Příčiny a patogeneze poškození ledvin s Wegenerovou granulomatózou

Přesná příčina Wegenerovy granulomatózy není stanovena. Naznačují vztah mezi vývojem infekce a Wegenerovy granulomatózy, nepřímo potvrzuje skutečnost často start a exacerbaci zimní-jarní období, zejména po infekce dýchacích cest, které je spojeno s HIT antigenem (případně virový nebo bakteriálního původu) cestou dýchacího ústrojí. Tam je také vyšší frekvence exacerbace onemocnění v nosičích Staphylococcus aureus.

V patogenezi Wegenerovy granulomatózy v posledních letech klíčovou úlohu anti-neutrofilní cytoplazmatické protilátky (ANCA - Anti-Neu-trophil cytoplasmatické protilátky). V roce 1985 FJ Van der Woude a kol. Nejprve ukázalo, že ANCA byla detekována s vysokou frekvencí u pacientů s Wegenerovou granulomatózou a navrhla jejich diagnostický význam v této formě systémové vaskulitidy. ANCA byly později nalezeny v jiných formách vaskulitidy malých cév (mikroskopické polyangiitis a Churg-Straussův syndrom), v souvislosti s nimiž tato skupina onemocnění, byly zvaných ANCA-asociované vaskulitida. Vedle uvedených onemocnění tato skupina zahrnuje i extrakapilární glomerulonefritidu s semiluniem, která probíhá bez extrarenálních projevů, která je nyní považována za lokální vaskulitidu renálních cév. Jejich charakteristickým znakem je nepřítomnost nebo nedostatek imunitních usazenin v cévní stěně, což vedlo k výskytu pojmu "nízká imunitní vaskulitida".

ANCA - heterogenní populace protilátek reagujících s obsahem primárních granulí neutrofilů a monocytů lysozomů: proteináza-3, myeloperoxidázy a jiných enzymů vzácně (laktoferin, katepsin B, elastázu). K dispozici jsou dva druhy ANCA diferencovatelné v závislosti na typu luminiscence s nepřímou imunofluorescencí ethanolu pevných neutrofilů: cytoplazmatická (c-ANCA) a perinukleární (p-ANCA).

Cytoplazmatická ANCA je primárně zaměřena proti proteinasu-3 a je častější u pacientů s Wegenerovou granulomatózou, ačkoli nejsou považovány za specifické pro tuto chorobu. Perinukleární ANCA jsou zaměřeny proti myeloperoxidázě v 90% případů, zjišťují se hlavně při mikroskopické polyangiitidě, i když je lze stanovit pomocí Wegenerovy granulomatózy.

Frekvence detekce různých typů ANCA při poškození ledvin u pacientů s Wegenerovou granulomatózou a mikroskopickou polyangiitidou.

Výsledek výzkumu	Wegenerova granulomatóza,%	Mikroskopická polyangiitida,%
Pozitivní c-ANCA (ANCA k proteináze-3)	65-70	35-45
Pozitivní p-ANCA (ANCA na myeloperoxidázu)	15-25	45-55
Negativní ANCA	10-20	10-20

Dosud bylo shromážděno, že ANCA slouží nejen jako serologický marker pro Wegenerovou granulomatózu a mikroskopickou polyangiitidu, ale také hraje důležitou patogenetickou roli.

• Bylo zjištěno, že ANCA aktivované neutrofily, vyvolávající jejich adhezi na cévní endotel, degranulaci s uvolněním proteolytických enzymů, vytváření vysoce aktivních metabolitů kyslíku, což vede k poškození cévní stěny.
• schopnost indukovat apoptózu zrychlení ANCA neutrofilů Ukázalo se, že v kombinaci s vadným clearance těchto buněk fagocytů může vést k progresi nekrotických změn v cévní stěně.
• Předpokládá se, že ANCA interaguje s cíli (proteinasa-3 a myeloperoxidáza) na povrchu endothelu, což také přispívá k jeho poškození. Tato interakce může vést k translokaci ANCA-antigenu po uvolnění cytokinů z aktivovaných neutrofilů na membráně endoteliálních buněk, nebo proteinázy-3, a to syntézou endotelovými buňkami po stimulaci prozánětlivými cytokiny. Poslední dva mechanismy prakticky vedou k vytvoření imunitních komplexů sestávajících z ANCA a jejich antigenů ve vaskulární stěně, což na první pohled odporuje pojmu "nízký imunitní" charakter procesu. Je pravděpodobné, že hladina těchto imunních komplexů je tak nízká, že nemohou být stanovena standardními imunohistochemickými metodami, ale postačuje poškození cévní stěny. V současné době byly získány důkazy podporující tento předpoklad.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Pathomorfologie Wegenerovy granulomatózy

U Wegenerovy granulomatózy je charakteristická rozšířená nekrotizující panvaskulitida cév microcirkulačního lůžka a svalů svalového typu. V akutní fázi procesu se odhalí segmentální fibrinoidní nekróza cévní stěny a její infiltrace neutrofily. Často se objevuje fenomén karyorexie. Při snížení akutního zánětu jsou neutrofily nahrazeny mononukleárními buňkami, nekrózou - fibrózou. Charakteristickým rysem Wegenerovy granulomatózy je tvorba nekrotizujících granulomů hlavně v orgánech komunikujících s vnějším prostředím - v horních dýchacích cestách a plicích. Buněčná složení granulomů je polymorfní: v čerstvém granulomu dominují neutrofily, lymfocyty, epiteloidní histiocytů, obrovských buněk, připomínající Pirogov-Langhansem buňky zrání - fibroblastů. Čerstvé granulomy v plicích mají tendenci se sloučit a ustoupit.

Poškození ledvin je třetím hlavním znakem Wegenerovy granulomatózy, zaznamenané u 80-90% pacientů. Při debutu onemocnění jsou symptomy renální patologie přítomny u méně než 20% pacientů. Povaha renálního procesu v vaskulitidě asociované s ANCA je určena jejich patologickými znaky: nekrotizující zánět malých cév v ledvinách se projevuje vývojem nekrotizujícího glomerulonefritidy.

V akutní fázi onemocnění je velikost ledvin normální nebo mírně zvětšená, jejich povrch má často malé krvácení; parenchyma bledá, edémózní. Při pitvě přibližně ve 20% případů je zaznamenána papilární nekróza, která nebyla klinicky diagnostikována.

• Akutní stadium Wegenerovy granulomatózy je charakterizováno vzorem focální segmentální nekrotizující glomerulonefritidy se semilunárními nervy. V nejtěžších případech jsou zaznamenány léze téměř všech glomerulů, u kterých je zpravidla zjištěna segmentální nekróza zahrnující jednotlivé kapilární smyčky, i když je možná celková nekróza glomerulárních kapilár. Počet glomerulů se semilunarem se mění v závislosti na závažnosti procesu od 10 do 100%. Podle povahy uspořádání v glomerulu může být semilunium segmentové, zaujímající méně než 50% obvodu kapsle nebo kruhové. U 15-50% pacientů s Wegenerovou granulomatózou s poškozením ledvin, podle různých autorů, se v bioptických vzorcích vyskytují granulomatózní semiluny s četnými epitelioidními a obrovskými buňkami. U některých pacientů se granulomatózní semiluny kombinují s běžnými buněčnými buňkami. V chronickém stádiu patologického procesu je pozorována segmentální nebo difúzní glomeruloskleróza, vláknité semilunium. V souvislosti s rychlým vývojem morfologických změn může fenomén glomerulosklerózy koexistovat s aktivní glomerulitidou.
• Tubulointersticiální změny Wegenerovy granulomatózy malý počet pacientů může být zastoupen typickými intersticiální granulomů. Při pitvě studie ukazují, vaskulitida vzestupně přibližně 20% případů vasa recta k rozvoji papilární nekrózy, což je téměř nemožné detekovat pomocí perkutánní punkční nefrobiopsii a které, zdá se, rozvíjet častěji, než je diagnostikována. Chronická fáze procesu je charakterizována atrofií kanálu a intersticiální fibrózou. Imunohistochemické studie ukazují žádné imunoglobulinových vklady v plavidlech a ledvin glomerulu, což je charakteristickým rysem maloimmunnyh vaskulitidy a glomerulonefritidy spojené s přítomností ANCA (typu III podle klasifikace R. Glassock, 1997).