Spinální svalová atrofie

Spinální svalová atrofie není samostatnou nozologickou jednotkou, ale celou skupinou klinicky a geneticky heterogenních dědičných patologií vyvolaných narůstajícími procesy degenerace motoneuronů předních míšních rohů. Termín zahrnuje různé varianty geneticky podmíněné periferní parézy a svalové atrofie vyplývající z degenerace spinálních motorických neuronů a/nebo mozkového kmene. Nejčastější příčinou problému je autozomálně recesivní mutace na dlouhém Q-rameni pátého chromozomu. Léčba je nespecifická, zaměřená na zlepšení trofiky nervové tkáně a poskytnutí paliativní podpory pro zlepšení kvality života. [ 1 ]

Epidemiologie

Spinální svalová atrofie se vyskytuje v jednom případě na 6 000 až 10 000 novorozenců (podle časopisu American Journal of Medical Genetics 2002).

Prevalence nositelů delece exonu 7 genu SMN je 1:50 osob.

Bulbospinální svalová atrofie (Kennedyho syndrom) se vyskytuje u jednoho dítěte z 50 000 a je nejčastějším typem spinální amyotrofie u dospělých.

Je třeba poznamenat, že polovina dětí s touto nemocí nepřekoná dvouletou dobu přežití.

Patologie se dědí autozomálně recesivně. Nejčastěji je každý rodič nemocného dítěte nositelem jedné kopie mutovaného genu. Vzhledem k tomu, že mutace je kompenzována přítomností druhé „normální“ kopie genu, rodiče nemají žádné projevy spinální svalové atrofie. Patologie typu 2 obvykle nedědí další kopii od rodiče. Problém nastává v důsledku náhodného selhání během tvorby zárodečných buněk nebo přímo v době oplodnění. U spinální svalové atrofie prvního typu dochází ke spontánnímu rozvoji onemocnění pouze ve 2 % případů (v této situaci je nositelem pouze jeden z rodičů). [ 2 ]

Příčiny spinální svalová atrofie

Hlavní příčinou spinální svalové atrofie je mutace genu zodpovědného za produkci proteinu SMN lokalizovaného na chromozomu 5q. Tato porucha dále způsobuje postupné odumírání motorických nervových buněk v předních rozích míchy a mozkového kmene. V důsledku těchto procesů dochází k poklesu svalového tonusu, rozvíjí se atrofie dýchacích, faryngeálních, obličejových a kosterních svalů. Převládajícím typem dědičnosti dětských forem spinální svalové atrofie je autozomálně recesivní, což znamená současné nesení defektních genů oběma rodiči. Pokud jde o patologii typu IV (dospělá forma), existuje vazba na chromozom X, takže jsou postiženi pouze muži.

Vývoj spinální svalové atrofie je založen na narůstajících procesech degenerace a odumírání motorických neuronů předních rohů míchy a poškození jader mozkového kmene. Patologické změny jsou nejintenzivnější v zónách krčního a bederního ztluštění. Počet buněk je snížen na minimum, dochází k jejich nahrazení pojivovou tkání, což je způsobeno selháním programu buněčné smrti - tzv. apoptózou. Změna postihuje struktury motorických jader hlavových nervů, předních kořenů a motorických nervů. Existuje klinika neurogenní fascikulární atrofie. Při prodlouženém průběhu onemocnění v pozdním stádiu dochází k přerůstání pojivové tkáně.

Výskyt odpovídajícího klinického obrazu je spojen s deficitem proteinu SMN, který ovlivňuje úspěšnou funkci motorických nervových buněk v předních míšních rozích. Deficit proteinu jako jeden z článků ve vývoji spinální svalové atrofie byl objeven na konci 20. století. Na pozadí poškození motoneuronů je narušena inervace kosterních svalů (zejména proximálních částí). [ 3 ]

Rizikové faktory

Rozmanitost klinických forem spinální svalové atrofie 5q je vysvětlena přítomností určitých modifikujících faktorů, které lze rozdělit do dvou kategorií: ty, které ovlivňují a ty, které neovlivňují skóre proteinu SMN.

• V současné době je gen SMN2 považován za základní faktor rozvoje spinální svalové atrofie: čím více kopií genu SMN2, tím nižší je intenzita symptomů onemocnění. Druhým faktorem, který přímo souvisí s centromerickou kopií genu SMN, je 1nukleotidová substituce c.859G>C v exonu 7 genu SMN2, vedoucí k tvorbě nového vazebného místa pro enhancer: výsledkem je zahrnutí exonu 7 do transkriptu z genu SMN2. Tato variace je spojena se zvýšením hladiny proteinu SMN v plné délce v krvi u pacientů se spinální amyotrofií druhého nebo třetího typu.

Další faktory ovlivňující počet SMN:

• Faktory regulující sestřih (Tra2β - indukuje přeskakování exonu 7, SF2/ASF - zvyšuje inkluzi exonu 7, hnRNPA1 - potlačuje inkluzi exonu 7 genu SMN2).
• Transkripční regulační faktory (CREB1 - zvyšuje transkripci SMN, STAT3 - podporuje růst axonů, IRF1 - zvyšuje počet SMN, PRL - prodlužuje životnost v těžkých stádiích).
• Faktory stabilizující mRNA (U1A-redukuje SMN, HuR/p38).
• Faktory ovlivňující posttranslační modifikaci (RCA - potlačuje degradaci SMN, GSK3 - zvyšuje přežití).
• Exogenní faktory (hladovění, hypoxie, oxidační stres).

Vliv výše uvedených faktorů byl stanoven převážně in vitro.

• Faktory, které nejsou asociovány s genem SMN - zejména proteiny optimalizující endocytózu na synapsích (laminin 3, koronin, neurokalcin delta, protein podobný kalcium-neurinu).

Další pozornost je věnována metylaci DNA, nejstabilnější modifikaci, která ovlivňuje povahu genové exprese. Bylo zjištěno, že metylace skupiny genů, které se pravděpodobně podílejí na patogenetických procesech, koreluje se závažností spinální svalové atrofie. [ 4 ]

Patogeneze

Spinální svalová atrofie je genetická patologie, pro kterou je inherentní kterýkoli z typů dědičnosti – autozomálně dominantní i autozomálně recesivní či vázaná na X. Nejčastěji hovoříme o autozomálně recesivní patologii v raném dětství. Za vznik takové spinální amyotrofie je zodpovědný gen SMN, lokalizovaný v lokusu 5q13. Delece exonu 7 v genu SMN vede k patologii s možným postižením blízkých genů p44 a NAIP.

Genom SNM kóduje protein, který obsahuje 294 aminokyselin a má MM ~38 kDa. Protein má následující funkce:

• Je součástí komplexu RNA-protein;
• Podílí se na tvorbě místa spliceosomu, které katalyzuje sestřih pre-RNA;
• Podílí se na procesech řídících produkci bílkovin a proteinových izoforem;
• Zajišťuje axonální transport mRNA;
• Podporuje růst nervových buněk a zajišťuje neuromuskulární komunikaci.

Je známo několik typů genů SMN:

• Telomérová SMNt (SMN1);
• Centromerická SMNc (SMN2).

Velká většina případů spinální svalové atrofie je způsobena změnami v genu SMN1.

Kennedyho spinální svalová atrofie je vázána na lokus Xq12 obsahující gen NR3C3, který kóduje protein androgenního receptoru. Má variantu dědičnosti vázanou na chromozom X. Patologie se rozvíjí, když se počet CAG opakování v exonu jednoho genu zvýší.

Potlačení produkce proteinu SNM je doprovázeno následujícími změnami:

• V důsledku zhoršené koordinace axonů dochází k nadměrnému větvení axonů;
• Růst axonů se zpomaluje a jejich velikost se zmenšuje;
• V růstovém kuželu dochází k nesprávnému shlukování vápníkových kanálů;
• Vznikají nepravidelné presympatické zakončení axonů motorických nervových buněk.

Mícha začíná aktivně ztrácet motorické neurony v předních rozích, což vede k rozvoji atrofie proximálních svalů končetin. [ 5 ]

Symptomy spinální svalová atrofie

Symptomatologie spinální svalové atrofie Werdnig-Hoffman se nejčastěji objevuje v období novorozence a do šesti měsíců a projevuje se syndromem „pomalého“ dítěte. Zaznamenává se zvonovitý hrudník, intenzivní hypotonie, nedostatek reflexů, záškuby svalů jazyka a respirační tíseň. Nemocní kojenci častěji umírají před dosažením věku dvou let: letální výsledek je způsoben narůstajícím respiračním selháním na pozadí přidružených infekčních procesů.

Střední forma spinální svalové atrofie druhého typu se zjišťuje od šesti měsíců věku. Kromě syndromu „pomalého“ dítěte se objevuje nízký krevní tlak, nedostatek reflexů, poruchy dýchání a záškuby jazyka. I když se děti dokážou posadit, vznikají mnohočetné kontraktury velkých kloubů.

Kugelbergova-Wielanderova spinální svalová atrofie také začíná v raném dětství, kdy se děti již dokáží samostatně pohybovat. Dochází k oslabení svalů kyčelních, čtyřhlavých a adduktorů, nízkému krevnímu tlaku, sníženým reflexům a záškubům jazyka. Mnoho pacientů v průběhu let ztrácí schopnost samostatného pohybu (chůze).

Spinální svalová atrofie typu 4 začíná ve vyšším věku. Je charakterizována pomalou progresí a relativně benigní prognózou. [ 6 ]

Kennedyho atrofie se nejčastěji projevuje ve středním věku (obecně se může objevit u pacientů ve věku 15–60 let). Symptomatologie zahrnuje bolest a slabost svalů, gynekomastii, distální slabost, letargii, záškuby jazyka a atrofii. Mezi příznaky bulbární dysfunkce patří:

• Potíže s polykáním;
• Aspirace;
• Oslabení žvýkacích svalů;
• Dysartrie;
• Posturální a motorický třes v rukou.

První příznaky androgenního nedostatku:

• Gynekomastie (u přibližně 60 % pacientů), často asymetrická;
• Zhoršení sexuálních funkcí (oligospermie, atrofie varlat, erektilní dysfunkce).

První známky

Spinální amyotrofie se projevuje slabostí svalů a celkovou impotencí. Všechny senzorické a intelektuální schopnosti nejsou ovlivněny.

Hlavní ukazatele neuromuskulární patologie:

• Svalstvo „líné“, oslabené, je zaznamenána ochablost a laxnost svalů;
• Svalový tonus je nízký, šlachové reflexy jsou minimalizovány nebo chybí;
• Normální nebo chybějící plantární reflexy;
• Jsou zaznamenány krátké záškuby jednotlivých svalových skupin (lze je vidět pod kůží, na jazyku);
• Existují známky svalové atrofie.

Werdnig-Hoffmanův syndrom se projevuje výraznou svalovou hypotonií, celkovou letargií, neschopností dítěte udržet hlavičku, otočit se a posadit se. Při pokusu o podepření dítěte v oblasti břicha ve zavěšeném stavu se tělo zdá být „prohýbané“. Kašel, polykací a sací reflex je neuspokojivý, potrava se často dostává do dýchacích cest, dýchání je problematické. Může dojít k deformaci kloubů spojenou s nitroděložní hypotonií. Anamnestické informace shromážděné během těhotenství často naznačují nízkou aktivitu plodu.

Základní příznaky spinální svalové atrofie typu I:

• Těžké zpoždění motorického vývoje;
• Rychlý nástup kloubních kontraktur a zakřivení hrudníku;
• Zhoršující se respirační a bulbární poruchy, problémy s polykáním (jak jídla, tak slin) a vykašláváním sputa;
• Zvýšené riziko aspiračního zánětu;
• Infekce, progresivní respirační selhání.

Spinální svalová atrofie typu II se projevuje zřetelnou inhibicí motorického vývoje. Ačkoli mnoho pacientů dokáže sedět bez pomoci a někdy i lézt a stát, tyto schopnosti se často časem ztrácejí. Zaznamenává se třes prstů, distorze svalů a kloubů (kostí) a dýchací potíže. Možná pseudohypertrofie lýtek.

Hlavní rysy patologie typu II:

• Vývojové zpoždění, včetně zastavení a zvrácení vývoje již získaných dovedností a schopností;
• Zvyšující se slabost mezižeberních svalů;
• Povrchnost bráničního dýchání, oslabený kašlací reflex, postupné zhoršování respiračního selhání;
• Zakřivení hrudníku a páteře, kontraktury.

U Kugelbergova-Wielanderova syndromu jsou projevy mírnější a pomalu postupují. Pacient se sice může pohybovat, ale má problémy s joggingem nebo chůzí do schodů. Mezi opožděné příznaky často patří potíže s polykáním a žvýkáním.

Spinální svalová atrofie typu IV se projevuje již ve vyšším (dospělém) věku a vyznačuje se nejmírnějším a nejpříznivějším průběhem. Hlavní příznaky: postupná ztráta schopnosti pohybu. [ 7 ]

Formuláře

Spinální svalová atrofie je součástí skupiny dědičných patologií charakterizovaných degenerativními změnami, odumíráním motorických nervových buněk předních míšních rohů a často i motorických jader mozkového kmene. Proces se může projevit v různých životních obdobích, klinický obraz není vždy stejný. Mohou se lišit i typy dědičnosti a průběh.

Pediatrická spinální svalová atrofie byla poprvé popsána již na konci 19. století. Kolem poloviny 20. století byly identifikovány hlavní formy onemocnění:

• Vrozená (projevuje se téměř okamžitě po narození dítěte);
• Raná infantilní forma (vyskytuje se na pozadí předchozího normálního vývoje dítěte);
• Pozdní infantilní forma (projevuje se od 2 let věku a výše).

Někteří specialisté kombinují druhou a třetí formu do jednoho pediatrického typu spinální amyotrofie.

Obecně se uznává rozdělení patologie na pediatrickou a dospělou. Spinální svalová atrofie u dětí se dělí na časnou (s debutem v prvních měsících po narození dítěte), pozdní a adolescentní (adolescentní neboli juvenilní). Nejčastěji se vyskytující syndromy jsou:

• Werdnig-Hoffmanova atrofie;
• Kugelbergův-Wielanderův tvar;
• Chronická infantilní spinální svalová atrofie;
• Vialetto-van Lareův syndrom (bulbospinální typ s absencí sluchu);
• Fazio-Londeův syndrom.

Spinální svalová atrofie u dospělých se objevuje po 16. roce života a přibližně do 60. roku života a vyznačuje se relativně benigní klinikou a prognózou. Mezi patologie u dospělých patří:

• Kennedyho bulbospinální atrofie;
• Scapuloperoneální atrofie;
• Obličejově-klínově-rameňové a okulofaryngeální formy;
• Distální spinální atrofie;
• Monomelická spinální atrofie.

Samostatně rozlišujeme izolovanou a kombinovanou spinální atrofii. Izolovaná patologie je charakterizována převahou poškození spinálních motorických neuronů (což je často jediným příznakem problému). Kombinovaná patologie je vzácná a představuje komplex neurologických a somatických poruch. Existují popisy případů kombinovaného syndromu s vrozenými koronárními malformacemi, nedostatkem sluchových funkcí, oligofrenií, hypoplazií mozečku.

Spinální svalová atrofie u starších osob je nejčastěji reprezentována Kennedyho bulbospinální amyotrofií. Tato patologie je dědičná recesivně vázaná na chromozom X. Průběh onemocnění je pomalý, relativně benigní. Začíná atrofií proximálního svalstva dolních končetin. Možný třes rukou, hlavy. Současně se vyskytují i endokrinní problémy: atrofie varlat, gynekomastie, diabetes mellitus. Navzdory tomu u dospělých probíhá patologie v mírnější formě než u dětí.

Varianta spinální svalové atrofie.	Debut patologie	Detekovatelný problém	Věk úmrtí	Charakteristická symptomatologie
Spinální svalová atrofie typu 1 (jiný název Verding-Hoffmanova spinální svalová atrofie)	Od narození do šesti měsíců	Dítě se nemůže posadit	Až dva roky	Těžká svalová slabost, hypotonie, potíže s držením hlavy, zhoršený pláč a kašel, problémy s polykáním a sliněním, rozvoj respiračního selhání a aspirační pneumonie
Spinální svalová atrofie typu 2	Šest měsíců až jeden a půl roku	Dítě to nevydrží	Více než dva roky	Motorická retardace, nedostatek hmotnosti, kašel, slabost, třes rukou, zakřivení páteře, kontraktury
Spinální svalová atrofie typu 3 (jiný název Kugelberg-Welanderova spinální svalová atrofie)	Po roce a půl.	Zpočátku může stát a chodit, ale v určitém věku může tuto schopnost ztratit.	V dospělosti.	Oslabené svaly, kontraktury, hypermobilita kloubů
Spinální svalová atrofie typu 4.	Dospívání nebo dospělost	Zpočátku může stát a chodit, ale v určitém věku může tuto schopnost ztratit.	V dospělosti.	Zvyšující se slabost proximálních svalů, snížené šlachové reflexy, svalové záškuby (fascikulace)

O distální spinální atrofii se hovoří v případě lézí motorických nervových buněk míchy, které inervují spodní část těla. Charakteristické znaky takové patologie jsou:

• Atrofie stehenních svalů;
• Slabost kolen, extenzorů nohou a adduktorů kyčle.

Žádná změna šlachových reflexů.

Distální spinální svalová atrofie je reprezentována dvěma alelickými variantami s překrývajícím se fenotypem:

• Scapulo-perineální spinální svalová atrofie;
• Hereditární motoricko-senzorická neuropatie Charcot-Marie-Tooth typu 2C.

Proximální spinální svalová atrofie 5q je charakterizována narůstající symptomatologií chabé paralýzy a svalové atrofie, která je způsobena degenerativními změnami v alfa motorických neuronech předních míšních rohů. Vrozené onemocnění s poporodní asfyxií je nejzávažnější formou: od okamžiku narození dítěte motorická aktivita prakticky chybí, objevují se kontraktury, polykací a dýchací potíže. Ve většině případů takové dítě umírá.

Komplikace a důsledky

Další progrese spinální amyotrofie vede k oslabení a úbytku svalové hmoty končetin (zejména nohou). Dítě zpočátku nemá nebo postupně ztrácí získané dovednosti - tj. ztrácí schopnost chodit, sedět bez opory. Motorická aktivita horních končetin se snižuje, klouby ztuhnou, časem se připojují kontraktury a páteř se zakřivuje.

Aby se motorické schopnosti zachovaly co nejdéle a zabránilo se vzniku komplikací, doporučuje se:

• Dodržujte správné držení těla (antigravitační polohu), a to jak v posteli, tak i při sezení, chůzi atd.;
• Pravidelná fyzioterapie, protahovací cvičení, masáže, fyzioterapie, bez ohledu na typ spinální svalové atrofie;
• Používejte speciální postele, židle (invalidní vozíky), matrace a polštáře;
• Vyberte a používejte podpůrné ortopedické vložky, korzety;
• Provádějte hydroterapii a kinezioterapii, která má příznivý vliv na dýchací, pohybový aparát a trávicí systém, nervový a kardiovaskulární systém;
• Provádět pravidelné diagnostické kontroly, včetně klinických testů, rentgenových snímků páteře a pánve;
• Systematicky se konzultujte s fyzioterapeutem a ortopedem, který má zkušenosti s prací s podobnými pacienty;
• Upravte korzety, ortézy, ortopedické pomůcky, invalidní vozíky atd. V závislosti na dynamice.

Pečovatelé pacienta se spinální svalovou atrofií by měli být seznámeni s:

• Se základy bezpečného chování, fyzioterapie, masáže, fyzioterapie;
• S pravidly pro udržení samostatné činnosti pacienta, používání ortopedických pomůcek;
• S pravidly péče, hygieny.

Spinální amyotrofie je často komplikována zhoršeným žvýkáním, polykáním a vedením potravy, což ohrožuje aspiraci a rozvoj aspiračního zánětu plic nebo obstrukce dýchacích cest, což je nejcharakterističtější pro patologii prvního typu. Problémy s polykáním se projevují příznaky, jako je výrazné a přetrvávající prodloužení doby příjmu potravy, nechuť k jídlu, vypadávání jídla z úst, pravidelné dávení a zhoršující se úbytek hmotnosti.

Poruchy trávicí motility se projevují zácpou, slabou peristaltikou, prodlouženým setrváním potravy v žaludku (gastrická stáza) a rozvojem gastroezofageálního refluxu. Aby se těmto komplikacím předešlo, je nutné:

• Sledujte správnou polohu pacienta při jídle;
• V případě potřeby použijte gastrostomii nebo sondu k zajištění dostatečného příjmu tekutin a živin a ke snížení rizika aspirace.
• Dodržujte pravidla přípravy jídla a pití, hlídejte jejich konzistenci a četnost jídel;
• V závislosti na lékařském předpisu používejte léky, masáže, fyzioterapii atd.

Jednou z nejzávažnějších komplikací spinální amyotrofie je dysfunkce dýchacího systému spojená se slabostí dýchacích svalů. Respirační poruchy mohou být fatální, a to jak u kojenců s patologií typu 1, tak u dospívajících a dospělých pacientů s onemocněním typu 2 nebo 3. Klíčové problémy jsou následující:

• Kašelový reflex je narušen, existují problémy s vykašláváním sputa z dýchacích cest;
• Zvyšující se deficit objemu vzduchu vstupujícího do plic, zhoršené vylučování oxidu uhličitého z plic;
• Deformuje hrudník, stlačuje a deformuje plíce;
• Infekční procesy ve formě bronchopneumonie.

Aby se těmto komplikacím předešlo, pacientům se často doporučuje provádět dechová cvičení s použitím Ambuova vaku. [ 9 ]

Diagnostika spinální svalová atrofie

U pacientů s podezřením na spinální amyotrofii mají diagnostickou hodnotu vyšetření, jako jsou tato:

• Biochemie krve;
• Genetická analýza DNA;
• Elektroneuromyografie.

Mezi další metody je možné jmenovat biopsii svalových vláken, ultrazvuk a rezonanční zobrazování svalů a mozku.

Krevní testy mohou naznačovat, že kreatinfosfokináza je fyziologicky normální, ale v některých případech může být zvýšena až na přibližně 2,5násobek.

Elektroneuromyogram odhaluje změny v důsledku ztráty motorických spinálních neuronů. To se projevuje snížením amplitudy interferenční křivky, výskytem spontánních aktivních potenciálů, což jsou fibrilace a fasciokulace tvořící specifický „frekvenční rytmus“. Rychlost průchodu impulsního signálu periferními motorickými vlákny je normální nebo snížená v důsledku sekundárních denervačních poruch. [ 10 ]

Instrumentální diagnostika je často reprezentována také ultrazvukem nebo magnetickou rezonancí svalstva, které umožňují detekci svalové náhrady tukovou tkání. MRI odhaluje typický patologický proces specifický pro spinální svalovou atrofii. To je však možné pouze v pozdních stádiích léze.

V průběhu morfologické analýzy svalové biopsie u pacientů byl zjištěn nespecifický obraz ve formě atrofie snopků a seskupení svalových vláken. Převážná část postižených svalových vláken patří k typu 1, imunohistologické a chemické charakteristiky jsou v normálním rozmezí. Ultrastrukturální obraz je nespecifický.

Nejdůležitějším diagnostickým postupem pro podezření na spinální svalovou atrofii je testování, které dokáže detekovat mutaci genu SMN. Přímou analýzou DNA je možné detekovat přítomnost nebo nepřítomnost sedmého a osmého exonu genů SMNc a SMNt. Nejinformativnější metodou je kvantitativní analýza, která dokáže určit počet kopií genu a objasnit formu spinální svalové atrofie. Kvantitativní metoda je také důležitá při posouzení stavu pacienta. Je to nezbytné opatření prováděné za účelem dalšího lékařského a genetického rodinného poradenství.

Další diagnostické testy se provádějí až po negativním výsledku delece genu SMN. Pokud je vyžadována detekce bodových mutací, lze použít přímé automatizované sekvenování genu SMNt.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnóza se provádí s patologickými procesy, které odhalují symptomový komplex „pomalého pacienta“, s vrozenými svalovými dystrofiemi, strukturální nebo mitochondriální myopatií. Zejména je třeba vyloučit přítomnost těchto patologií:

• Onemocnění motorických neuronů;
• Primární laterální myoskleróza;
• Svalová dystrofie;
• Vrozené myopatie;
• Nemoci spojené s hromaděním glykogenu;
• Obrna;
• Autoimunitní myasthenia gravis.

Diagnostický algoritmus je vyvíjen v závislosti na zvláštnostech symptomatologie u konkrétního dítěte. Používá se proto speciální klasifikace pacientů v závislosti na funkčním stavu (Europrotocol TREAT-NMD):

1. Neschopný se posadit bez opory (upoután na lůžko).
2. Schopen sedět, ale neschopný chůze (sedavý způsob života).
3. Schopný samostatného pohybu (chůze pacientů).

Pro pacienty v první skupině se doporučuje následující diagnostický algoritmus:

• Fyzikální vyšetření (detekce zakřivení hrudníku, posouzení respiračních a kašlových funkcí a stavu kůže);
• Monitorování srdeční a respirační činnosti, polysomnografie a identifikace symptomů deficitu plicní ventilace;
• Pulzní oxymetrie k určení stupně okysličení;
• Posouzení četnosti infekčně-zánětlivých patologií a antibiotických kúr během extrémního šestiměsíčního období;
• Rentgen hrudníku s opakovanými dynamickými studiemi;
• Posouzení polykací funkce.

Pro pacienty ve druhé skupině platí následující algoritmus:

• Fyzikální vyšetření;
• Monitorování srdeční a respirační činnosti, polysomnografie k detekci deficitu plicní ventilace;
• Pulzní oxymetrie;
• Posouzení četnosti infekčně-zánětlivých procesů a antibiotických kúr během extrémního šestiměsíčního období;
• Vyšetření páteře, rentgenové snímky páteře, posouzení stupně zakřivení.

Pacienti ve třetí skupině jsou indikováni k těmto studiím:

• Fyzikální vyšetření;
• Testování respiračních funkcí (zahrnuje spirometrii, výpočet objemu plic, posouzení funkce dýchacích svalů);
• Zjistit četnost infekčně-zánětlivých patologií a antibiotických kúr během extrémního ročního období.

Praxe diferenciální diagnostiky může být komplikována podobností genů SMN1 a SMN2. Aby se předešlo chybám, doporučuje se použít metodu MLPA, která umožňuje detekovat počet kopií exonu 7 v genu SMN1.

Ve většině případů spinální svalové atrofie se v genu SMN1 vyskytuje homozygotní delece exonu 7 a/nebo 8. „Viníky“ však mohou být i jiné geny (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS atd.), na které je třeba věnovat pozornost, pokud je test SMN1 negativní.

Biomateriálem pro studii může být periferní krev nebo fetální krev, mapy suchých krevních skvrn. Diagnóza je povinná:

• V případě zhoršené anamnézy spinální svalové atrofie;
• Pokud jsou zjištěny podezřelé příznaky, bez ohledu na dědičnou anamnézu.

Kromě toho se výzkum doporučuje i všem párům, které zodpovědně plánují těhotenství.

Léčba spinální svalová atrofie

Pacienti se spinální svalovou atrofií potřebují komplexní léčbu, která zahrnuje:

• Péče, pomoc, podpora;
• Dietní jídlo;
• Léčba léky;
• Neléková rehabilitační opatření, včetně kinezioterapie a fyzioterapie.

Standardem je terapeutický režim, který zahrnuje polymodální účinek na všechny tělesné systémy, nejen na pohybový aparát.

Radikálně vyléčit spinální svalovou atrofii bohužel není možné. Často je však možné zlepšit kvalitu života pacienta správným užíváním aminokyselin a multivitaminových komplexů, neurotropních látek, blokátorů kalciových kanálů, vazodilatačních látek, kardiotropních a cytostatických léků, inhibitorů proteáz, steroidních léků, antioxidantů, imunoglobulinů a imunosupresiv atd. Experimentálně bylo prokázáno, že léčba kmenovými buňkami, neuroprotektivními látkami a molekulami posilujícími svaly může vést k nepředvídatelným systémovým poruchám. Zároveň však dosud nebyla prokázána pozitivní dynamika po aplikaci takové léčby.

Vzhledem k tomu, že problém je způsoben nedostatkem normálního proteinu SMN, lze stav pacientů zlepšit zvýšením hladiny proteinu SMN o 25 % nebo více. Z tohoto důvodu se aktivně zkoumají léky, které mohou aktivovat produkci tohoto proteinu, včetně gabapentinu, riluzolu, hydroxyurey, albuterolu, kyseliny valproové a fenylbutyrátu sodného.

Moderní medicína nabízí také chirurgickou léčbu spinální svalové atrofie. Spočívá v chirurgickém vyrovnání páteře - korekci neuromuskulárního zakřivení. Chirurgové provádějí víceúrovňovou fixaci páteře pomocí speciálních konstrukcí. Jako opěrné body se používají křížová kost, pánev a obratle horní části hrudní kosti nebo jiné obratle. Operace pomáhá vyrovnat páteř, rovnoměrně rozložit zátěž, eliminovat nepohodlí při změně polohy těla a zabránit nežádoucím účinkům na vnitřní orgány (včetně plic).

Léky

V současné době neexistuje etiologická léčba spinální svalové atrofie: vědecká medicína na tomto úkolu nadále pracuje. Vědcům se již dříve podařilo izolovat léky, které mohou zvýšit produkci mRNA z genu SMN2. Rozsáhlé mezinárodní klinické studie zahrnující osoby se spinální svalovou atrofií však dosud nebyly provedeny.

Většina léků zahrnutých ve standardním léčebném režimu má obecný princip účinku s relativně nízkými důkazy o účinnosti.

L-karnitin

Přirozeně se vyskytující aminokyselina, „příbuzná“ vitamínů skupiny B. Produkuje se v těle, je přítomna v játrech a příčně pruhovaném svalstvu, patří do řady látek podobných vitamínům. Podílí se na metabolických procesech, podporuje aktivitu CoA, používá se k normalizaci metabolismu. Má anabolické, antityreoidální a antihypoxické účinky, stimuluje metabolismus lipidů a opravu tkání, optimalizuje chuť k jídlu. L-karnitin se předepisuje v množství asi 1 tisíc mg denně. Léčba může trvat až 2 měsíce.

Koenzym Q10 (ubichinon)

Koenzym benzochinonové skupiny, který obsahuje řadu isoprenylových skupin. Jedná se o koenzymy rozpustné v tucích, které se nacházejí hlavně v mitochondriích eukaryotických buněčných struktur. Ubichinon je součástí elektronového transportního řetězce a podílí se na oxidativní fosforylaci. Největší množství látky se nachází v energeticky bohatých orgánech – zejména v játrech a srdci. Koenzym Q10 má mimo jiné antioxidační vlastnosti, dokáže obnovit antioxidační kapacitu alfa-tokoferolu. Obvykle se předepisuje 30 až 90 mg léku denně, dvouměsíční kúra.

Cerebrolysin

Nootropní léčivo s neurotrofickými vlastnostmi. Často se používá v terapeutických režimech pro léčbu neurologických patologií, včetně vaskulární demence a cévní mozkové příhody. Aktivní frakce obsahuje peptidy s limitní molekulovou hmotností 10 tisíc daltonů. Léčivo se podává intravenózní injekcí v objemu 1-2 ml. Léčebná kúra zahrnuje 10-15 injekcí.

Actovegin

Složení léčiva je reprezentováno nízkomolekulárními peptidy a deriváty aminokyselin. Actovegin je hemoderivativum: izoluje se dialýzou s ultrafiltrací. Díky použití léčiva se zvyšuje absorpce a využití kyslíku, urychluje se energetický metabolismus. Léčivo se používá ve formě intravenózních injekcí o objemu 1-2 ml, kúra vyžaduje 10-15 injekcí.

Solcoseryl

Jedná se o deproteinizovaný hemodialyzát schopný optimalizovat precelulární transport kyslíku a glukózy, zvýšit intracelulární produkci ATP, stimulovat regenerační tkáňové reakce, aktivovat proliferaci fibroblastů a produkci kolagenu v cévních stěnách. Léčebná kúra spočívá v 10-15 intramuskulárních injekcích léku (1-2 ml denně).

Neuromultivit (vitaminový komplex skupiny B)

Multivitamin, aktivně používaný při nedostatku vitamínů skupiny B. Často se může stát kvalitní náhradou za injekční kúru vitamínových přípravků. Aktivuje metabolické procesy v mozku, podporuje obnovu tkání nervového systému, má analgetický účinek. Neuromultivit se užívá 1-2 tablety denně, kúra trvá 4 nebo 8 týdnů.

Vitamín E

Známý antioxidant, vitamín rozpustný v tucích. Předepisuje se v kúrách 1-2 měsíců v množství 10-20 IU denně.

Valproát

Mají sedativní a relaxační účinek, vykazují antikonvulzivní schopnost, zvyšují hladinu GABA v CNS. Používají se pouze k léčbě dětí starších jednoho roku, 10 až 20 mg na kg denně.

Salbutamol

Bronchodilatancium, které patří do skupiny selektivních agonistů beta2-adrenoreceptorů. Pravidelné užívání léku způsobuje zvýšenou produkci mRNA a proteinu SMN, což pozitivně ovlivňuje klinický obraz spinální svalové atrofie. Salbutamol se používá opatrně, 2-4 mg čtyřikrát denně (maximální množství je 32 mg denně).

Jedním z nejnovějších léků používaných u spinální svalové atrofie je genoterapeutický lék Zolgensma, který zajišťuje aktivitu a správnou funkci transdukovaných motorických nervových buněk. Lék se podává v kombinaci s imunomodulačními léky podle speciálního protokolu a podává se jednorázově intravenózně, na základě nominální dávky 1,1 ͯ ¹⁰¹⁴ Vg/kg (celkový objem podání se stanoví v závislosti na hmotnosti pacienta).

Před zahájením léčby přípravkem Zolgensma je povinné stanovit hladinu protilátek proti AAV9 validovanou diagnostickou metodou, posoudit jaterní funkce (ALT, AST, celkový bilirubin), provést obecné klinické krevní vyšetření a test na troponin I a stanovit hladinu kreatininu. Pokud jsou zjištěny akutní a chronické aktivní infekční stavy, podávání léku se odkládá do vyléčení nebo dokončení fáze relapsu infekčního procesu.

Za nejčastější vedlejší účinek léku se považuje selhání jater, které může být fatální.

Další schválené léky, které vám lékař může předepsat na spinální svalovou atrofii:

• Spinraza je přípravek nusinersenu sodného, antisense oligonukleotidu specificky určeného k léčbě spinální amyotrofie. Je určen k intrathekálnímu podání lumbální punkcí. Doporučené dávkování je 12 mg. Léčebný režim určuje ošetřující lékař.
• Risdiplam je lék, který modifikuje sestřih mRNA prekurzoru genu 2 pro přežití motorických nervových buněk. Risdiplam se užívá perorálně jednou denně. Dávkování určuje lékař individuálně s přihlédnutím k věku a hmotnosti pacienta. Použití léku u dětí mladších 2 měsíců je kontraindikováno. U tohoto léku je zaznamenána embryofetální toxicita, proto by pacientky s reprodukčním potenciálem měly během léčby i určitou dobu po ní pečlivě používat antikoncepční opatření.

Fyzioterapeutická léčba spinální svalové atrofie

Fyzioterapie se používá jako jeden z článků komplexní terapie a rehabilitace pacientů se spinální svalovou atrofií. Hlavní body takové léčby jsou:

• Využití odlehčení pomocí závěsných systémů, aktivně-pasivní trénink, využití perkutánní elektrické stimulace míchy;
• Dechová cvičení a fyzioterapie;
• Půlhodinové vertikalizace;
• Translingvální elektrostimulační terapie (20minutové sezení v kombinaci s cvičením pro zlepšení jemné motoriky);
• Manuální techniky;
• Parafínové aplikace na různé skupiny kloubů;
• Darsonval pro zlepšení svalové výkonnosti.

Metoda darsonvalizace je založena na působení na tkáně pomocí střídavého vysokofrekvenčního pulzního proudu o vysokém napětí a nízké síle. Po sérii procedur dochází ke zvýšení svalové výkonnosti, posílení mikrocirkulace, rozšíření arteriol a kapilár, odstranění ischemie, zlepšení výživy a zásobení svalů kyslíkem, což má pozitivní vliv na průběh regeneračních a atrofických procesů.

Jedním z nejvýznamnějších problémů u pacientů se spinální amyotrofií je slabost dýchacích svalů, která často vede k respirační dysfunkci a úmrtí pacienta.

Při spinální amyotrofii je celá kosterní muskulatura, včetně té zodpovědné za dýchání, nedostatečně funkční. Slabost a postupná svalová atrofie negativně ovlivňuje kvalitu dýchacího aktu, vede k rozvoji komplikací a zhoršujícímu se respiračnímu selhání. Proto je nutné přijmout opatření k posílení svalů, prevenci respiračních komplikací a infekcí dýchacích cest. Zvláštní roli v tom hraje gymnastika s Ambu vakem, která se provádí ve spojení s fyzioterapií, protahovacími cvičeními a masážemi. Použití Ambu vaku umožňuje "rozšířit" objem hrudníku a plic. Pro dětské aktivity je vhodný vak o objemu alespoň jeden a půl litru, vybavený ventilem pro uvolnění nadměrného tlaku (aby se zabránilo barotraumatu).

Cvičení by se neměla provádět na plný žaludek. Poloha těla - vsedě, polosedě, vleže na boku nebo na zádech (pokud nejsou problémy s hleny): optimální je provádět procedury pokaždé v jiné poloze. Důležité je, aby pacient měl narovnaná záda. V případě potřeby se používá korzet. Před zahájením procedury se ujistěte, že dýchací cesty jsou bez sputa.

Masáž pro spinální svalovou atrofii

Masáž pro léčbu spinální amyotrofie by měla být lehká a jemná. V oblastech svalového odporu aplikujte celkové účinky, včetně poklepávání, a v oblastech zachované inervace použijte hluboké hlazení (podélné, příčné), hnětení.

Obecně se praktikují různé druhy masáží v závislosti na individuálních charakteristikách průběhu onemocnění a věku pacienta. Mohou to být:

• Hnětení pro stimulaci hluboko uložených svalů;
• Masáž pro optimalizaci krevního a lymfatického oběhu;
• Bodové ošetření spoušťových bodů;
• Z bušení posilujícího vlákna.

Je důležité, aby se účinek rozložil po celé problematické oblasti.

Kontraindikace masáží u spinální svalové atrofie:

• Akutní zánět, zvýšená tělesná teplota;
• Poruchy krve, sklony ke krvácení;
• Hnisavé procesy;
• Infekční, plísňová dermatologická onemocnění;
• Cévní aneuryzmata, trombangiitida, endarteritida, lymfadenitida;
• Benigní a maligní novotvary.

Průběh jakékoli masáže u pacienta s atrofií spinálních svalů je předepsán přísně individuálně. Nesprávné provedení procedury, nadměrně hrubý a nesprávný dopad mohou poškodit stav pacienta.

Prevence

V současné době se aktivně prosazuje přímá a nepřímá DNA diagnostika a prenatální DNA diagnostika. To významně snižuje pravděpodobnost narození nemocného dítěte, což je obzvláště důležité pro páry, které již zažily narození dětí se spinální svalovou atrofií.

Preventivní opatření představují důležitý lékařský trend a dělí se na primární, sekundární a terciární opatření.

Primární opatření jsou zaměřena na přímou prevenci vlivu nepříznivého faktoru a prevenci rozvoje onemocnění. Taková prevence spočívá v úpravě stravy a denního režimu a vedení zdravého životního stylu.

Sekundární prevence spočívá v eliminaci zjevných rizikových faktorů a zahrnuje včasnou diagnostiku patologií, zavedení dynamického sledování a cílenou léčbu.

Terciární prevence se provádí ve vztahu k nemocné osobě, která je zbavena určitých motorických schopností. V této situaci hovoříme o medikaci, psychologické, sociální a pracovní rehabilitaci.

Podle informací Světové zdravotnické organizace se více než 2 % dětí na světě rodí s nějakou vývojovou vadou. Zároveň 0,5–1 % těchto poruch má genetický původ. Prevence těchto problémů se omezuje na lékařské genetické poradenství a kvalitní prenatální diagnostiku, což umožňuje minimalizovat rizika porodu dítěte s genetickou patologií.

Riziko vzniku spinální svalové atrofie nebo jiného genetického onemocnění závisí na genech zděděných po matce a otci. Včasnou identifikaci dědičných faktorů a výpočet individuálních rizik geneticky podmíněné patologie lze nazvat způsobem cílené prevence.

Prenatální diagnostická opatření zahrnují přímé a nepřímé výzkumné metody. Nejprve jsou identifikovány ženy, které potřebují nepřímou prenatální diagnostiku. Mezi ně může patřit:

• Těhotné ženy ve věku 35 let a starší;
• Které v minulosti prodělaly 2 nebo více spontánních potratů;
• Kteří mají děti s genetickými vývojovými vadami;
• S nepříznivou dědičnou anamnézou;
• Které prodělaly virové infekce nebo byly vystaveny záření (včetně fáze plánování těhotenství).

Pro preventivní účely se používají metody jako ultrazvuk, hormonální testy (biochemický screening). Někdy se používají i invazivní postupy, jako je chorionbiopsie, amniocentéza, placentocentéza, kordocentéza. Spolehlivé informace o genetických rizicích umožňují upravit životní styl a těhotenství, abyste zabránili narození nemocného dítěte.

Vakcína proti spinální svalové atrofii

Všichni rodiče dětí se spinální amyotrofií by samozřejmě chtěli děti z této nemoci zcela vyléčit. Neexistuje však žádná vakcína, která by tento problém dokázala vymýtit. Výzkum zaměřený na optimalizaci léčby však stále probíhá.

Zejména v roce 2016 američtí vědci schválili unikátní lék Spinraza (nusinersen), který byl následně schválen pro použití v evropských zemích.

Specialisté zkoumají problém léčby spinální svalové atrofie těmito způsoby:

• Oprava nebo nahrazení „nesprávného“ genu SMN1;
• Zesílení funkce normálního genu SMN2;
• Ochrana motorických nervových buněk postižených v důsledku deficitu proteinu SMN;
• Ochrana svalů před atrofickými změnami k prevenci nebo obnovení ztracené funkce na pozadí vývoje patologie.

Genová terapie zahrnuje cílení poškozeného genu pomocí virových vektorů, které procházejí hematoencefalickou membránou a dosahují příslušné oblasti v míše. Virus poté „infikuje“ postiženou buňku zdravou částí DNA, jako by „zašil“ genovou vadu. Tím se upraví funkce motorických nervových buněk.

Dalším směrem je terapie malými molekulami, jejíž podstatou je posílení funkce genu SMN2. Kojenci s diagnostikovanou spinální svalovou atrofií mají alespoň jednu kopii genu SMN2. Tento směr aktivně zkoumají američtí vědci a v současné době prochází klinickými studiemi několik léků zaměřených na posílení syntézy kompletního proteinu z genu SMN2.

Další možností terapeutické intervence je prozkoumat neuroprotekci ke snížení úmrtí motorických neuronů, zvýšení jejich adaptivní kapacity a zlepšení funkčnosti.

Třetí směr zahrnuje ochranu svalu před atrofickými procesy. Vzhledem k tomu, že nedostatek proteinu SMN nepříznivě ovlivňuje motorické nervové buňky a svalové funkce, cílem této léčby by mělo být chránit svaly před atrofií, zvýšit svalovou hmotu a obnovit svalové funkce. Tento typ terapie neovlivní genetický aparát, ale může zpomalit nebo dokonce zablokovat zhoršování spinální svalové atrofie.

Screening spinální svalové atrofie

Screening novorozenců se v lékařské praxi stále častěji využívá a často hraje rozhodující roli. Co nejčasnější odhalení spinální svalové atrofie může významně zlepšit prognózu nemocného dítěte. Screeningová diagnóza zahrnuje následující body uvedené v tabulce:

Forma spinální svalové atrofie	Symptomatologie
Spinální svalová atrofie typu I (dítě se nemůže posadit, průměrná délka života - až 2 roky)	Projevuje se od narození do věku šesti měsíců. Je detekován nedostatečný svalový tonus, pláč je slabý, zvyšuje se svalová slabost (včetně žvýkacích a polykacích svalů). Objevují se problémy s udržením hlavičky, dítě při ležení zaujímá „žabí“ postoj.
Spinální svalová atrofie typu II (dítě se dokáže posadit, délka života je obvykle delší než 2 roky a více než polovina pacientů se dožívá 20–25 let)	Projevuje se od 7 měsíců věku do jednoho a půl roku. Někdy se objevují problémy s polykáním, dýcháním a kašláním. Mezi trvalé příznaky patří svalové křeče, omezená pohyblivost kloubů, zakřivení páteře, nízký krevní tlak a svalová slabost.
Spinální svalová atrofie typu III (dítě může sedět a pohybovat se, ale výše uvedené schopnosti postupně ztrácí, délka života je normální)	Debutuje ve věku jednoho a půl roku. Je zaznamenáno zakřivení páteře a hrudníku, svalová atrofie pánve a proximálních nohou a zvýšená pohyblivost kloubů. Polykání je obtížné.
Spinální svalová atrofie typu IV	Vztahuje se k dospělé formě. Symptomatologie má mnoho společného se spinální svalovou atrofií typu III. Slabost se postupně zvyšuje, s debutem ve věku 16–25 let se objevuje třes a svalové fasciokulace.

Předpověď

U Werdnig-Hoffmanova syndromu je průměrná délka života 1,5–2 roky. Fatální výsledek je ve většině případů způsoben narůstajícím respiračním selháním a rozvojem zánětu v plicích. S včasnou respirační podporou formou umělé ventilace je možné mírně prodloužit délku života dítěte. Zvláštní potřeba je kontinuální paliativní péče, která je nutná i u spinální amyotrofie typu II. Patologie třetího a čtvrtého typu se vyznačují příznivější prognózou.

Jakýkoli typ spinální svalové atrofie je závažné onemocnění. Všichni členové rodiny pacienta vyžadují neustálou psychologickou, informační a sociální podporu. Pro pacienta je důležité zajistit adekvátní diagnózu a odbornou podporu od specialistů, jako je pediatr, neurolog, pneumolog, kardiolog, ortoped, fyzioterapeut atd. Navzdory nedostatku specifické terapie onemocnění se provádí symptomatická léčba, předepisuje se speciální výživa (parenterální i enterální) a různá rehabilitační opatření, která přispívají ke zpomalení progrese patologie a zabraňují vzniku komplikací.

Mnoho pacientů je uznáno invalidním a je jim sestaven individuální rehabilitační plán.

Přirozeně se vyskytující spinální svalová atrofie bez použití speciálního vybavení pro podporu dýchání a krmení končí zhruba v polovině případů smrtí nemocného dítěte před dosažením věku dvou let (většinou se jedná o onemocnění typu I).