Roztroušená skleróza: příčiny a patogeneze

Příčiny roztroušené sklerózy

Příčina roztroušené sklerózy zůstává neznáma. Neexistují žádné přesvědčivé důkazy o tom, že virus nebo jiné infekční činidlo je jedinou příčinou tohoto onemocnění. Nicméně, viry byly považovány za nejpravděpodobnější příčinným faktorem onemocnění, což bylo potvrzeno epidemiologických dat a některé z jejich známých vlastností. Některé viry mohou mít vliv na imunitní systém, přetrvávají v latentní formě v CNS a způsobují demyelinizaci v centrálním nervovém systému. Kromě toho, podle některých zdrojů, u pacientů s roztroušenou sklerózou ukázalo změněnou imunitní reaktivity na některé běžné viry, včetně lepší reakce na virus spalniček. Model přetrvávání viru v CNS může být subakutní sklerotizující panencefalitida - vzácná komplikace spalniček infekce, která se projevuje v mnoha let poté, co zdánlivě úspěšného řešení této nemoci. Některé viry a některé bakterie mohou být spojeny s vývojem akutní diseminované encefalomyelitidy (OMEM). Obvykle se jedná o jednofázový demyelinizační onemocnění, patologicky podobné roztroušené sklerózy, ale není totožný s ní. Předpokládalo se, že virus je psinky, který se nachází v blízkosti viru spalniček, a byl „primární vliv roztroušené sklerózy» Kurtzke, které domorodí obyvatelé Faerských ostrovů ulovených od psy přivedl na ostrovy ze strany britských vojáků. Myší Teylers encefalomyelitidy virus související s pikornavirem, - experimentální model demyelinizace centrální nervové soustavy u hlodavců, jejich přirozených hostitelů.

[1], [2], [3], [4]

Možné mechanismy viru vyvolané demyelinizace

• Přímá virovou expozici
• Penetrace virů do oligodentrocytů nebo Schwannových buněk způsobuje demyelinaci způsobenou lýzou buněk nebo změnami buněčného metabolismu
• Zničení myelinové membrány virem nebo jeho produkty
• Virusem indukovaná imunitní odpověď
• Produkce protilátek a / nebo buněčně zprostředkovaná odpověď v reakci na virové antigeny na buněčné membráně
• Senzitizace hostitelského organismu na myelinové antigeny
• Rozklad myelinu pod vlivem infekce vstupem jeho fragmentů do celkového průtoku krve
• Inkorporace myelinových antigenů do virové obálky
• Modifikace myelinových membránových antigenů
• Křížově reagující antigeny myelinového viru a bílkovin
• Demyelinizace jako vedlejší proces
• Dysfunkce regulačních mechanismů imunitního systému pod vlivem virů

Onemocnění podobné roztroušené sklerózy míšní formě, způsobené retrovirem, lidský T-lymfotropní virus typu I. Tato nemoc je známá v různých zeměpisných oblastech jako tropická spastická parapareze nebo myelopatie související s HIV. A tropické spastická paraparéza, a související s HIV myelopatie je pomalu progresivní myelopatie vyznačuje vaskulopatie a demyelinizaci. Důkaz, že roztroušená skleróza je způsobeno retrovirem, zůstávají neprůkazné, a to navzdory skutečnosti, že DNA sekvence lidského typu lymfotropním virem T-buněk I byly zjištěny u některých pacientů s roztroušenou sklerózou. Popsal jako masivní demyelinizace spojené s subakutní infekce virem herpes simplex typu 6 Podle některých zpráv, rozvoj roztroušené sklerózy mohou být spojeny s určitými bakteriemi, zejména - chlamydie, ale také musí být potvrzeny.

Role genetických faktorů ve vývoji roztroušené sklerózy

Role rasové a etnické faktory tvorby predispozicí k roztroušené sklerózy obtížné oddělit od vlivu vnějších faktorů. Například, potomci přistěhovalců ze Skandinávie a západní Evropy, se vyznačují vysokým rizikem roztroušené sklerózy, kolonizoval Kanada, severní a západní oblasti USA, který má také relativně vysoký výskyt roztroušené sklerózy. Přestože se Japonsko nachází ve stejné vzdálenosti od rovníku, prevalence roztroušené sklerózy v této zemi je nízká. Navíc několik studií ukázalo, že riziko vývoje onemocnění není stejné pro různé etnické skupiny žijící ve stejné zóně. To znamená, že nemoc je vzácná v afrických černochů a neznámé některých etnicky čistých populací původních, včetně Eskymáci, Inuit, Indů, australských domorodců, Maorů na Novém Zélandu nebo v Sami kmen.

Genetické markery předispozice k roztroušené skleróze jsou odhaleny ve studii dvojčat a rodinných případů onemocnění. V západních zemích jsou nejblíže příbuzní pacienta (osoby prvního stupně příbuzenského vztahu) riziko onemocnění 20 až 50krát vyšší než průměrný počet obyvatel. Stupeň shody u identických dvojčat je podle několika studií přibližně 30%, zatímco u bratrských dvojčat a jiných sourozenců je méně než 5%. Navíc bylo prokázáno, že stupeň shody u identických dvojčat může být vyšší, když se vezmou v úvahu případy, kdy terapie magnetickou rezonancí (MRI) odhaluje asymptomatické léze v mozku. V těchto studiích nebyly klinické rysy nebo závažnost onemocnění závislé na jeho rodinné povaze. Specifické geny spojené s roztroušenou sklerózou nejsou identifikovány a druh přenosu choroby odpovídá polygenní dědičnosti.

Screening genomu

Aby bylo možné určit možné geny pro roztroušené sklerózy multicentrických studií prověřováním celého genomu. V těchto testovaných na více než 90% lidského genomu studie, ale genetických markerů onemocnění nebyl nalezen. Zároveň se ukázalo, genetický vztah s HLA oblasti na krátkém rameni 6. Chromozomu (6r21), který se shoduje s údaji o zvýšenou náchylnost k roztroušené sklerózy jedinců nesoucích specifické alely HLA Zatímco americké a britské badatelé ukázali, středně silnou asociaci s oblastí HLA kanadské vědci nenašli takové spojení, ale, jak finské vědci identifikovali silné spojení s genem lokalizovaným na krátkém raménku chromozomu 5. Je známo, že některé HLA alely jsou spojeny s vyšším rizikem sklerózy multiplex, zejména haplotypu HLA-DR2 (subtyp Drw15). Riziko vzniku roztroušené sklerózy v bílých Evropanů a Severní Ameriky, nesoucí alelu DR2, čtyřikrát vyšší, než je průměr populace. Nicméně, prediktivní hodnota tohoto atributu je omezena, protože 30-50% pacientů s roztroušenou sklerózou DR2-negativní, a na druhé straně, DR2 je detekována v 20% jedinců v populaci.

Další rizikové faktory rozvoje roztroušené sklerózy

Riziko vzniku roztroušené sklerózy v mladém věku u žen je 2krát vyšší než u mužů. Ale po 40 letech se poměr pohlaví mezi pacienty s roztroušenou sklerózou vyrovnává. Období s nejvyšším rizikem vývoje onemocnění spadá do 2. Až 6. Desetiletí života, i když byly hlášeny případy roztroušené sklerózy u malých dětí a starších osob. Podle několika studií se roztroušená skleróza v dětství, ať už klinicky nebo v průběhu kurzu, významně neliší od dospělých. Po 60 letech se roztroušená skleróza vyvíjí zřídka, a v některých klinických řadách tyto případy představují méně než 1% celkového počtu případů.

Vyšší společensko-ekonomický stav je spojen s vyšším rizikem onemocnění a přenesená virovou infekci je spojena s exacerbací této nemoci. Bylo navrženo, že fyzická trauma může být příčinou roztroušené sklerózy, ale tento názor je kontroverzní, neboť taková vazba nebyla přesvědčivě potvrzena ani retrospektivními, ani prospektivními studiemi. Studie průběhu onemocnění během těhotenství ukazují, že během této doby klesá aktivita onemocnění, ale v prvních šesti měsících po porodu se zvyšuje riziko exacerbace onemocnění.

Myelino-oligodendocyt komplex

Myelin je komplexní metabolicky aktivní vrstvená skořápka, která obklopuje axony velkého průměru. Je tvořena dvojitými membránovými výrůstky oligodendrocytů (v centrálním nervovém systému) a Schwannových buňkách (v periferním nervovém systému - PNS ). Vnitřní vrstva membrány je naplněna cytoplazmou odpovídajících myelinotvorných buněk. Přestože je myelinový plášť citlivý na přímé poškození, může také trpět poškozením buněk, které ho tvoří. Myelinový plášť v centrálním nervovém systému a PNS má jinou citlivost vůči zánětlivému poškození. V tomto případě je méně pravděpodobné, že myelin PNS bude poškozen během demyelinizace centrálního nervového systému a naopak. Rozdíly mezi myelinem CNS a PNS jsou sledovány ve struktuře strukturních proteinů, antigenní struktuře, funkčních vztazích s odpovídajícími buňkami. V myelinovém CNS je hlavním strukturálním proteinem protelipidový protein (50%), který je v kontaktu s extracelulárním prostorem. Dalším nejrozšířenějším proteinem je myelinový základní protein (30%), který je lokalizován na vnitřním povrchu dvouvrstvé membrány. Jiné proteiny, i když jsou přítomny v malých množstvích, mohou také hrát roli antigenu při imunopatogenezi roztroušené sklerózy. Patří mezi ně glykoprotein (1%) asociovaný s myelinem a glykoprotein myelin-oligodendrocyt (méně než 1%).

Vzhledem k tomu, že myelinový oligogendrocytový komplex centrálního nervového systému pokrývá více axonů než myelin-lemocytový komplex PNS, je citlivější na poškození. Takže v centrálním nervovém systému může být jeden oligodendrocyt myelinován na 35 axonů, zatímco v PNS je nutná jedna Schwannova buňka na axon.

Myelin - látka s vysokou odolností a nízkou vodivostí, který, spolu s nerovnoměrného rozložení sodíkových kanálů, poskytuje generaci akčního potenciálu v určitých specializovaných oblastech axonu - uzly Ranvier. Tato zachycení jsou tvořena na hranici dvou míst pokrytých myelinem. Depolarizaci membrány axonu dochází pouze v uzlu Ranvier, jako výsledek nervového impulsu pohybuje podél nervového vlákna v diskrétních skocích - zachycovat zachycení - tento rychlý a energeticky úsporné způsobu provádění názvem saltatory.

Vzhledem k tomu, myelin-oligodendrotsitarny komplex je citlivý na různých škodlivých faktorů - metabolické, infekční, ischemické-hypoxických, zánětlivé - demyelinizace je možné s řadou onemocnění. Společným rysem demyelinizační onemocnění je destrukce myelinové pochvy s relativní zachování axonů a dalších nosných členů. Řada dalších účinků, včetně oxidu uhelnatého otravy a jiné toxické látky, jaterní dysfunkce, nedostatek vitaminu B12, virové infekce nebo postvirusnye reakci, by měly být vyloučeny v procesu diagnostiky roztroušené sklerózy. Primární zánětlivá demyelinizační roztroušené sklerózy nebo velkoobchodní trh se vyznačuje perivaskulární infiltrací zánětlivých buněk a multifokální rozložení lézí v subkortikálních lézí bílé hmoty a mohou být symetrické nebo sloučení.

Pathomorfologie roztroušené sklerózy

Důležité informace o roztroušené sklerózy se získá srovnávací histologické studie ložisek demyelinizace (plaky) o různých omezení u téhož pacienta, a také při srovnání pacientů s klinickými charakteristikami a nerovnoměrné proudění. Někteří pacienti zemřeli jako důsledek bleskového průběhu nově vyvinuté roztroušené sklerózy, jiní - z doprovodných onemocnění nebo komplikací v pozdním stádiu onemocnění.

Makroskopické změny v mozku a míchu s roztroušenou sklerózou obvykle nejsou výrazné. Objevuje se pouze mírná atrofie mozkové kůry s expanzí komor, stejně jako atrofie kmene a míchy. Na ventrální povrchu mostu, míchy, corpus callosum, zrakové nervy a mícha se může detekovat husté růžovo-šedá drážky, což ukazuje na přítomnost plaků pod. Plaky se nacházejí v bílé hmotě, někdy v šedé hmotě mozku. Plaky se nejčastěji nacházejí v určitých oblastech bílé hmoty - například v blízkosti malých žil nebo postkapilárních žil. Často jsou detekovány v blízkosti postranních komor - v těch oblastech, kde Subependymální žíla následují podél vnitřní stěny, jakož i v mozkovém kmeni a v míše, kde - Pial žíly v sousedství bílé hmoty. Jednotlivé plaky v periventrikulární zóně mají tendenci ke sloučení, protože se zvyšují, zejména v oblasti zadních rohů laterálních komor. Diskrétní oválečné plaky v bílé hmotě polokoule, orientované kolmo k komorám, se nazývají Davsonovy prsty. Histologicky jsou to omezené oblasti zánětu s demyelinací nebo bez ní, které obklopují parenchymální žíly a odpovídají jejich radiálnímu pohybu do vnitřku bílé hmoty.

Klinické a patomorfologické údaje naznačují častou lézi demyelinizující choroby optických nervů a cervikální míchy. Předpokládá se, že častá tvorba plaků v těchto strukturách se vysvětluje mechanickým protažením, které zažívají při očních pohybech nebo ohýbání krku, avšak platnost této hypotézy není prokázána. Často se podílí a některé další oblasti mozku - spodní čtvrté komory, periakveduktalnaya zóna, corpus callosum, mozkové kmen, cerebellum traktu. Může být také zapojeno místo spojení šedé a bílé hmoty mozkových hemisfér (kortikomedulární přechodová zóna), avšak subkortikální tvar U zůstává obvykle neporušený.

Multifokální demyelinizace s roztroušenou sklerózou je pravidlem. Při pitvě sérii 70 pacientů s roztroušenou sklerózou v pouze 7% pacientů s poškozením mozku (s vyloučením zrakového nervu patologie) nebyla spojena se zapojením míchy, a pouze 13% pacientů mělo poranění míchy, bez zapojení mozku.

Histologické změny roztroušené sklerózy

Otázka nejranějších změn před demyelinací zůstává kontroverzní. V mozcích pacientů s roztroušenou sklerózou v demyelinizovaných, a v normálně myelinových bílé hmoty ukázala, perivaskulární infiltrát složený z lymfocytů, plazmatických buněk a makrofágů. Tyto buňky se mohou akumulovat v prostorách perivenulyarnyh Virchow - Robin mezi parenchymu a krevních cév v mozku, které jsou spojeny s cirkulací mozkomíšního systému kapaliny. Tato data lze považovat za důkaz zásadní patogenetické úlohy imunitního systému při roztroušené skleróze. Podle nepřímých příznaků se zánětlivá reakce objevuje nejen jako důsledek změn myelinu. Toto je doloženo přítomností podobných perivaskulárních klastrů lymfocytů u retinů bez myelinovaných vláken u pacientů s roztroušenou sklerózou. Při roztroušené skleróze se infiltrují kolem cév a pozorují se fokální poruchy hematoretinální bariéry.

Byly navrženy různé interpretace mechanismu rozkladu myelinu v ložiskách roztroušené sklerózy. Někteří věří, že monocyty absorbují fragmenty myelinového pláště, které již byly zničeny jinými faktory. Jiní věří, že monocyty se přímo podílejí na ničení myelinu. Membrány makrofágů obsahují dutiny pokryté clathrinem, které sousedí s myelinovým pláštěm. Předpokládá se, že v této oblasti dochází k interakci závislé na Fc mezi protilátkou a receptorem, což vede k opsonizaci myelinu monocyty. Rovněž je ukázáno, že makrofágy přímo pronikají do myelinového pláště, což způsobuje tvorbu vezikulů uvnitř myelinu.

Produkty degradace myelinu v cytoplazmě makrofágů jsou markery akutní demyelinizace. Složení a ultrastruktura těchto fragmentů umístěných v makrofágu odpovídá normálnímu myelinu. Při rozpadu rozpadu se ultrastruktura zničí, vytvoří se neutrální kapky tuku a makrofágy získají pěnivý vzhled. Takové makrofágy mizí z ohnisek mnohem pomaleji a jsou zjištěny tam 6-12 měsíců po akutní demyelinizaci.

„Čerstvé“ demielinizschatsii léze se vyznačují velkým počtem buněk, s výhodou B lymfocytů, plazmatických buněk, CD4 ⁺ a CD8 ⁺ T-lymfocytů a makrofágů předčasného paprsku, které se nacházejí v plaku a na jeho okrajích. Morfologicky lze pozorovat akutní axonální změny ve formě kuliček. Kompletní nebo abortivní remyelinizace je často pozorována kolem periferie ohnisek. Někdy v těchto nebo sousedních oblastech jsou známky opakované demyelinizace. Někdy je celý plak remyelinován. Takové plaky se nazývají "stínované", protože jak s makroskopickým vyšetřením, tak s neuroimagingem se spojují s okolní normální bílou hmotou.

Původ buněčných populací, které poskytují remyelinizaci, zůstává neznámé. Remyelinate zdrojem oligodendrocytů mohou být zralé buňky unikl zničení v lézi, buňky migrovaly z okolí, nebo mladých oligodendrocytů generována z prekurzorových buněk. Předpokládá se, že stupeň zničení zralých oligodendrocytů určuje potenciál pro remyelinizaci v daném ohnisku, který je velmi variabilní. Bylo zjištěno, že schopnost Schwannových buněk migrovat do míchy a zajišťuje remyelinizaci axonů.

Ve srovnání s normálními axony mají remyelinizované axony tenčí myelinový plášť se zkrácenými segmenty myelinu a vylepšenými úseky Ranvier. Experimentální data ukazují, že demyelinované axony mohou obnovit elektrofyziologické funkce, ale zda je to způsobeno regresí příznaků roztroušené sklerózy, zůstává neznámé. Po remyelinizace experimentálně demyelinizovaných axonů přes roubovaných gliových buněk pozorovaných téměř úplné obnovení normální vedení, což znamená, že MS může být účinným transplantace buněk.

Starší Foci centrální neaktivní zóny obvykle obsahují malé množství makrofágů a dalších zánětlivých buněk, i když jsou okraje jít aktivní demyelinizaci a označený zánětlivé infiltraci. Chronicky demyelinované axony jsou zabudovány do matrice vláknitých astrogliálních procesů - tedy termínu "skleróza". Stěny cév mohou být zesíleny hyalinizací. Potenciál remyelinizace se zdá být nižší ve starých ložiskách než v čerstvých ložiskách, protože obsahují méně zachovalou vitalitu oligodendrocytů.

Magnetické rezonanční zobrazování (MRI) je velmi citlivá metoda, která umožňuje získat obraz plaků. Ačkoli obyčejný MP signál lze spolehlivě rozlišit edém z demyelinizace gliózou a ztráta axonů jsou tyto léze jsou často nazývány ložiska demyelinizace. Sagitální, koronární a axiální obrazy MRI mozku a míchy nám umožňují studovat topografii postižených oblastí u tohoto pacienta. Na sagitálních obrázcích mozku jsou nejlépe vidět ohniská v tele corpus callosum a jejich šíření se směrem vzhůru prostřednictvím vizuálního záření do kůry. Koronální obrazy umožňují studovat polohu ohnisek ve vztahu ke stěnám komor. Axiální obrazy jsou nejvhodnější pro určení polohy a kvantifikace ohnisek. Ohniska roztroušené sklerózy na T2-vážených obrazech vizualizují jako hyperintenzivních (bílá) oblast, dobrý kontrast na tmavém pozadí běžné bílé hmoty, ale špatně se odlišuje mozkomíšního moku (CSF) komor. U snímků v režimu s hustotou protonů mají ohniska vyšší intenzitu než CSF a vnější neporušená bílá látka s tmavší barvou. U snímků v režimu FLAIR (zotavení útlumu f1uid-oslabené) se zvýší kontrast mezi ohniskem a okolní bílou hmotou.

MPT, MPC a vývoj patologických změn roztroušené sklerózy

Provádění magnetické rezonanční tomografie v dynamice umožňuje získat informace o vývoji patologických změn v mozku v čase. Integrita hematoencefalické bariéry může být hodnocena s použitím kontrastní látky - dietientriaminpenta gadolinia-acetátu (Gd-DPTA) - paramagnetické zvýšení doby relaxace T1 protonů vody okolí buňky, přičemž ložiska na T1-vážených obrazech vypadat živější. Permeabilita hematoencefalické bariéry je spojena s přítomností vezikulů v endotelových buňkách, které obsahují Gd. Ve studiích na laboratorních zvířatech a u lidí bylo prokázáno, že stupeň kontrastu Gd-DPTA odráží závažnost perivaskulárního zánětu. Na sérii MRI se zavedením Gd-DPTA je kontrastní projev v rané fázi vývoje ohnisek, který trvá od 2 týdnů do 3 měsíců. Protože fokus přestane kontrastovat, úplně zmizí nebo se objeví jako hyperintenzní zóny na T2-vážených snímcích.

Lokalizace ohnisek na MRI často neodpovídá klinickým příznakům, ačkoli aktivita ohnisek má nějakou souvislost s průběhem roztroušené sklerózy. Například nové ohniská často způsobují amplifikaci signálu se sekundární progresí než s primárně progresivní roztroušenou sklerózou. Tyto změny jsou patrné jak u T2 vážených obrazů, tak u T1 vážených snímků s kontrastním účinkem a indikují přítomnost vasogenního edému a zvýšení obsahu extracelulární vody. Detekce aktivních ohnisek může být zlepšena podáním vyšší dávky Gd-DPTA.

Magnetická rezonanční spektroskopie (MRS) kvantifikující metabolismus mozku in vivo umožňuje určit integritu axonů pomocí protónové rezonance N-acetylaspartátu (NAA) obsažené v neuronech. Ve větších koncentracích (podle konvenční magnetické rezonance) a při závažnějších onemocněních je hladina NAA v ohniskách nižší.

Imunopatogeneze roztroušené sklerózy

Mezi odborníky má názor, že základem roztroušené sklerózy je buněčná imunitní reakce namířená proti jednomu nebo více antigenům myelinů CNS. Histopatologické změny v raném stádiu vývoje demyelinizačního přesvědčení přesvědčivě demonstrují klíčovou úlohu T-lymfocytů. T-pomocníci (CD4-lymfocyty) jsou detekováni v epidemii v raném stádiu a předpokládá se, že iniciují zánětlivou kaskádu. Supresorové / cytotoxické T buňky (CD8 lymfocyty) nalezené na obvodu krbu a v perivaskulárních prostorů a může mít vliv na kontrregulyatorny prozánětlivých procesů. Dále se o lokální zesílení imunitní reaktivity molekul s exprese hlavního histokompatibilního komplexu (MHC), I a třídy II, jak imunní a non-imunní na buňkách včetně astrocytů a endoteliálních buněk cév. Takto se tyto buňky mohou potenciálně podílet na imunitní odpovědi tím, že prezentují autoantigeny myelinu na CD8- a CD4-buňkách. Je důležité si uvědomit, že oligodendrocytes zjevně nevyjadřují molekuly třídy I nebo II MHC, což naznačuje, že oni nehrají hlavní roli v imunopatogeneze. Makrofágy nacházející se v ohnisku se rekrutují do centrálního nervového systému z obvodu a / nebo se tvoří z místních mikrogliálních buněk.

I když konkrétní autoantigen u roztroušené sklerózy není identifikován, protože přívod může přijmout hypotézu, že nemoc je založen v T-buněčné proliferativní odpovědi na jeden nebo více myelinové antigeny. Specificita T-buněčných receptorů pro antigeny myelinu v počáteční fázi nemusí odpovídat repertoáru receptory T-buněk na rozvinutém stadiu nemoci, snad v důsledku jevu „epitopové expanze“, ve kterém T in situ buňky získají afinitu k širším rozsahu autoantigenů. Periferní T buňky od pacientů s roztroušenou sklerózou, které jsou schopné reagovat s více antigenů CNS myelinu, včetně myelinového bazického proteinu (MBP), proteoliiidnym proteinu (PLB), myelin-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), myelin-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( MOG). Nicméně, T-buňky reagující na MBP a PLB, zjištěna u zdravých jedinců.

Pokud je roztroušená skleróza způsobena aktivovaným myelinem citlivým na T-buňky, naznačuje to narušení mechanismů imunitní tolerance. Centrální imunitní tolerance se vytvoří v brzlíku v raném stádiu vývoje a související jak s pozitivní a negativní selekce T-buněk, které rozpoznávají antigeny GTG, což mělo eliminovat ty, kteří mají afinitu pro autoantigeny. Periferní imunitní tolerance je podporována aktivním potlačením potenciálně autoreaktivních buněk. Není známo, jak se vyvíjí tolerance vůči antigenům centrálního nervového systému, neboť tato je obvykle "privilegovaná zóna" ve vztahu k imunitnímu systému. Důkaz, že T buňky jsou v kontaktu s MHC mimo centrální nervový systém, je důsledkem objevu genu Golly-OBM (vyjádřeného v liniích oligodendrocytů). Tento gen je exprimován v plodu brzlíku a sleziny, leukocyty se mohou podílet na mechanismech s pozitivní nebo negativní selekci MBP reaktivních T buněk v thymu.

Zvláštní studie byly provedeny k určení, zda je počet patogenních klonů T lymfocytů omezen u pacientů s roztroušenou sklerózou. Ve většině těchto studií byla studována specifičnost alfa-beta řetězce receptorů T-buněk podle genové přesmyčky a proliferace indukované antigenem. Zdrojem T lymfocytů v těchto studiích byla mozková tkáň, cerebrospinální tekutina a periferní krve. V některých případech, roztroušená skleróza a EAE u hlodavců bylo odhaleno omezený repertoár variabilní oblast řetězce alfa-beta receptorů aktivovaných T-buněk, které mohou odrážet specifickou reaktivitu vůči určité fragmenty MBP. Srovnání MBM-reaktivních T-buněk u různých pacientů a typů laboratorních zvířat odhaluje širokou variabilitu exprese receptorových genů a specificitu MBM. Skutečnost, že lidé s HLA DR2 + mají vyšší riziko vzniku roztroušené sklerózy, naznačuje důležitost interakce se specifickými receptory T-buněk. Steinman a kol. (1995) ukázali, že ulice s HLA DR2 + B buněk a reakce T lymfocytů zaměřen zejména proti určité fragmenty MBP peptidového řetězce (od 84 do 103 aminokyselin).

Podobné práce mají praktickou aplikaci, umožňují vývoj peptidů, které mohou blokovat nebo stimulovat ochranné reakce, což ovlivňuje interakci T-buněčného receptoru-antigen-MHC, který spouští patologický proces. Tento přístup s použitím řady různých peptidů byl testován v EAE av klinických studiích u pacientů s roztroušenou sklerózou. Jiné podtypy T buněk mohou také v PC hrát patogenetickou roli. Takže v centrech roztroušené sklerózy byly nalezeny T-buňky nesoucí receptory gama-delta řetězce (spíše než alfa-beta řetězce, charakteristické pro buňky CD4 a CD8).

Lze předpokládat, že autoimunitní reakce u roztroušené sklerózy zahrnují celou řadu patofyziologických mechanismů, včetně navázání virové nebo bakteriální antigeny na receptory T-buněk, která by mohla jsou schopné interagovat s auto-antigeny myelinu (molekulová mimikry) nebo aktivaci polyklonální T-buněk, Je způsobena vazbou na mikrobiální toxiny (superantigeny) se společnými beta-řetězci receptorů.

V časném stádiu vývoje demyelinizace lze aktivovat lymfocytů diapedézu přes těsných spojích endoteliálních buněk v penetrace do mozku v perivaskulárních prostorů. Jak již bylo uvedeno, endotelové buňky, může hrát roli v imunitní odezvě prezentováním antigenu v komplexu s receptory MHC I a třídy II T buněk. Buňky Endotealialnye dřeně jsou schopny usnadnit pronikání T-buněk skrze hematoencefalickou bariéru, vyjadřující zvýšeným molekul množství adhezních, zkreslil včetně ICAM-1 (intracelulární adhezní molekula - intracelulární adhezní molekuly) a VCAM (vaskulární buněčné adhezní molekuly - vaskulární buněčná adhezní molekula), který jsou připojeny k příslušným ligandy, a to LFA-1 (s funkcí lymfocytů antigen - lymfocytární funkční antigen) a VLA-4 (velmi pozdní aktivace antigen - velmi pozdní aktivace antigen). Aktivované lymfocyty také exprimují konkrétní třídu enzymů známých jako matrix metaloproteináz, které katalyzují rozklad kolagenu typu IV v extracelulární matrici a usnadnění migrace.

Řada koreceptorů a cytokinů se účastní iniciace, udržování a regulace lokální imunitní odpovědi. Trimolekulární komplex T-buněčného receptoru, antigenu a MHC implikuje specificitu imunitní odpovědi. Pro aktivaci T lymfocytů se však vyžadují další signály zprostředkované receptorem. Jeden takový signál vyvstává z interakce koreceptoru B7.1 na buňkách prezentujících antigen s odpovídajícím ligandem (CTIA-4) na lymfocytech. V nepřítomnosti této ko-receptorové interakce T-buňka nereaguje na antigen, který jí byl podán. Zablokováním této interakce s CTIA-4Ig je možné zabránit vývoji EAE a odmítnutí štěpu. To může být jedním z možných přístupů k léčbě PC.

Další signály zprostředkované cytokiny v lokální mikroprostředí v CNS mohou určit zapojení určitých podtypů efektorových buněk při reakci a interakci mezi nimi. Vzhledem k tomu, T-helper buňky (CD4 ⁺ -buněk) diferencovat do Th1 fenotyp v přítomnosti gama-interferonu (infu) a interleukin 12 (IL-12), a naopak, může produkovat IL-2 a gama-interferon. Hlavní funkcí buněk Th1 je realizace hypersenzitivity zpožděného typu, která vede k aktivaci makrofágů. Předpokládá se, že Th1-buňky hrají klíčovou roli v patologickém procesu roztroušené sklerózy. T-pomocníci (CD4 ⁺ -buněk), které mají fenotyp Th2 se podílejí na tvorbě protilátek B-buněk a subtypu T buňky produkují IL-4, -5 a -6 - 10. Identifikována jako THz fenotyp, který produkuje transformaci růstový faktor beta (transformační růstový faktor - TGFP).

Je známo, že INFO stimuluje makrofágy k uvolnění faktoru nekrózy nádorů - TNFP nebo lymfotoxinu, který způsobuje apoptózu v kultuře oligodendrocytů. Kromě toho interferon gama aktivuje a zvyšuje mikrobicidní funkce makrofágů a indukuje expresi MHC molekul třídy II na různých buňkách v centrálním nervovém systému, včetně endotelových buněk, astrocytů, mikroglií. Navíc aktivované makrofágy exprimují molekuly MHC třídy II a Fc receptory a produkují IL-1 a TNFa, které se mohou také podílet na patogenezi roztroušené sklerózy.

Gamma-interferon (interferon typu II) u roztroušené sklerózy

Imunostimulační účinek INF se považuje za ústřední v patogenezi roztroušené sklerózy. Při zhoršení roztroušené sklerózy se objevuje zvýšení aktivity buněk sekretujících INFO, a to jak v nenulovávané kultuře, tak v kultuře periferních mononukleárních buněk stimulované MBM. Existují zprávy o zvýšení exprese INF, která předcházela nástup příznaků exacerbace, stejně jako zvýšená hladina INF v aktivních ložiskách roztroušené sklerózy. Navíc INFO podporuje expresi adhezivních molekul na endotelových buňkách a zvyšuje proliferativní odezvu buněk CD4 + na mitogenní stimulaci přes transmembránový iontový kanál. Tento jev může mít určitou korelaci s průběhem onemocnění, který je hodnocen dynamikou příznaků a údajů o MRI.

Experimentální data naznačují, že chronická progresivní skleróza postupuje při produkci IL-12, což může zase zvýšit produkci INFO stimulovanými buňkami CD4 ⁺. V klinické studii u pacientů s remitovanou roztroušenou sklerózou podávání přípravku INFO během prvního měsíce způsobilo exacerbace, která přinutila zastavit další testování. Pacienti měli INF-dependentní zvýšení počtu aktivovaných monocytů (HLA-DR2 +) v periferní krvi.

Imunokorekce s roztroušenou sklerózou

Jednou z metod imunokorce pro roztroušenou sklerózu může být použití T-supresorů (CD8 ⁺ buněk). Navíc se ukázalo, že množství cytokinů může snížit zánětlivou demyelinizaci. Nejdůležitější z nich jsou INFR a INF (interferony typu I). Aktivní demyelinizace ložisek pomocí speciálního barvení a infra infra detekován v makrofázích, lymfocytech, astrocyty, endotelové buňky, a je dominantním cytokinem níže v endotelových buňkách nedotčena bílé hmoty. Infra blokuje některé prozánětlivé účinky Old, včetně exprese třídy II MHC antigenů v kultivovaných lidských astrocytů, stejně jako v jiných experimentálních modelech pro indukci HLA-DR expresi na buňkách. INFD navíc zabraňuje vývoji EAE u laboratorních zvířat po systémovém nebo intratekálním podání příslušných antigenů a zvyšuje funkci supresorů buněk in vitro.

Elektrofyziologie demyelinizace při roztroušené skleróze

Řada patofyziologických změn ztěžuje realizaci akčních potenciálů na demyelinizovaných, ale strukturálně intaktních axonech. Odstraňovaný z myelinového pláště s vysokou odolností a nízkou vodivostí, axon není schopen nést dostatečný elektrický výboj, který by způsobil depolarizaci membrány v oblasti úniku Ranvier. Porušení rychlého saladárního vedení od jednoho uzlu k druhému vede k poklesu rychlosti a bloku vedení. Klinicky je to nejlépe odhaleno při studiu optických nervů a chiasmy. Studium vizuálně vyvolaných potenciálů (VEP) zahrnuje měření occipitálního signálu (P100) pomocí povrchově umístěných EEG elektrod v odezvě na změnu vizuální stimulace. Zvýšení latence P100 je způsobeno demyelinací a zánětem zrakových cest s akutní optickou neuritidou. Latencia P100 často zůstává patologicky prodloužená i po normalizaci vidění. Může být prodloužena a při absenci ztráty vidění v anamnéze, což odráží subklinickou demyelinaci optického nervu. Jiné evokované potenciály podobně vyhodnocují výkon sluchových a somatosenzorických myelinizovaných aferentních traktů. Demyelinace také způsobuje další klinicky významné neurofyziologické změny. Časové rozptýlení akčních potenciálů v důsledku různých stupňů demyelinizace vede k rozdílům v rychlosti chování mezi sousedními axony. Doporučuje se, že kvůli tomu se u periferních a centrálních lézí myelinu sníží citlivost na vibrace dříve než jiné modality.

Destabilizace demyelinované axonové membrány může způsobit autonomní lokální generaci akčních potenciálů a případně patologický efaptický přenos z jednoho axonu do druhého. Tento jev může být podkladem pro vývoj "pozitivních" symptomů, včetně parestézie, bolesti a paroxyzmálních dyskinezí. Tyto změny často dobře reagují na léčbu blokátory sodíkových kanálů, jako je karbamazepin nebo fenytoin. Reverzibilní změny teploty závislé na teplotě demyelinovaných axonů mohou vysvětlit zhoršení příznaků roztroušené sklerózy se zvýšením tělesné teploty.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Molekulární uspořádání myelinovaných axonů

Axonová membrána v zachycovací oblasti je dobře přizpůsobena pro generování akčních potenciálů, zatímco membrána mezi zachycovacími oblastmi je relativně refrakterní k depolarizaci. Hlavním rysem membrány v oblasti zachycování je, že hustota sodíkových kanálů je 100krát vyšší než u jiných úseků axonu. V zachycovací oblasti existují také pomalé draslíkové kanály, které modulují prodlouženou depolarizaci, ke které dochází při vysokofrekvenčním výboji. Pro axonální membráně v oblasti přiléhající k odposlechu, vyznačující se poměrně vysokou hustotou rychlých draslíkových kanálů, jejíž aktivace vede k rychlému hyperpolarizaci membrány axonu. Tento mechanismus zabraňuje opětovnému aberančnímu vzrušení zachycovací oblasti. Vzhledem k nízké hustotě sodíkových kanálů v oblastech, na něž axonů myelin, výsledky demyelinizace v tom, že v tomto okamžiku hybnost je ztracena, aniž by depolarizačních impulsů v axonech, demyelinizace v poslední době vystaveni.

Změny pozorované u chronicky demyelinovaných axonů mohou přispět k částečné obnově vedení, což vede ke snížení symptomů po exacerbaci. Kontinuální (ale ne saladační) vedení může být obnoveno zvýšením hustoty sodíkových kanálů v demyelinizovaných oblastech axonu. Přestože zdroj těchto dodatečných kanálů není znám, mohou být produkovány v těle neuronu nebo astrocytů sousedících s cemielinizovaným segmentem.

Bylo prokázáno, že 4-aminopyridin (4-AP) , blokující rychlé draslíkové kanály, je schopen zlepšit vodivost demyelinizovaných vláken. Současně má 4-AP minimální účinek na intaktní axony, protože myelin, pokrývající rychlé draslíkové kanály, je pro drogu nepřístupný. Klinický účinek 4-AP byl potvrzen ve studiích u pacientů s roztroušenou sklerózou a myastenickým syndromem Lambert-Eaton. U pacientů s roztroušenou sklerózou léčivo zlepšilo objektivní indikátory vizuální funkce, včetně latentního období VLD, citlivosti na kontrast, stejně jako dalších neurologických funkcí. Příznivá reakce na léčivo byla častěji pozorována u pacientů s příznaky závislými na teplotě, s delší dobou trvání onemocnění a závažnější neurologickou poruchou. Schopnost 4-AP snížit práh projevuje ve výskytu určitých vedlejších účinků, včetně parestézie, závratě, úzkost a zmatenost, a ve vysokých koncentracích v séru - generalizovaných tonicko-klonických záchvatů. V současné době pokračují klinické studie tohoto léku s roztroušenou sklerózou.