varianta spinální svalové atrofie.	Debut patologie	Odhalitelný problém	Věk smrti	Charakteristická symptomatologie
Spinální svalová atrofie typu 1 (jiný název Verding-Hoffmanova spinální svalová atrofie)	Od narození do šesti měsíců	Dítě se nemůže posadit	Až dva roky	Těžká svalová slabost, hypotonie, potíže se držením hlavy, zhoršený pláč a kašel, problémy s polykáním a sliněním, rozvoj respiračního selhání a aspirační pneumonie
Spinální svalová atrofie typu 2	Šest měsíců až jeden a půl roku	Dítě nemůže stát	Více než dva roky	Motorická retardace, nedostatek hmotnosti, slabost při kašli, třes rukou, zakřivení páteře, kontraktury
Spinální svalová atrofie typu 3 (jiný název Kugelberg-Welanderova spinální svalová atrofie)	Po roce a půl.	Dokáže zpočátku stát a chodit, ale v určitém věku může být tato schopnost ztracena	V dospělosti.	Oslabené svaly, kontraktury, kloubní hypermobilita
Spinální svalová atrofie typu 4.	Dospívání nebo dospělost	Dokáže zpočátku stát a chodit, ale v určitém věku může být tato schopnost ztracena	V dospělosti.	Zvyšující se slabost proximálních svalů, snížené šlachové reflexy, svalové záškuby (fascikulace)

O distální spinální atrofii se hovoří v případě lézí motorických nervových buněk míchy, které inervují spodní část těla. Charakteristické příznaky takové patologie jsou:

• atrofie stehenních svalů;
• slabost v kolenou, extenzorech chodidel a adduktorech kyčle.

Žádná změna šlachových reflexů.

Distální spinální svalová atrofie je reprezentována dvěma alelickými variacemi s překrývajícím se fenotypem:

• skapulo-perineální spinální svalová atrofie;
• Dědičná motoricko-senzorická neuropatie Charcot-Marie-Tooth typu 2C.

Proximální spinální svalová atrofie 5q je charakterizována rostoucí symptomatologií ochablé paralýzy a svalové atrofie, která je způsobena degenerativními změnami v alfa motorických neuronech předních míšních rohů. Vrozené onemocnění s poporodní asfyxií je nejtěžší formou: od narození dítěte prakticky chybí motorická aktivita, objevují se kontraktury, polykání a dýchací potíže. Ve většině případů takové dítě zemře. [8]

Komplikace a důsledky

Další progrese spinální amyotrofie vede k oslabení a redukci svalové hmoty končetin (zejména nohou). Miminko zpočátku nemá nebo postupně ztrácí nabyté dovednosti – tedy ztrácí schopnost chodit, sedět bez opory. Sníží se motorická aktivita horních končetin, ztuhnou klouby, časem se uchytí kontraktury a páteř se zakřiví.

Pro co nejdelší zachování motorických schopností a zabránění vzniku komplikací se doporučuje:

• nácvik správného držení těla (antigravitační pozice), a to jak v posteli, tak při sezení, chůzi apod..;
• pravidelná fyzikální terapie, protahovací cvičení, masáže, fyzioterapie, bez ohledu na typ spinální svalové atrofie;
• používat speciální postele, židle (invalidní vozíky), matrace a polštáře;
• Vyberte a používejte podpůrné protetiky, korzety;
• provozuje vodoléčbu a kinezioterapii, která příznivě působí na dýchací, pohybový a trávicí aparát, nervový a kardiovaskulární systém;
• Provádějte pravidelné diagnostické kontroly, včetně klinických testů, rentgenových snímků páteře a pánve;
• systematicky konzultovat s fyzioterapeutem a ortopedem se zkušenostmi s prací s podobnými pacienty;
• Upravte korzety, ortézy, ortopedické pomůcky, invalidní vozíky atd. v závislosti na dynamice.

Pečovatelé o pacienta se spinální svalovou atrofií by měli být seznámeni:

• se základy bezpečného chování, fyzioterapie, masáže, fyzikální terapie;
• s pravidly zachování samostatné činnosti pacienta, používání ortopedických pomůcek;
• s pravidly péče, hygieny.

Spinální amyotrofie je často komplikována poruchou žvýkání, polykání a vedení potravy, což ohrožuje aspiraci a rozvoj aspiračního zánětu plic nebo obstrukce dýchacích cest, což je pro patologii prvního typu nejcharakterističtější. Problémy s polykáním dokládají příznaky jako výrazné a trvalé prodlužování doby příjmu potravy, nechuť k jídlu, vypadávání potravy z úst, pravidelné dávení a zhoršující se hubnutí.

Poruchy trávicí motility se projevují zácpou, slabou peristaltikou, prodlouženým pobytem potravy v žaludku (žaludeční stáze), rozvojem gastroezofageálního refluxu. Aby se předešlo takovým komplikacím, je nutné:

• sledovat správnou polohu pacienta při jídle;
• V případě potřeby použijte žaludeční sondu nebo gastrostomii, abyste zajistili dostatečný příjem tekutin a živin a snížili riziko aspirace;
• dodržovat pravidla přípravy jídel a nápojů, hlídat si jejich konzistenci a frekvenci jídel;
• v závislosti na ordinaci lékaře užívat léky, masáže, fyzioterapii atd.

Jednou z nejzávažnějších komplikací spinální amyotrofie je dysfunkce dýchacího systému spojená se slabostí dýchacích svalů. Poruchy dýchání mohou být fatální, a to jak u kojenců s patologií 1. typu, tak u dospívajících a dospělých pacientů s onemocněním 2. nebo 3. typu. Klíčové problémy jsou následující:

• kašlací reflex je narušen, jsou problémy s vykašláváním sputa z dýchacích cest;
• Zvyšující se deficit objemu vzduchu vstupujícího do plic, zhoršené vylučování oxidu uhličitého z plic;
• deformuje hrudník, stlačuje a deformuje plíce;
• infekční procesy ve formě bronchopneumonie.

Aby se předešlo takovým komplikacím, pacientům se často doporučuje provádět dechová cvičení pomocí vaku Ambu. [9]

Diagnostika spinální svalová atrofie

U pacientů s podezřením na spinální amyotrofii mají tato vyšetření diagnostickou hodnotu:

• krevní chemie;
• genetická analýza DNA;
• elektroneuromyografie.

Mezi další metody je možné jmenovat biopsii svalových vláken, ultrazvuk a rezonanční zobrazování svalů a mozku.

Krevní testy mohou naznačovat, že kreatinfosfokináza je fyziologicky normální, ale v některých případech může být zvýšena až asi 2,5krát.

Elektroneuromyogram odhaluje změny v důsledku ztráty motorických míšních neuronů. To je detekováno snížením amplitudy interferenční křivky, výskytem spontánních aktivních potenciálů, což jsou fibrilace a fasciokulace, které tvoří specifický „frekvenční rytmus“. Rychlost průchodu impulsního signálu periferními motorickými vlákny je normální nebo snížená v důsledku sekundárních poruch denervace. [10]

Instrumentální diagnostika je často reprezentována také ultrazvukem nebo MRI svalstva, které umožňuje detekci svalové náhrady tukovou tkání. MRI odhaluje typický patologický proces, který je jedinečný pro spinální svalovou atrofii. To je však možné pouze v pozdních fázích léze.

V průběhu morfologické analýzy svalové biopsie u pacientů je stanoven nespecifický obraz v podobě atrofie snopce a seskupení svalových vláken. Převážná část postižených svalových vláken patří k typu 1, imunohistologické a chemické charakteristiky jsou v mezích normy. Ultrastrukturální obraz je nespecifický.

Nejdůležitějším diagnostickým postupem při podezření na spinální svalovou atrofii je vyšetření, které dokáže detekovat mutaci genu SMN. Přímou analýzou DNA je možné detekovat přítomnost nebo nepřítomnost sedmého a osmého exonu genů SMNc a SMNt. Nejinformativnější metodou je kvantitativní analýza, která dokáže určit počet kopií genu a objasnit formu spinální svalové atrofie. Kvantitativní metoda je také důležitá při hodnocení stavu pacienta. Je to nezbytné opatření prováděné za účelem dalšího lékařského a genetického rodinného poradenství.

Další diagnostické testy se provádějí až po obdržení negativního výsledku delece genu SMN. Pokud je požadována detekce bodových mutací, lze použít přímé automatizované sekvenování genu SMNt. [11]

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika se provádí u patologických procesů, které odhalují komplex symptomů „pomalého pacienta“, s vrozenými svalovými dystrofiemi, strukturální nebo mitochondriální myopatií. Zejména by měla být vyloučena přítomnost takových patologií:

• onemocnění motorických neuronů;
• primární laterální myoskleróza;
• svalová dystrofie;
• vrozené myopatie;
• onemocnění spojená s akumulací glykogenu;
• obrna;
• autoimunitní myasthenia gravis.

Diagnostický algoritmus se vyvíjí v závislosti na zvláštnostech symptomatologie u konkrétního dítěte. Proto se používá speciální klasifikace pacientů v závislosti na funkčním stavu (Europrotokol TREAT-NMD):

1. Nedokáže se posadit bez opory (připoután na lůžko).
2. Schopný sedět, ale neschopný chůze (sedavý).
3. Schopnost samostatného pohybu (chodící pacienti).

Pro pacienty v první skupině se doporučuje následující diagnostický algoritmus:

• Fyzikální vyšetření (detekce zakřivení hrudníku, posouzení funkce dýchání a kašle a stav kůže);
• monitorování srdce a dýchání, polysomnografie a identifikace příznaků deficitu plicní ventilace;
• pulzní oxymetrie ke stanovení stupně okysličení;
• Posouzení frekvence infekčně-zánětlivých patologií a antibiotických kurzů během extrémního šestiměsíčního období;
• Rentgenové snímky hrudníku s opakovanými dynamickými studiemi;
• posouzení funkce polykání.

Pro pacienty ve druhé skupině platí následující algoritmus:

• fyzická zkouška;
• monitorování srdce a dýchání, polysomnografie k detekci deficitu plicní ventilace;
• pulzní oxymetrie;
• Posouzení frekvence infekčně-zánětlivých procesů a antibiotických kurzů během extrémního šestiměsíčního období;
• Vyšetření páteře, RTG páteře, posouzení stupně zakřivení.

Pacienti ve třetí skupině jsou indikováni k těmto studiím:

• fyzická zkouška;
• Testování funkce dýchání (zahrnuje spirometrii, výpočet objemu plic, hodnocení funkce dýchacích svalů);
• Zjistit frekvenci infekčně-zánětlivých patologií a antibiotických kurzů v extrémním ročním období.

Praxe diferenciální diagnostiky může být komplikována podobností genů SMN1 a SMN2. Aby se předešlo chybám, doporučuje se použít metodu MLPA, která umožňuje detekovat počet kopií exonu 7 v genu SMN1.

Ve většině případů spinální svalové atrofie dochází k homozygotní deleci exonu 7 a/nebo 8 v genu SMN1. „Na vině“ však mohou být i jiné geny (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS atd.), na které je třeba dát pozor, pokud je test SMN1 negativní.

Biomateriálem pro studii může být periferní krev nebo fetální krev, mapy suchých krevních skvrn. Diagnostika je povinná:

• v přítomnosti zhoršené anamnézy spinální svalové atrofie;
• při zjištění podezřelých příznaků bez ohledu na dědičnou anamnézu.

Kromě toho se výzkum doporučuje také všem párům, které jsou zodpovědné za plánování těhotenství.

Léčba spinální svalová atrofie

Pacienti se spinální svalovou atrofií potřebují komplexní léčbu, která zahrnuje:

• péče, pomoc, podpora;
• dietní jídlo;
• léková terapie;
• nemedikamentózní rehabilitační opatření včetně kinezioterapie a fyzioterapie.

Standardní je terapeutický režim, který zahrnuje polymodální účinek na všechny tělesné systémy, nejen na pohybový aparát.

Radikálně vyléčit atrofii svalů páteře je bohužel nemožné. Často je však možné zlepšit kvalitu života pacienta kompetentním užíváním aminokyselin a multivitaminových komplexů, neurotrofických látek, blokátorů kalciových kanálů, vazodilatátorů, kardiotrofních a cytostatických léků, inhibitorů proteáz, steroidních léků, antioxidantů, imunoglobulinů a imunosupresiv a již brzy. Experimentálně bylo prokázáno, že léčba pomocí kmenových buněk, neuroprotektivních sloučenin a molekul posilujících svaly může vést k nepředvídatelným systémovým poruchám. Pozitivní dynamika po aplikaci takové léčby přitom zatím nebyla prokázána.

Protože problém je způsoben nedostatkem normálního proteinu SMN, pacienti se mohou zlepšit zvýšením hladiny proteinu SMN o 25 % nebo více. Z tohoto důvodu se aktivně zkoumají léky, které mohou aktivovat produkci tohoto proteinu, včetně Gabapentinu, Riluzolu, Hydroxymočoviny, Albuterolu, kyseliny valproové a fenylbutyrátu sodného.

Moderní medicína nabízí i chirurgickou léčbu spinální svalové atrofie. Spočívá v chirurgickém vyrovnání páteře - korekci nervosvalového zakřivení. Chirurgové provádějí víceúrovňovou fixaci páteře pomocí speciálních konstrukcí. Jako opěrné body se používá křížová kost, pánev a obratle horního hrudního nebo jiných obratlů. Operace pomáhá vyrovnat páteř, rovnoměrně rozložit na ni zátěž, odstranit nepohodlí při změně polohy těla, vyhnout se nepříznivým účinkům na vnitřní orgány (včetně plic). [12]

Léky

V současné době neexistuje žádná etiologická léčba spinální svalové atrofie: vědecká medicína na tomto úkolu nadále pracuje. Již dříve se vědcům podařilo izolovat léky, které mohou zvýšit produkci mRNA z genu SMN2. Ale rozsáhlé mezinárodní klinické studie zahrnující lidi se spinální svalovou atrofií ještě nebyly provedeny.

Většina léků zahrnutých do standardního léčebného režimu má obecný princip účinku s relativně nízkými důkazy o účinnosti.

L-karnitin

Přirozeně se vyskytující aminokyselina, "příbuzná" vitamínů skupiny B. Je produkován v těle, je přítomen v játrech a příčně pruhovaných svalech, patří k řadě látek podobných vitaminům. Podílí se na metabolických procesech, podporuje aktivitu CoA, používá se k normalizaci metabolismu. Má anabolické, antithyroidní, antihypoxické schopnosti, stimuluje metabolismus lipidů a obnovu tkání, optimalizuje chuť k jídlu. L-Carnitin se předepisuje v množství asi 1 tisíc mg denně. Průběh léčby může trvat až 2 měsíce.

Koenzym Q10 (ubichinon)

Koenzymová benzochinonová skupina, která obsahuje řadu isoprenylových skupin. Jedná se o koenzymy rozpustné v tucích, které se vyskytují především v mitochondriích eukaryotických buněčných struktur. Ubichinon je součástí elektronového transportního řetězce, účastní se oxidativní fosforylace. Největší zastoupení látky se nachází v energeticky bohatých orgánech – zejména v játrech a srdci. Koenzym Q10 má mimo jiné antioxidační vlastnosti, dokáže obnovit antioxidační kapacitu alfa-tokoferolu. Obvykle se předepisuje 30 až 90 mg léku denně, dvouměsíční kurz.

Cerebrolysin

Nootropní léčivo s neurotrofními vlastnostmi. Často se používá v terapeutických režimech pro léčbu neurologických patologií, včetně vaskulární demence, mrtvice. Aktivní frakce obsahuje peptidy s limitní molekulovou hmotností 10 tisíc daltonů. Lék se podává jako intravenózní injekce 1-2 ml. Průběh léčby se skládá z 10-15 injekcí.

Actovegin

Složení léčiva je představováno nízkomolekulárními peptidy a deriváty aminokyselin. Actovegin je hemoderivát: izoluje se dialýzou s ultrafiltrací. Díky použití drogy se zvyšuje vstřebávání a využití kyslíku, zrychluje se energetický metabolismus. Lék se používá ve formě intravenózních injekcí 1-2 ml, kurz vyžaduje 10-15 injekcí.

Solcoseryl

Jedná se o deproteinizovaný hemodialyzát schopný optimalizovat precelulární transport kyslíku a glukózy, zvýšit intracelulární produkci ATP, stimulovat regenerační tkáňové reakce, aktivovat proliferaci fibroblastů a produkci kolagenu v cévních stěnách. Průběh léčby se skládá z 10-15 intramuskulárních injekcí léku (1-2 ml denně).

Neuromultivit (komplex vitamínů B)

Multivitamin, aktivně používaný při nedostatku vitamínů skupiny B. Často se může stát kvalitní náhradou za kúru injekcí vitamínových přípravků. Aktivuje metabolické procesy v mozku, podporuje obnovu tkání nervového systému, má analgetický účinek. Neuromultivit užívejte 1-2 tablety denně, kúra 4 nebo 8 týdnů.

vitamín E

Známý antioxidant, vitamín rozpustný v tucích. Předepisuje se v kursech 1-2 měsíců v množství 10-20 IU denně.

Valproát

Mají sedativní a relaxační aktivitu, vykazují antikonvulzivní schopnost, zvyšují hladinu GABA v CNS. Používá se pouze k léčbě dětí starších jednoho roku, 10 až 20 mg na kg denně.

salbutamol

Bronchodilatátor, který patří do skupiny selektivních agonistů beta2-adrenoreceptorů. Pravidelné užívání léku způsobuje zvýšenou produkci mRNA a SMN proteinu, což pozitivně ovlivňuje klinický obraz spinální svalové atrofie. Salbutamol se užívá opatrně, 2-4 mg čtyřikrát denně (maximální množství je 32 mg denně).

Jedním z nejnovějších léků používaných při spinální svalové atrofii je genoterapeutický lék Zolgensma® Zolgensma®, který zajišťuje aktivitu a správnou funkci transdukovaných motorických nervových buněk. Lék se podává v kombinaci s imunomodulačními léky podle speciálního protokolu a podává se jednorázově intravenózně, na základě nominální dávky 1,1 ͯ ¹⁰¹⁴vg/kg (celkový objem aplikace se stanoví v závislosti na hmotnosti pacienta).

Před zahájením léčby přípravkem Zolgensma je povinné stanovit hladinu protilátek proti AAV9 validovanou diagnostickou metodou, posoudit jaterní funkce (ALT, AST, celkový bilirubin), provést celkové klinické vyšetření krve a test troponinu I, stanovit hladinu kreatininu. Při zjištění akutních a chronických aktivních infekčních stavů se podávání léku odkládá do vyléčení nebo dokončení fáze relapsu infekčního procesu.

Za nejčastější vedlejší účinek léku je považováno selhání jater, které může být smrtelné.

Další schválené léky, které vám lékař může předepsat na atrofii svalů páteře:

• Spinraza je přípravek nusinersen sodný, antisense oligonukleotid specificky navržený pro léčbu spinální amyotrofie. Je určen k intratekálnímu podání lumbální punkcí. Doporučená dávka je 12 mg. Léčebný režim určuje ošetřující lékař.
• Risdiplam je lék, který upravuje sestřih mRNA prekurzoru genu 2 pro přežití motorických nervových buněk. Risdiplam se užívá perorálně, jednou denně. Dávkování stanoví lékař individuálně s přihlédnutím k věku a hmotnosti pacienta. Užívání léku u dětí mladších 2 měsíců je kontraindikováno. Embryofetální toxicita tohoto léku je zaznamenána, takže pacientky s reprodukčním potenciálem by měly během léčby a určité období po léčbě používat pečlivá antikoncepční opatření.

Fyzioterapeutická léčba spinální svalové atrofie

Fyzioterapie se využívá jako jeden z článků komplexní terapie a rehabilitace pacientů se spinální svalovou atrofií. Hlavní body takové léčby jsou:

• využití vykládky pomocí závěsných systémů, aktivní-pasivní trénink, využití perkutánní elektrostimulace míchy;
• dechová cvičení a fyzikální terapie;
• půlhodinové vertikalizační sezení;
• translingvální elektrostimulační ošetření (20minutové sezení v kombinaci s cvičením ke zlepšení jemné motoriky);
• manuální techniky;
• aplikace parafínu na různé skupiny kloubů;
• darsonval pro zlepšení svalového výkonu.

Metoda darsonvalizace je založena na působení na tkáně pomocí střídavého vysokofrekvenčního pulzního proudu vysokého napětí a nízké síly. Po proceduře dochází ke zvýšení svalové výkonnosti, posílení mikrocirkulace, rozšíření arteriol a kapilár, odstranění ischemie, zlepšení výživy a zásobení svalů kyslíkem, což má pozitivní vliv na průběh regeneračních a atrofických procesů.

Jedním z nejvýznamnějších problémů u pacientů se spinální amyotrofií je slabost dýchacích svalů, často vedoucí k respirační dysfunkci a smrti pacienta.

Při spinální amyotrofii celá kosterní svalovina, včetně toho, která je zodpovědná za dýchání, má nedostatečnou výkonnost. Slabost a postupná svalová atrofie nepříznivě ovlivňuje kvalitu dechového aktu, vede k rozvoji komplikací a narůstajícímu respiračnímu selhání. Proto je nutné přijmout opatření k posílení svalů, prevenci respiračních komplikací a infekcí dýchacích cest. Zvláštní roli v tom hraje gymnastika s vakem Ambu, která se provádí ve spojení s fyzikální terapií, protahovacími cvičeními, masáží. Použití Ambu bagu umožňuje "rozšířit" objem hrudníku a plic. Pro dětské aktivity je vhodný vak o objemu minimálně jeden a půl litru, vybavený ventilem pro uvolnění nadměrného tlaku (zabránění barotraumatu).

Cvičení by se nemělo provádět s plným žaludkem. Poloha těla - sed, polosed, leh na boku nebo na zádech (pokud nejsou problémy s hlenem): optimální je provádět procedury pokaždé v jiné poloze. Je důležité, aby záda pacienta byla narovnána. V případě potřeby se používá korzet. Před zahájením procedury se ujistěte, že v dýchacích cestách není sputum.

Masáž pro spinální svalovou atrofii

Masáž pro léčbu spinální amyotrofie by měla být lehká a jemná. V oblastech svalového odporu aplikujte obecné účinky včetně poklepávání a v oblastech se zachovanou inervací použijte hluboké hlazení (podélné, příčné), hnětení.

Obecně platí, že praktikování různých druhů masáží, v závislosti na individuálních charakteristikách průběhu onemocnění, věku pacienta. Mohou to být:

• hnětení ke stimulaci hluboko uložených svalů;
• vtírá pro optimalizaci krevního a lymfatického oběhu;
• bodové ošetření spouštěcích bodů;
• bušení na zpevnění vláken.

Je důležité, aby se účinek rozšířil na celou problémovou oblast.

Kontraindikace masáže při spinální svalové atrofii:

• akutní zánět, zvýšená tělesná teplota;
• poruchy krve, tendence ke krvácení;
• hnisavé procesy;
• infekční, plísňová dermatologická onemocnění;
• Cévní aneuryzmata, trombangiitida, endarteritida, lymfadenitida;
• benigní a maligní novotvary.

Průběh jakékoli masáže pro pacienta s atrofií páteřního svalstva je předepsán přísně individuálně. Nesprávné provedení postupu, příliš hrubý a nesprávný dopad mohou poškodit stav pacienta.

Prevence

V současné době se aktivně provádí přímá a nepřímá diagnostika DNA a prenatální diagnostika DNA. Tím se výrazně snižuje pravděpodobnost, že se narodí nemocné miminko, což je důležité zejména u párů, které již narození dětí se spinální svalovou atrofií zažily.

Preventivní opatření představují významný medicínský trend a dělí se na primární, sekundární a terciární opatření.

Primární opatření jsou zaměřena na přímou prevenci vlivu nepříznivého faktoru a prevenci rozvoje onemocnění. Taková prevence spočívá v úpravě stravy a denního režimu, vedení zdravého životního stylu.

Sekundární prevence spočívá v eliminaci zjevných rizikových faktorů a zahrnuje včasnou diagnostiku patologií, zavedení dozoru v dynamice, řízenou léčbu.

Terciární prevence se provádí ve vztahu k nemocnému, který je zbaven určitých pohybových schopností. V této situaci hovoříme o medikamentózní, psychologické, sociální a pracovní rehabilitaci.

Podle informací Světové zdravotnické organizace se více než 2 % miminek na světě rodí s nějakou vývojovou poruchou. Přitom 0,5–1 % takových poruch je genetického původu. Prevence těchto problémů se redukuje na lékařské genetické poradenství a kvalitní prenatální diagnostiku, která umožňuje minimalizovat rizika narození dítěte s genetickou patologií.

Riziko, že člověk dostane spinální svalovou atrofii nebo jiné genetické onemocnění, závisí na genech zděděných po jeho matce a otci. Včasnou identifikaci dědičných faktorů, výpočet jednotlivých rizik geneticky podmíněné patologie lze nazvat způsobem cílené prevence.

Prenatální diagnostická opatření zahrnují přímé a nepřímé výzkumné metody. Zpočátku jsou identifikovány ženy, které vyžadují nepřímou prenatální diagnostiku. Mohou zahrnovat:

• těhotné ženy ve věku 35 let a starší;
• kteří měli 2 nebo více předchozích spontánních potratů;
• kteří mají děti s genetickými vývojovými vadami;
• s nepříznivou dědičnou historií;
• které prodělaly virové infekce nebo byly vystaveny radiaci (včetně fáze plánování těhotenství).

Pro preventivní účely se používají takové metody, jako je ultrazvuk, hormonální testy (biochemický screening). Někdy se používají i invazivní postupy jako chorionbiopsie, amniocentéza, placentocentéza, kordocentéza. Spolehlivé informace o genetických rizicích umožňují upravit životní styl a těhotenství tak, abyste zabránili narození nemocného dítěte.

Vakcína proti spinální svalové atrofii

Všichni rodiče dětí se spinální amyotrofií by je samozřejmě rádi z nemoci úplně vyléčili. Neexistuje však žádná vakcína, která by dokázala problém vymýtit. I když výzkum optimalizace léčby pokračuje.

Konkrétně v roce 2016 američtí vědci schválili unikátní lék Spinraza (nusinersen), který byl následně schválen pro použití v evropských zemích.

Specialisté zkoumají problém léčby spinální svalové atrofie těmito způsoby:

• Oprava nebo nahrazení „nesprávného“ genu SMN1;
• potenciace funkce normálního genu SMN2;
• Ochrana motorických nervových buněk postižených nedostatkem proteinu SMN;
• ochrana svalů před atrofickými změnami k prevenci nebo obnovení ztracené funkce na pozadí vývoje patologie.

Genová terapie zahrnuje zacílení poškozeného genu pomocí virových vektorů, které projdou membránou krve a mozku a dostanou se do příslušné oblasti v míše. Poté virus „infikuje“ postiženou buňku zdravou částí DNA, jako by „sešil“ defekt genu. Dochází tak ke korekci funkce motorických nervových buněk.

Dalším směrem je terapie malými molekulami, jejíž podstatou je posílení funkce genu SMN2. Kojenci s diagnostikovanou spinální svalovou atrofií mají alespoň jednu kopii genu SMN2. Tento směr byl aktivně zkoumán americkými vědci a v současné době prochází klinickými testy několik léků zaměřených na posílení syntézy kompletního proteinu z genu SMN2.

Další cestou možného terapeutického zásahu je prozkoumat neuroprotekci za účelem snížení smrti motorických neuronů, zvýšení jejich adaptační kapacity a zlepšení funkčnosti.

Třetí směr zahrnuje ochranu svalu před atrofickými procesy. Protože nedostatek proteinu SMN nepříznivě ovlivňuje motorické nervové buňky a svalovou funkci, cílem této léčby by měla být ochrana svalů před atrofií, nárůst svalové hmoty a obnovení svalové funkce. Tento typ terapie neovlivní genetický aparát, ale může zpomalit nebo dokonce zablokovat zhoršování spinální svalové atrofie.

Screening na spinální svalovou atrofii

Novorozenecký screening je v lékařské praxi stále více využíván a hraje často rozhodující roli. Odhalení spinální svalové atrofie co nejdříve může výrazně zlepšit prognózu nemocného dítěte. Screeningová diagnostika zahrnuje následující body uvedené v tabulce:

Forma spinální svalové atrofie	Symptomatologie
Spinální svalová atrofie typu I (dítě se neumí posadit, průměrná délka života - do 2 let)	Projevuje se od narození až do šesti měsíců věku. Je detekován nedostatečný svalový tonus, křik je slabý, svalová slabost (včetně žvýkacích a polykacích svalů) se zvyšuje. Objevují se problémy s udržením hlavičky, miminko v leže zaujímá „žabí“ postoj.
Spinální svalová atrofie typu II (dítě se umí posadit, průměrná délka života je obvykle více než 2 roky a více než polovina pacientů se dožívá 20-25 let)	Debutuje od 7 měsíců věku až do jednoho a půl roku věku. Někdy jsou zaznamenány problémy s polykáním, dýcháním a kašlem. Mezi trvalé příznaky patří svalové křeče, omezená pohyblivost kloubů, zakřivení páteře, nízký krevní tlak a svalová slabost.
Spinální svalová atrofie typu III (dítě může sedět a pohybovat se, ale výše uvedené schopnosti se postupně ztrácejí, délka života je normální)	Debutuje ve věku jednoho a půl roku. Zaznamenává se zakřivení páteře a hrudníku, svalová atrofie pánve a proximálních končetin a zvýšená pohyblivost kloubů. Polykání je obtížné.
Spinální svalová atrofie typu IV	Odkazuje na formu pro dospělé. Symptomatologie má mnoho společného se symptomatologií spinální svalové atrofie typu III. Slabost se postupně zvyšuje, třes a svalové fasciokulace se objevují s debutem ve věku 16-25 let.

Předpověď

U Werdnig-Hoffmanova syndromu je průměrná délka života 1,5-2 roky. Smrtelný výsledek je ve většině případů způsoben rostoucím respiračním selháním a rozvojem zánětu v plicích. Včasnou podporou dýchání v podobě umělé ventilace je možné mírně prodloužit délku života miminka. Zvláštní potřeba je kontinuální paliativní péče, která je také vyžadována u spinální amyotrofie typu II. Patologie třetího a čtvrtého typu se vyznačují příznivější prognózou.

Jakýkoli typ spinální svalové atrofie je vážným onemocněním. Všichni rodinní příslušníci pacienta vyžadují neustálou psychologickou, informační a sociální podporu. Pro pacienta je důležité zajistit adekvátní diagnostiku a odbornou podporu specialistů, jako je pediatr, neurolog, neurolog, pneumolog, kardiolog, ortoped, fyzioterapeut atd. I přes chybějící specifickou terapii onemocnění se provádí symptomatická léčba, speciální je předepsána výživa (parenterální i enterální), různá rehabilitační opatření, která přispívají ke zpomalení progrese patologie a zabraňují vzniku komplikací.

Mnoha pacientům je přiznána invalidita a je vypracován individuální rehabilitační plán.

Přirozeně se vyskytující spinální svalová atrofie bez použití speciálních přístrojů na podporu dýchání a výživy asi v polovině případů končí smrtí nemocného dítěte do dvou let věku (většinou onemocnění I. typu).