Sklerodermie a poškození ledvin - příčiny

Příčiny sklerodermie nebyly dostatečně prozkoumány. V současné době se při vývoji onemocnění přikládá významný význam faktorům prostředí. Nepříznivé exogenní a endogenní vlivy (infekce, ochlazení, léky, průmyslové a domácí chemikálie, vibrace, stres, endokrinní poruchy) zřejmě hrají spouštěcí roli ve vývoji onemocnění u jedinců s genetickou predispozicí. Ta byla potvrzena detekcí určitých histokompatibilních antigenů: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A a dalších - u pacientů se sklerodermií.

Patogeneze sklerodermie zahrnuje tři hlavní články: poruchu imunity, mikrocirkulaci a fibrózu. Nadměrná akumulace extracelulární matrix bohaté na kolagen v kůži a vnitřních orgánech u systémové sklerodermie je konečnou fází komplexního patogenetického procesu, který kombinuje imunitní, cévní a fibrózní mechanismy. Interakci těchto mechanismů zajišťují cytokiny, růstové faktory a další mediátory produkované lymfocyty, monocyty, krevními destičkami, endotelovými buňkami a fibroblasty. V posledních letech byla stanovena role poruch imunity ve vývoji cévního poškození a fibrózy u systémové sklerodermie.

• Imunitní dysfunkce. U pacientů s různými klinickými formami systémové sklerodermie jsou s vysokou frekvencí detekovány různé autoprotilátky, včetně specifických - angiogeneze, antitopoizomeráza (dříve známá jako aHm-Scl-70), anti-RNA polymeráza, stejně jako ANCA, antiendoteliální atd. Zjištěné korelace mezi autoprotilátkami specifickými pro systémovou sklerodermii, klinickými projevy a genetickými markery onemocnění naznačují, že nosičství určitých HLA antigenů je spojeno se syntézou různých protilátek a tvorbou různých podtypů onemocnění. Bylo tedy zjištěno, že autoprotilátky proti RNA polymeráze u difúzní kožní formy systémové sklerodermie mohou být spojeny s vysokou frekvencí poškození ledvin a nepříznivou prognózou a ANCA je častěji detekována u pacientů s chronickým selháním ledvin.
• Poruchy mikrocirkulace. Poruchy mikrocirkulace hrají důležitou roli v patogenezi systémové sklerodermie. Jsou založeny na poškození endotelu malých tepen, což vede k vazospasmu, aktivaci krevních destiček, rozvoji intravaskulární koagulace krve a proliferaci myointimálních buněk. Konečným výsledkem těchto procesů je vazokonstrikce a tkáňová ischemie. Příčinou aktivace endotelových buněk může být jak imunitně zprostředkované poškození (cytokiny, protilátky), tak i vliv neimunitních faktorů (cirkulující proteázy, oxidované lipoproteiny atd.).
• Porucha fibroformace. Cévní abnormality předcházejí fibróze. V reakci na poranění endotelové buňky uvolňují mediátory, které mohou aktivovat perivaskulární fibroblasty. Fibroblasty pacientů se systémovou sklerózou syntetizují nadměrné množství fibronektinu, proteoglykanů a zejména kolagenu typu I a III, což vede k fibróze. Krevní destičky aktivované v místech poškození endotelu uvolňují růstové faktory, které fibrózu zvyšují. Nadměrná fibroformace u systémové sklerózy tedy není primární poruchou, ale spíše výsledkem kombinovaných účinků cytokinů a dalších mediátorů na arteriální endotelové a myointimální buňky a fibroblasty. Fibrózu zvyšuje tkáňová ischemie v důsledku poškození endotelu, intravaskulární koagulace a vazospasmus. Strukturální změny v mikrocirkulačním řečišti u systémové sklerodermie jsou základem orgánových projevů: lézí kůže, srdce, plic, gastrointestinálního traktu, ledvin, které ve většině případů určují prognózu onemocnění.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patomorfologie systémové sklerodermie

Základem patologie ledvin u systémové sklerodermie je poškození renálních tepen středního a malého kalibru. Morfologické změny se liší v závislosti na závažnosti a míře cévní léze.

U akutní sklerodermické nefropatie se makroskopicky pozorují normální velikosti ledvin a hladký povrch. Při rozvoji akutního selhání ledvin na pozadí chronického poškození může být povrch ledvin zrnitý, s hemoragickými skvrnami a mnohočetnými infarkty. Mikroskopicky se detekují dva typy akutního cévního poškození:

• edém, mukoidní otok a proliferace intimálních buněk, zejména interlobulárních a v menší míře obloukových tepen;
• fibrinoidní nekróza arteriol, včetně aferentních a eferentních, a také glomerulárních kapilár, nerozlišitelná od změn, ke kterým dochází při maligní arteriální hypertenzi.

V důsledku obou typů poškození se lumen postižené cévy výrazně zužuje, což je také usnadněno agregací a fragmentací erytrocytů, odrážející procesy trombotické mikroangiopatie. Prudké zúžení cév vede k ischemii prokrvené tkáně. Chronické cévní změny jsou reprezentovány fibroelastózou arteriální intimy, fibrózním ztluštěním adventitie a arteriolosklerózou.

Při rozvoji těžké akutní sklerodermické nefropatie se změny vyvíjejí nejen v cévách, ale také v glomerulech. Pozorovány jsou fibrinové tromby v glomerulárním hilu nebo v lumen kapilár, fokálního nebo difúzního charakteru, mesangiolýza a hyperplazie buněk JGA.

Chronické změny v glomerulech jsou reprezentovány glomerulosklerózou, podobnou té, která se vyskytuje u onemocnění vyskytujících se s intravaskulární koagulací krve a ischemií glomerulů - hemolyticko-uremickým syndromem a maligní arteriální hypertenzí.

Spolu s cévními a glomerulárními změnami u systémové sklerodermie jsou pozorovány i tubulointersticiální změny. V těžkých případech akutní sklerodermické nefropatie se jedná o kortikální infarkty s nekrózou parenchymu a v mírnějších případech o infarkty malých skupin tubulů. Chronické tubulointersticiální poškození je reprezentováno tubulární atrofií, fibrózou a lymfocytární infiltrací intersticia.

Klinické varianty a patogeneze poškození ledvin u systémové sklerodermie

Sklerodermická nefropatie je cévní patologie ledvin způsobená okluzivním poškozením intrarenálních cév, vedoucí k ischemii orgánů a projevující se arteriální hypertenzí a renální dysfunkcí různého stupně závažnosti. U systémové sklerodermie existují dvě formy poškození ledvin - akutní a chronická.

• Akutní sklerodermická nefropatie (syn. - pravá sklerodermie ledvin, sklerodermická renální krize) je akutní selhání ledvin, které se vyvíjí u pacientů se systémovou sklerodermií při absenci jiných příčin nefropatie a ve většině případů se vyskytuje s těžkou, někdy maligní arteriální hypertenzí.
• Chronická sklerodermická nefropatie je patologie s nízkými příznaky, která je založena na snížení průtoku krve ledvinami s následným snížením SCF. V raných stádiích onemocnění se to stanoví pomocí endogenní clearance kreatininu (Rebergův test) nebo izotopovými metodami. Pokles SCF je zpravidla kombinován s minimální nebo střední proteinurií, často se objevuje arteriální hypertenze a počáteční příznaky chronického selhání ledvin.

V patogenezi obou forem sklerodermické nefropatie hrají hlavní roli cévní poruchy, a to jak strukturální, tak funkční. Akutní patomorfologické změny (mukoidní otok arteriální intimy, fibrinoidní nekróza arteriol, intrakapilární glomerulární trombóza, infarkty ledvin), které mají výrazný difúzní charakter, jsou neustále pozorovány u pacientů s pravou sklerodermií ledvin, a to i bez těžké arteriální hypertenze. Fokální akutní změny lze v některých případech detekovat u pacientů se středně těžkým selháním ledvin, arteriální hypertenzí nebo proteinurií. Chronické změny ve formě arteriální intimální sklerózy, arteriolosklerózy, glomerulosklerózy, tubulární atrofie a intersticiální fibrózy jsou charakteristické pro pacienty s pomalu progresivní sklerodermickou nefropatií, klinicky se projevující stabilním selháním ledvin, středně těžkou proteinurií s arteriální hypertenzí nebo bez ní. Podobné změny lze pozorovat u pacientů, kteří prodělali akutní sklerodermickou nefropatii, po které se funkce ledvin plně neobnovila.

Kromě strukturálních změn vedoucích ke zúžení lumen cév přispívá k rozvoji renální ischemie také spasmus malých renálních tepen, který zvyšuje poruchy intrarenálního průtoku krve. U pacientů se sklerodermickou nefropatií je funkční vazokonstrikce intraorgánových cév považována za lokální renální ekvivalent generalizovaného Raynaudovy syndromu. Mechanismus tohoto jevu není zcela objasněn, ale rozvoj renálního Raynaudovy syndromu při vystavení chladu, prokázaný v řadě studií, naznačuje důležitou roli sympatického nervového systému.

Aktivace systému RAAS má velký význam pro vznik renální patologie u systémové sklerodermie. Zvýšené hladiny reninu v plazmě jsou zaznamenány u pacientů s pravou sklerodermií ledvin již na začátku procesu, stejně jako u středně těžké arteriální hypertenze v případě chronické sklerodermické nefropatie. Tato skutečnost v kombinaci s jasným pozitivním účinkem ACE inhibitorů u systémové sklerodermie potvrzuje hypotézu o účasti systému RAAS na narušení průtoku krve ledvinami. Mechanismus tohoto účinku lze znázornit následovně. Funkční vazokonstrikce ledvinových cév se superponuje k jejich strukturálním změnám, což vede ke zhoršené perfuzi ledvin. Výsledná ischemie JGA je doprovázena zvýšenou sekrecí reninu, tvorbou nadbytku angiotenzinu II, což následně způsobuje celkovou a lokální renální vazokonstrikci a zhoršuje stávající poruchy. Aktivace systému RAAS u sklerodermické nefropatie je tedy sekundárním jevem, který však významně přispívá k vytvoření začarovaného kruhu vazokonstrikce a poškození cév, které je základem renální patologie.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]