Příčiny a patogeneze poškození ledvin u Wegenerovy granulomatózy

Přesná příčina Wegenerovy granulomatózy nebyla stanovena. Předpokládá se souvislost mezi rozvojem Wegenerovy granulomatózy a infekcí, nepřímo potvrzená fakty o častém nástupu a exacerbaci onemocnění v zimním a jarním období, zejména po respiračních infekcích, což je spojeno se vstupem antigenu (možná virového nebo bakteriálního původu) dýchacími cestami. Vyšší frekvence exacerbací onemocnění je známa i u nosičů Staphylococcus aureus.

V posledních letech se klíčová role v patogenezi Wegenerovy granulomatózy připisuje protilátkám proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA). V roce 1985 FJ Van der Woude a kol. poprvé prokázali, že ANCA jsou u pacientů s Wegenerovou granulomatózou detekovány s vysokou frekvencí, a naznačili jejich diagnostický význam u této formy systémové vaskulitidy. Později byly ANCA detekovány i u dalších forem vaskulitidy malých cév (mikroskopická polyangiitida a Churg-Straussův syndrom), a proto se tato skupina onemocnění začala nazývat vaskulitida asociovaná s ANCA. Kromě uvedených onemocnění do této skupiny patří také extrakapilární glomerulonefritida s půlměsíčky, která probíhá bez extrarenálních projevů a je dnes považována za lokální vaskulitidu ledvinových cév. Jejich charakteristickým rysem je absence nebo nedostatek imunitních depozit v cévní stěně, což vedlo ke vzniku termínu „nízkoimunitní vaskulitida“.

ANCA je heterogenní populace protilátek, které reagují s obsahem primárních granulí neutrofilů a lysozomů monocytů: proteináza-3, myeloperoxidáza a méně často další enzymy (laktoferin, katepsin, elastáza). Existují dva typy ANCA, které se rozlišují na základě typu luminiscence během nepřímé imunofluorescence neutrofilů fixovaných ethanolem: cytoplazmatické (c-ANCA) a perinukleární (p-ANCA).

Cytoplazmatické ANCA jsou namířeny převážně proti proteináze-3 a jsou častěji přítomny u pacientů s Wegenerovou granulomatózou, ačkoli nejsou považovány za specifické pro toto onemocnění. Perinukleární ANCA jsou namířeny proti myeloperoxidáze v 90 % případů a jsou detekovány především u mikroskopické polyangiitidy, i když mohou být detekovány i u Wegenerovy granulomatózy.

Frekvence detekce různých typů ANCA u poškození ledvin u pacientů s Wegenerovou granulomatózou a mikroskopickou polyangiitidou.

Výsledek výzkumu	Wegenerova granulomatóza, %	Mikroskopická polyangiitida, %
C-ANCA (ANCA na proteinázu-3) pozitivní	65–70	35–45 let
Pozitivní p-ANCA (ANCA na myeloperoxidázu)	15–25	45–55 let
Negativní ANCA	10–20	10–20

Dosud se nashromáždily údaje, které naznačují, že ANCA slouží nejen jako sérologický marker Wegenerovy granulomatózy a mikroskopické polyangiitidy, ale hraje také důležitou patogenetickou roli.

• Bylo prokázáno, že ANCA aktivují neutrofily, čímž vyvolávají jejich adhezi k cévnímu endotelu, degranulaci s uvolňováním proteolytických enzymů a tvorbu vysoce aktivních metabolitů kyslíku, což vede k poškození cévní stěny.
• Byla prokázána schopnost ANCA urychlovat apoptózu neutrofilů, což v kombinaci s vadným odbouráváním těchto buněk fagocyty může vést k progresi nekrotických změn v cévní stěně.
• Předpokládá se, že ANCA může interagovat se svými cíli (proteinázou-3 a myeloperoxidázou) na povrchu endotelu, což také přispívá k jeho poškození. Tato interakce je možná buď v důsledku translokace antigenů ANCA po uvolnění z neutrofilů aktivovaných cytokiny na membránu endotelových buněk, nebo syntézy proteinázy-3 endotelovými buňkami po stimulaci prozánětlivými cytokiny. Poslední dva mechanismy prakticky vedou k tvorbě imunitních komplexů sestávajících z ANCA a jejich antigenů in situ v cévní stěně, což na první pohled odporuje myšlence „nízkoimunitní“ povahy procesu. Je pravděpodobné, že hladina těchto imunitních komplexů je tak nízká, že je nelze detekovat standardními imunohistochemickými metodami, ale je dostatečná k poškození cévní stěny. Nyní byly získány důkazy potvrzující tento předpoklad.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patomorfologie Wegenerovy granulomatózy

Wegenerova granulomatóza je charakterizována rozsáhlou nekrotizující panvaskulitidou mikrocirkulačního řečiště a svalových tepen. V akutní fázi procesu je detekována segmentální fibrinoidní nekróza cévní stěny a její infiltrace neutrofily. Často je zaznamenán fenomén karyorexe. S ústupem akutního zánětu jsou neutrofily nahrazovány mononukleárními buňkami a nekróza je nahrazena fibrózou. Charakteristickým rysem Wegenerovy granulomatózy je tvorba nekrotizujících granulomů zejména v orgánech komunikujících s vnějším prostředím - v horních cestách dýchacích a plicích. Buněčné složení granulomů je polymorfní: v čerstvých granulomech převládají neutrofily, lymfocyty, epiteloidní histiocyty, obrovské buňky připomínající Pirogovovy-Langhansovy buňky a v zrajících fibroblasty. Čerstvé granulomy v plicích mají tendenci se slévat a poté rozpadat.

Poškození ledvin je třetím hlavním příznakem Wegenerovy granulomatózy, pozorovaným u 80-90 % pacientů. Zároveň jsou na začátku onemocnění příznaky renální patologie přítomny u méně než 20 % pacientů. Povaha renálního procesu u vaskulitidy asociované s ANCA je určena jejich patomorfologickými znaky: nekrotizující zánět malých cév v ledvinách se projevuje rozvojem nekrotizující glomerulonefritidy.

V akutní fázi onemocnění jsou ledviny normální velikosti nebo mírně zvětšené, jejich povrch má často drobné krvácení; parenchym je bledý a edematózní. Při pitvě je přibližně u 20 % případů zaznamenána papilární nekróza, která nebyla klinicky diagnostikována.

• Akutní stadium Wegenerovy granulomatózy je charakterizováno obrazem fokální segmentální nekrotizující glomerulonefritidy s půlměsíci. V nejzávažnějších případech jsou postiženy téměř všechny glomeruly, u kterých je zpravidla detekována segmentální nekróza, pokrývající jednotlivé kapilární smyčky, i když je možná i úplná nekróza glomerulárních kapilár. Počet glomerulů s půlměsíci se liší v závislosti na závažnosti procesu od 10 do 100 %. Podle povahy jejich umístění v glomerulu mohou být půlměsíce segmentální, zabírající méně než 50 % obvodu kapsle, nebo kruhové. U 15–50 % pacientů s Wegenerovou granulomatózou s poškozením ledvin se podle různých autorů v bioptických vzorcích nacházejí granulomatózní půlměsíce obsahující četné epiteloidní a obrovské buňky. U některých pacientů jsou granulomatózní půlměsíce kombinovány s normálními buněčnými. V chronickém stádiu patologického procesu se pozoruje segmentální nebo difúzní glomeruloskleróza a fibrotické srpky. Vzhledem k rychlému vývoji morfologických změn mohou jevy glomerulosklerózy koexistovat s aktivní glomerulitidou.
• Tubulointersticiální změny u Wegenerovy granulomatózy u malého počtu pacientů mohou být reprezentovány typickými intersticiálními granulomy. Pitvy odhalují vaskulitidu vzestupného chámáku recta s rozvojem papilární nekrózy v přibližně 20 % případů, kterou je téměř nemožné detekovat pomocí perkutánní punkční nefrobiopsie a která se zřejmě vyvíjí častěji, než je diagnostikována. Chronické stadium procesu je charakterizováno tubulární atrofií a intersticiální fibrózou. Imunohistochemické studie neodhalují depozita imunoglobulinů v cévách a glomerulech ledvin, což je charakteristickým rysem pomaluimunitní vaskulitidy a glomerulonefritidy spojené s přítomností ANCA (typ III dle klasifikace R. Glassocka, 1997).