Plicní sarkoidóza - příčiny a patogeneze

Příčiny plicní sarkoidózy

Příčiny sarkoidózy nejsou známy. Dlouho existovala představa, že sarkoidóza je specifickou formou tuberkulózy, a proto je způsobena Mycobacterium tuberculosis. V současné době je však tento názor nepopulární a zastávají ho pouze jednotliví výzkumníci. Proti tuberkulózní povaze sarkoidózy svědčí tři důležité okolnosti – negativní tuberkulinové reakce u většiny pacientů se sarkoidózou, nedostatek účinku léčby antituberkulózními léky a vysoká účinnost léčby glukokortikoidy.

Je však možné, že v některých případech je sarkoidóza způsobena neobvyklými, pozměněnými mykobakteriemi, o čemž svědčí podobnost mezi sarkoidem a tuberkulózním granulomem, stejně jako detekce velmi malých forem mykobakterií u mnoha pacientů se sarkoidózou.

V současné době se zvažuje role následujících možných etiologických faktorů sarkoidózy: yersinióza, virové a bakteriální infekce, plísně, parazitární invaze, pyl borovice, berylium, zirkonium a některé léky (sulfonamidy, cytostatika).

Nejčastějším předpokladem je polyetiologický původ onemocnění. Vrozená predispozice k sarkoidóze není vyloučena (byly popsány familiární formy sarkoidózy, stejně jako častější detekce antigenů HLA-A1, B8, B13 u pacientů se sarkoidózou ve srovnání s běžnou populací).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogeneze plicní sarkoidózy

V současné době je sarkoidóza považována za primární imunitní onemocnění, které se vyskytuje v reakci na neznámý etiologický faktor a je charakterizováno rozvojem alveolitidy, tvorbou granulomů, které mohou fibrotizovat nebo se vymizet.

Patogeneze sarkoidózy je do jisté míry podobná patogenezi idiopatické fibrotizující alveolitidy.

V reakci na vliv etiologického faktoru se rozvíjí počáteční stádium onemocnění - akumulace alveolárních makrofágů a imunokompetentních buněk v alveolách, intersticiální tkáni plic. Alveolární makrofágy hrají obrovskou roli. Jejich funkční aktivita prudce stoupá. Alveolární makrofágy hyperprodukují řadu biologicky aktivních látek:

• interleukin-1 (stimuluje T-lymfocyty a přitahuje je k místu zánětu, tj. do intersticiální tkáně plic a alveol);
• aktivátor plazminogenu;
• fibronektin (podporuje zvýšení počtu fibroblastů a zvyšuje jejich biologickou aktivitu);
• mediátory, které stimulují aktivitu monocytů, lymfoblastů, fibroblastů, B-lymfocytů (podrobněji viz „Idiopatická fibrotizující alveolitida“).

V důsledku aktivace alveolárních makrofágů se hromadí lymfocyty, fibroblasty, monocyty a dochází k významné aktivaci T-lymfocytů. Aktivované T-lymfocyty vylučují interleukin-2, pod jehož vlivem se aktivují T-efektorové lymfocyty a produkují řadu lymfokinů. Spolu s tím T-lymfocyty, stejně jako alveolární makrofágy, produkují řadu látek, které stimulují proliferaci fibroblastů a v důsledku toho rozvoj fibrózy.

V důsledku vývoje výše zmíněných buněčných vztahů se rozvíjí první morfologické stádium onemocnění - lymfoidně-makrofágová infiltrace postiženého orgánu (v plicní tkáni - jde o rozvoj alveolitidy). Poté, pod vlivem mediátorů produkovaných aktivovanými T-lymfocyty a makrofágy, vznikají epiteloidně-buněčné granulomy. Mohou se tvořit v různých orgánech: lymfatických uzlinách, játrech, slezině, slinných žlázách, očích, srdci, kůži, svalech, kostech, střevech, centrálním a periferním nervovém systému, plicích. Nejčastější lokalizací granulomů jsou intratorakální lymfatické uzliny a plíce.

Granulomy mají následující strukturu. Centrální část granulomu se skládá z epiteloidních a obrovských mnohojaderných Pirogovových-Langenghansových buněk, které se mohou tvořit z monocytů a makrofágů pod vlivem aktivovaných lymfocytů. Lymfocyty, makrofágy, plazmatické buňky a fibroblasty se nacházejí podél periferie granulomu.

Granulomy u sarkoidózy jsou podobné tuberkulózním granulomům, ale na rozdíl od nich se nevyznačují kaseózní nekrózou; u některých sarkoidní granulomy však mohou být pozorovány známky fibrinoidní nekrózy.

Granulomy produkují řadu biologicky aktivních látek. V roce 1975 Liebermann zjistil, že granulomy u sarkoidózy produkují angiotenzin konvertující enzym. Ten je produkován endotelem plicních cév, stejně jako alveolárními makrofágy a epiteloidními buňkami sarkoidního granulomu. Bylo zjištěno, že vysoká hladina angiotenzin konvertujícího enzymu koreluje s vysokou aktivitou patologického procesu u sarkoidózy. Je možné, že produkce angiotenzin konvertujícího enzymu granulomovými buňkami hraje určitou roli při tvorbě fibrózy. Vysoká hladina angiotenzin konvertujícího enzymu vede ke zvýšené tvorbě angiotenzinu-II, který stimuluje procesy tvorby fibrózy. Bylo zjištěno, že sarkoidní granulomy také produkují lysozym, který koreluje s aktivitou patologického procesu a produkcí angiotenzin konvertujícího enzymu.

U sarkoidózy byla také zjištěna porucha metabolismu vápníku, která se projevuje hyperkalcemií, kalciurií, ukládáním vápníku a tvorbou kalcifikací v ledvinách, lymfatických uzlinách, tkáních dolních končetin a dalších orgánech. Předpokládá se, že pro rozvoj hyperkalcemie má význam zvýšená produkce vitaminu D, na které se podílejí alveolární makrofágy a granulomové buňky. U granulomů je zvýšena i aktivita alkalické fosfatázy, která obvykle předchází fibróznímu stádiu granulomu.

Sarkoidózní granulomy se nacházejí převážně v subpleurálních, perivaskulárních a peribronchiálních částech plic, v intersticiální tkáni.

Granulomy mohou být kompletně resorbovány nebo fibrotizovány, což vede k rozvoji difúzní intersticiální plicní fibrózy (III. stadium plicní sarkoidózy) s tvorbou „voštinové plíce“. Vývoj intersticiální plicní fibrózy je pozorován u 5–10 % pacientů, ale Basset (1986) zjistil rozvoj fibrózy u 20–28 % případů.

Granulomy vznikající při sarkoidóze je nutné odlišit od granulomů při exogenní alergické alveolitidě.

Absenci transformace granulomatózního stádia do fibrózy lze vysvětlit zvýšenou produkcí faktorů, které inhibují růst fibroblastů a tvorbu fibrózy, alveolárními makrofágy a lymfocyty.