Příčiny zvýšeného obsahu vápníku v krvi (hyperkalcémie)

V dnešní době existuje mnoho onemocnění a stavů, které jsou spojeny se zvýšenou hladinou vápníku v krvi. To platí zejména proto, že rutinním screeningovým testem populace je stanovení celkového nebo ionizovaného vápníku v krevním séru.

Hyperkalcemie neboli zvýšená hladina vápníku v krvi je stav, kdy koncentrace celkového vápníku v plazmě přesahuje 2,55 mmol/l (10,3 mg/dl). Podle fyziologie metabolismu vápníku je bezprostřední příčinou zvýšené extracelulární hladiny vápníku jeho zvýšená mobilizace z kostní tkáně v důsledku osteoresorpčních procesů, zvýšené absorpce vápníku ve střevě nebo zvýšené reabsorpce ledvinami.

V běžné populaci je hlavní příčinou zvýšené hladiny vápníku v krvi primární hyperparatyreóza, která představuje více než 80 % všech případů zvýšené hladiny vápníku v krvi. U hospitalizovaných pacientů jsou maligní novotvary hlavní příčinou hyperkalcemie (50–60 %).

Primární hyperparatyreóza postihuje nejčastěji ženy, zejména ženy po menopauze.

Sekundární hyperparatyreóza vzniká v důsledku prodloužené stimulace příštítných tělísek sníženým obsahem vápníku v krvi (zpočátku jako kompenzační proces). Proto se toto onemocnění, ve většině případů spojené s chronickým selháním ledvin, vyznačuje nikoli hyperkalcemií, ale hypo- nebo normokalcemií. Zvýšená hladina vápníku v krvi nastává ve fázi přechodu ze sekundární hyperparatyreózy na terciární (tj. v procesu rozvoje autonomizace hyperplastických nebo adenomatózně změněných příštítných tělísek při dlouhodobé sekundární hyperparatyreóze - v tomto případě se ztrácí zpětná vazba a adekvátní syntéza parathormonu). Kromě toho pokusy o pozastavení procesu kompenzační hyperplazie a hyperfunkce příštítných tělísek při sekundární hyperparatyreóze předepisováním vápenatých přípravků a velkých dávek aktivního vitaminu D3 často vedou k iatrogenní hyperkalcemii.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Hlavní příčiny zvýšené hladiny vápníku v krvi

• Primární hyperparatyreóza
  • Primární hyperparatyreóza izolovaná;
  • Primární hyperparatyreóza jako součást MEN 1, MEN 2a;
• Terciární hyperparatyreóza
• Zhoubné novotvary:
  • onemocnění krve: mnohočetný myelom, Burkittův lymfom, Hodgkinův lymfom
  • solidní nádory s kostními metastázami: rakovina prsu, rakovina plic
  • solidní nádory bez kostních metastáz: hypernefrom, dlaždicobuněčný karcinom
• Granulomatóza
  • Sarkoidóza, tuberkulóza
• Iatrogenní příčiny
  • Thiazidová diuretika, lithiové přípravky, intoxikace vitaminem D, hypervitaminóza A;
  • Mléko-alkalický syndrom;
  • Imobilizace
• Familiární hypokalciurická hyperkalcemie
• Endokrinní onemocnění
  • Tyreotoxikóza, hypotyreóza, hyperkorticismus, hypokorticismus, feochromocytom, akromegalie, nadbytek somatotropinu a prolaktinu

Zhoubné novotvary

U pacientů podstupujících hospitalizaci je nejčastější příčinou hyperkalcémie různé maligní nádory. Příčiny zvýšeného vápníku v krvi u maligních nádorů nejsou stejné, ale zvýšeným zdrojem vstupu vápníku do krve je téměř vždy resorpce kostí.

Hematologická nádorová onemocnění - myelom, některé typy lymfomů a lymfosarkom - ovlivňují kostní tkáň produkcí speciální skupiny cytokinů, které stimulují osteoklasty, což způsobuje resorpci kostí, vznik osteolytických změn nebo difúzní osteopenii. Taková ložiska osteolýzy je třeba odlišit od fibrocystické osteitidy, charakteristické pro těžkou hyperparatyreózu. Obvykle mají jasně definované hranice, což často vede k patologickým zlomeninám.

Nejčastější příčinou hyperkalcémie u maligních nádorů jsou solidní nádory s kostními metastázami. Více než 50 % všech případů hyperkalcémie spojené s malignitou tvoří rakovina prsu se vzdálenými kostními metastázami. U těchto pacientek dochází k osteoresorpci buď v důsledku lokální syntézy cytokinů nebo prostaglandinů aktivujících osteoklasty, nebo přímou destrukcí kostní tkáně metastatickým nádorem. Tyto metastázy jsou obvykle mnohočetné a lze je detekovat rentgenem nebo scintigrafií.

V některých případech se hyperkalcemie vyskytuje u pacientů se zhoubnými nádory bez kostních metastáz. To je typické pro různé dlaždicobuněčné karcinomy, karcinom ledvinových buněk, rakovinu prsu nebo rakovinu vaječníků. Dříve se předpokládalo, že tento stav je způsoben ektopickou produkcí parathormonu. Moderní studie však naznačují, že zhoubné nádory jen velmi zřídka produkují pravý parathormon. Jeho hladina, stanovená standardními laboratorními metodami, je buď potlačena, nebo zcela nedetekovatelná, a to i přes přítomnost hypofosfatémie, fosfaturie a zvýšení nefrogenního cAMP v moči. Peptid podobný parathormonu byl nedávno izolován z některých forem nádorů spojených s hyperkalcemií bez kostních metastáz. Tento peptid je výrazně větší než molekula nativního parathormonu, ale obsahuje N-terminální fragment svého řetězce, který se váže na receptory parathormonu v kostech a ledvinách a napodobuje tak mnoho jeho hormonálních účinků. Tento peptid podobný parathormonu lze v současné době stanovit standardními laboratorními soupravami. Je možné, že s jednotlivými lidskými nádory jsou spojeny i jiné formy peptidu. Existuje také možnost, že některé nádory (např. lymfom nebo leiomyoblastom) abnormálně syntetizují aktivní 1,25(OH)2-vitamin D3, což vede ke zvýšené absorpci vápníku ve střevě a způsobuje zvýšení hladiny vápníku v krvi, ačkoli pokles hladiny vitaminu D v krvi je typický u maligních solidních nádorů.

Sarkoidóza

Sarkoidóza je ve 20 % případů spojena s hyperkalcemií a až ve 40 % případů s hyperkalciurií. Tyto příznaky byly popsány i u jiných granulomatózních onemocnění, jako je tuberkulóza, lepra, beryllióza, histioplazmóza a kokcidioidomykóza. Příčinou hyperkalcemie je v těchto případech zřejmě neregulovaná nadměrná přeměna nízkoaktivního 25(OH)-vitaminu Dg na silný metabolit 1,25(OH)2D3 v důsledku exprese 1a-hydroxylázy v mononukleárních buňkách granulomů.

Endokrinní onemocnění a zvýšená hladina vápníku v krvi

Mnoho endokrinních onemocnění se může vyskytnout i se středně těžkou hyperkalcémií. Patří mezi ně tyreotoxikóza, hypotyreóza, hyperkorticismus, hypokorticismus, feochromocytom, akromegalie, nadbytek somatotropinu a prolaktinu. Navíc, pokud nadbytek hormonů působí hlavně stimulací sekrece parathormonu, pak jejich nedostatek hormonů vede ke snížení procesů mineralizace kostí. Kromě toho mají hormony štítné žlázy a glukokortikoidy přímý osteoresorpční účinek, stimulují aktivitu osteoklastů a způsobují zvýšení vápníku v krvi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Léky

Thiazidová diuretika stimulují zpětné vstřebávání vápníku a tím zvyšují hladinu vápníku v krvi.

Účinek lithiových přípravků nebyl dosud plně objasněn. Předpokládá se, že lithium interaguje jak s kalciovými receptory, čímž snižuje jejich citlivost, tak přímo s buňkami příštítných tělísek, což při dlouhodobém užívání stimuluje jejich hypertrofii a hyperplazii. Lithium také snižuje funkční aktivitu tyreocytů, což vede k hypotyreóze, která zahrnuje i další hormonální mechanismy hyperkalcemie. Tento účinek tohoto prvku vedl k identifikaci samostatné formy primární hyperparatyreózy - lithiem indukované hyperparatyreózy.

Takzvaný mléko-alkalický syndrom, spojený s masivním příjmem nadměrného množství vápníku a zásad s potravou, může vést k reverzibilní hyperkalcemii. Zvýšení hladiny vápníku v krvi je zpravidla pozorováno u pacientů, kteří nekontrolovatelně léčí hyperacidní gastritidu nebo peptický vřed alkalizačními léky a čerstvým kravským mlékem. Může být pozorována metabolická alkalóza a selhání ledvin. Užívání inhibitorů protonové pumpy a H2 blokátorů významně snižuje pravděpodobnost tohoto stavu. Při podezření na mléko-alkalický syndrom by se nemělo zapomínat na možnou kombinaci peptického vředu (s přetrvávajícím těžkým průběhem), gastrinomu a primární hyperparatyreózy v rámci varianty syndromu MEN 1 nebo Zollinger-Ellisonova syndromu.

Iatrogenní příčiny

Stav dlouhodobé imobilizace, zejména úplná imobilizace, vede k hyperkalcémii v důsledku zrychlené resorpce kostí. Tento ne zcela vysvětlitelný efekt je spojen s absencí gravitace a zátěže kostry. Zvýšená hladina vápníku v krvi se vyvíjí během 1-3 týdnů po zahájení klidového režimu na lůžku v důsledku ortopedických zákroků (sádrové obvazy, skeletální trakce), poranění páteře nebo neurologických poruch. S obnovením fyziologické zátěže se stav metabolismu vápníku normalizuje.

Mezi iatrogenní příčiny patří předávkování vitamíny D a A, dlouhodobé užívání thiazidových diuretik a lithiových přípravků.

Hypervitaminóza D, jak již bylo uvedeno výše, způsobuje hyperkalcémii zvýšením absorpce vápníku ve střevě a stimulací osteoresorpci za přítomnosti parathormonu.

Dědičná onemocnění vedoucí k hyperkalcémii

Benigní familiární hypokalciurická hyperkalcemie je autozomálně dominantně dědičná patologie spojená s mutací receptorů citlivých na vápník, což zvyšuje práh jejich citlivosti. Onemocnění se projevuje od narození, postihuje více než polovinu pokrevních příbuzných a je mírné, klinicky nevýznamné. Syndrom je charakterizován hyperkalcemií (výraznou), hypokalciurií (méně než 2 mmol/den), sníženým poměrem clearance vápníku k clearance kreatininu (méně než 1 %), středně zvýšenými nebo nadnormálními hladinami parathormonu v krvi. Někdy se vyskytuje středně těžká difúzní hyperplazie příštítných tělísek.

Idiopatická hyperkalcemie v kojeneckém věku je vzácné genetické onemocnění charakterizované zvýšenou absorpcí vápníku ve střevě. Zvýšený obsah vápníku je způsoben zvýšenou citlivostí enterocytových receptorů na vitamin D nebo intoxikací vitaminem D (obvykle prostřednictvím kojící matky užívající vitaminové doplňky).

Diferenciální diagnostika primární hyperparatyreózy a dalších hyperkalcémií často představuje závažný klinický problém, ale některá základní ustanovení nám umožňují výrazně zúžit rozsah možných příčin patologie.

Především je třeba vzít v úvahu, že primární hyperparatyreóza je charakterizována nedostatečným zvýšením hladiny parathormonu v krvi (v rozporu se zvýšenou nebo horní hranicí normální hladiny extracelulárního vápníku). Současné zvýšení vápníku a parathormonu v krvi lze detekovat vedle primární hyperparatyreózy i u terciární hyperparatyreózy a familiární hypokalciurické hyperkalcemie. Sekundární a v důsledku toho i následná terciární hyperparatyreóza však má dlouhou historii a charakteristickou počáteční patologii. U familiární hypokalciurické hyperkalcemie dochází ke snížení vylučování vápníku močí, familiární povaze onemocnění, jeho časnému nástupu, vysoké hladině vápníku v krvi s mírným zvýšením parathormonu v krvi, což je pro primární hyperparatyreózu atypické.

Jiné formy hyperkalcemie, s výjimkou extrémně vzácné ektopické sekrece parathormonu neuroendokrinními nádory jiných orgánů, jsou doprovázeny přirozeným potlačením hladiny parathormonu v krvi. V případě humorální hyperkalcemie u maligních nádorů bez kostních metastáz lze v krvi detekovat peptid podobný parathormonu, zatímco hladina nativního parathormonu bude blízká nule.

U řady onemocnění spojených se zvýšenou absorpcí vápníku ve střevě lze laboratorně detekovat zvýšené hladiny 1,25(OH)2-vitaminu D3 v krvi.

Jiné metody instrumentální diagnostiky nám umožňují detekovat změny v kostech, ledvinách a samotných příštítných tělíscích, které jsou charakteristické pro primární hyperparatyreózu, a tím pomáhají odlišit ji od jiných variant hyperkalcémie.