Příčiny a patogeneze plicního emfyzému

V roce 1965 popsal Eriksson deficit α1-antitrypsinu. Současně byla vznesena hypotéza o existenci souvislosti mezi rozvojem emfyzému a deficitem α1-antitrypsinu. V experimentu na zvířatech byl reprodukován model plicního emfyzému zavedením extraktů proteolytických enzymů z rostlin do plic.

Primární difúzní plicní emfyzém

Genetický deficit alfa1-antitrypsinu

A1-antitrypsin je hlavním inhibitorem serinových proteáz, mezi které patří trypsin, chymotrypsin, neutrofilní elastáza, tkáňový kalikrein, faktor X a plazminogen. Gen pro a1-antitrypsin se nachází na dlouhém raménku chromozomu 14 a nazývá se gen PI (inhibitor proteinázy). Gen PI je exprimován ve dvou typech buněk – makrofágech a hepatocytech.

Nejvyšší koncentrace alfa1-antitrypsinu se nachází v krevním séru a asi 10 % sérové hladiny je stanoveno na povrchu epiteliálních buněk dýchacích cest.

V současné době je známo 75 alel genu PI. Jsou rozděleny do 4 skupin:

• normální - s fyziologickou hladinou koncentrace a1-antitrypsinu v krevním séru;
• nedostatečný - hladina koncentrace inhibitoru trypsinu klesá na 65 % normy;
• „nulový“ -α1-antitrypsin není v krevním séru detekován;
• V séru je obsah alfa1-antitrypsinu normální, ale jeho aktivita ve vztahu k elastáze je snížena.

Alely PI se také dělí v závislosti na elektroforetické mobilitě glykoproteinu a1-antitrypsinu:

• možnost „A“ - umístěna blíže k anodě;
• „varianta“ – katoda;
• Možnost „M“ je nejběžnější.

Hlavní podíl genofondu (přes 95 %) tvoří tři podtypy normální alely „M“ – M1, M2, M3.

Lidská patologie způsobená genem PI se vyskytuje u deficitních i nulových alel. Hlavními klinickými projevy deficitu α1-antitrypsinu jsou plicní emfyzém a juvenilní jaterní cirhóza.

U zdravého člověka neutrofily a alveolární makrofágy v plicích vylučují proteolytické enzymy (primárně elastázu) v množství dostatečném k rozvoji emfyzému, tomu však brání alfa1-antitrypsin, který je přítomen v krvi, bronchiálních sekretech a dalších tkáňových strukturách.

V případě geneticky podmíněného deficitu alfa1-antitrypsinu, stejně jako jeho deficitu způsobeného kouřením, agresivními etiologickými faktory a pracovními riziky, dochází k posunu v systému proteolýza/alfa1-antitrypsin směrem k proteolýze, která způsobuje poškození alveolárních stěn a rozvoj plicního emfyzému.

Účinky tabákového kouře

Kouření způsobuje nerovnováhu v oxidant/antioxidačním systému s převahou oxidantů, což má škodlivý vliv na alveolární stěny a přispívá k rozvoji plicního emfyzému.

Stále není jasné, proč kouření způsobuje emfyzém pouze u 10–15 % kuřáků. Kromě deficitu alfa1-antitrypsinu pravděpodobně hrají roli v predispozici kuřáků k emfyzému i neznámé faktory (možná genetické).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vliv agresivních faktorů prostředí

„Emfyzém je do jisté míry environmentálně podmíněné onemocnění“ (AG Chuchalin, 1998). Agresivní faktory znečištěného vnějšího prostředí (polutanty) způsobují poškození nejen dýchacích cest, ale i alveolárních stěn, což přispívá k rozvoji plicního emfyzému. Mezi znečišťujícími látkami mají největší význam oxidy síry a dusíku; jejich hlavními generátory jsou tepelné elektrárny a doprava. Kromě toho hraje v rozvoji plicního emfyzému hlavní roli černý kouř a ozon. Zvýšené koncentrace ozonu jsou spojeny s používáním freonu v každodenním životě (ledničky, aerosoly pro domácnost, parfémy, aerosolové lékové formy). Za horkého počasí dochází v atmosféře k fotochemické reakci oxidu dusičitého (produkt spalování dopravního paliva) s ultrafialovým zářením, vzniká ozon, který způsobuje rozvoj zánětu horních cest dýchacích.

Mechanismus vývoje plicního emfyzému pod vlivem dlouhodobé expozice znečišťujícím látkám v ovzduší je následující:

• přímý škodlivý účinek na alveolární membrány;
• aktivace proteolytické a oxidační aktivity v bronchopulmonálním systému, která způsobuje destrukci elastické struktury plicních alveol;
• zvýšená produkce mediátorů zánětlivé reakce - leukotrienů a poškozujících cytokinů.

Pracovní rizika, přítomnost přetrvávající nebo opakující se bronchopulmonální infekce

U starších lidí, u kterých je plicní emfyzém zjištěn obzvláště často, má obvykle vliv současný vliv několika etiologických faktorů v průběhu mnoha let života. V některých případech hraje určitou roli mechanické protahování plic (u hudebníků dechových orchestrů, sklářů).

Patogeneze

Hlavní obecné mechanismy vývoje plicního emfyzému jsou:

• narušení normálního poměru proteázy/alfa1-antitrypsinu a oxidantů/antioxidantů směrem k převaze proteolytických enzymů a oxidantů, které poškozují alveolární stěnu;
• narušení syntézy a funkce povrchově aktivních látek;
• dysfunkce fibroblastů (podle hypotézy Times et al., 1997).

Fibroblasty hrají důležitou roli v procesu reparace plicní tkáně. Je známo, že strukturování a restrukturalizaci plicní tkáně zajišťuje intersticium a jeho dvě hlavní složky - fibroblasty a extracelulární matrix. Extracelulární matrix je syntetizována fibroblasty a spojuje průdušky, cévy, nervy a alveoly do jednoho funkčního bloku. Tímto způsobem je plicní tkáň strukturována. Fibroblasty interagují s buňkami imunitního systému a extracelulární matrix syntézou cytokinů.

Hlavními složkami extracelulární matrix jsou kolagen a elastin. První a třetí typ kolagenu stabilizují intersticiální tkáň, čtvrtý typ kolagenu je součástí bazální membrány. Elastin zajišťuje elastické vlastnosti plicní tkáně. Spojení mezi různými molekulami extracelulární matrix zajišťují proteoglykany. Strukturální spojení mezi kolagenem a elastinem zajišťují proteoglykany dekorin a dermatan sulfát; spojení mezi čtvrtým typem kolagenu a lamininem v bazální membráně zajišťuje proteoglykan heparan sulfát.

Proteoglykany ovlivňují funkční aktivitu receptorů na povrchu buněk a podílejí se na procesech reparace plicní tkáně.

Raná fáze reparace plicní tkáně je spojena s proliferací fibroblastů. Neutrofily poté migrují do poškozeného místa plicní tkáně, kde se aktivně podílejí na depolymerizaci molekul extracelulární matrix. Tyto procesy jsou regulovány různými cytokiny produkovanými alveolárními makrofágy, neutrofily, lymfocyty, epiteliálními buňkami a fibroblasty. Na reparačním procesu se podílejí cytokiny - faktory růstu krevních destiček, faktor stimulující kolonie granulocytů/makrofágů. V extracelulární matrix se tvoří cytokinový depot, který reguluje proliferační aktivitu fibroblastů.

Při rozvoji plicního emfyzému tedy hraje hlavní roli narušení funkce fibroblastů a adekvátních procesů reparace poškozené plicní tkáně.

Hlavní patofyziologické důsledky emfyzému jsou:

• kolaps malých nechrupavčitých průdušek během výdechu a rozvoj obstrukčních poruch plicní ventilace;
• postupné snižování funkčního povrchu plic, což vede ke snížení alveolokapilárních membrán, prudkému poklesu difúze kyslíku a rozvoji respiračního selhání;
• snížení kapilární sítě plic, což vede k rozvoji plicní hypertenze.

Patomorfologie

Emfyzém plic je charakterizován expanzí alveol, dýchacích cest, celkovým zvýšením vzdušnosti plicní tkáně, degenerací elastických vláken alveolárních stěn a zchátralostí kapilár.

Anatomická klasifikace plicního emfyzému je založena na stupni zapojení acinu do patologického procesu. Rozlišují se následující anatomické varianty:

• proximální acinární emfyzém;
• panacinární emfyzém;
• distální emfyzém;
• nepravidelný emfyzém.

Proximální acinární forma je charakterizována tím, že respirační bronchiole, což je proximální část acinu, je abnormálně zvětšená a poškozená. Existují dvě formy proximálního acinárního emfyzému: centrilobulární a emfyzém u hornické pneumokoniózy. U centrilobulární formy proximálního acinárního emfyzému se respirační bronchiole mění proximálně od acinu. To vytváří efekt centrálního umístění v plicním lalůčku. Distální plicní tkáň se nemění.

Hornická pneumokonióza je charakterizována kombinací intersticiální plicní fibrózy a ložiskových oblastí emfyzému.

Panacinární (difúzní, generalizovaný, alveolární) emfyzém je charakterizován postižením celého acinu v procesu.

Distální acinární emfyzém je charakterizován postižením převážně alveolárních kanálků v patologickém procesu.

Nepravidelná forma emfyzému se vyznačuje různým zvětšením acinií a jejich destrukcí a je kombinována s výrazným jizevnatým procesem v plicní tkáni. To způsobuje nepravidelný charakter emfyzému.

Zvláštní formou emfyzému je bulózní emfyzém. Bulla je emfyzematózní oblast plic o průměru větším než 1 cm.

Primární emfyzém do jisté míry zahrnuje involuční (senilní) emfyzém plic. Je charakterizován expanzí alveol a dýchacích cest bez zmenšení cévního systému plic. Tyto změny jsou považovány za projev involuce, stárnutí.

U involučního plicního emfyzému nedochází k významným poruchám bronchiální průchodnosti, hypoxémie a hyperkapnie se nevyvíjejí.

Sekundární plicní emfyzém

Sekundární plicní emfyzém může být fokální nebo difúzní. Rozlišují se následující formy fokálního emfyzému: periskarní (perifokální), infantilní (lobární), paraseptální (střední) a unilaterální emfyzém plic nebo laloku.

Perikardiální emfyzém plic - vzniká kolem ložisek předchozí pneumonie, tuberkulózy, sarkoidózy. Hlavní roli v rozvoji fokálního emfyzému plic hraje regionální bronchitida. Perikardiální emfyzém plic je obvykle lokalizován v oblasti plicního hrotu.

Infantilní lobární emfyzém je emfyzémová změna v jednom laloku plic u malých dětí, obvykle v důsledku atelektázy v ostatních lalocích. Nejčastěji je postižen horní lalok levé plíce a střední lalok pravé plíce. Infantilní lobární emfyzém se projevuje jako těžká dušnost.

McLeodův syndrom (jednostranný emfyzém) - obvykle se vyvíjí po jednostranné bronchiolitidě nebo bronchitidě prodělané v dětství.

Paraseptální emfyzém je ložisko emfymatózně změněné plicní tkáně přiléhající k zhutněnému pojivovému septu nebo pleuře. Obvykle se vyvíjí v důsledku fokální bronchitidy nebo bronchiolitidy. Klinicky se projevuje tvorbou bul a spontánním pneumotoraxem.

Mnohem větší význam má sekundární difúzní plicní emfyzém. Hlavní příčinou jeho vzniku je chronická bronchitida.

Je známo, že ke zúžení malých průdušek a zvýšení bronchiálního odporu dochází jak při nádechu, tak při výdechu. Kromě toho při výdechu pozitivní nitrohrudní tlak vytváří další kompresi již tak špatně průchodných průdušek a způsobuje zpoždění vdechovaného vzduchu v alveolách a zvýšení tlaku v nich, což přirozeně vede k postupnému rozvoji plicního emfyzému. Významné je také šíření zánětlivého procesu z malých průdušek do respiračních bronchiole a alveol.

Lokální obstrukce malých průdušek vede k nadměrnému roztažení malých oblastí plicní tkáně a tvorbě tenkostěnných dutin - bul, umístěných subpleurálně. U vícečetných bul dochází ke stlačení plicní tkáně, což dále zhoršuje sekundární obstrukční poruchy výměny plynů. Ruptura buly vede ke spontánnímu pneumotoraxu.

U sekundárního difúzního emfyzému je kapilární síť plic redukována a rozvíjí se prekapilární plicní hypertenze. Plicní hypertenze následně podporuje fibrózu funkčních malých tepen.