Porucha mechanismu účinku hormonů

Změna odpovědi tkáně do určitého hormonu může být spojena s abnormální produkci molekul hormonálních deficitní receptorů nebo enzymů, které reagují na hormonální stimulaci. Odhalení klinické formy endokrinní onemocnění, při kterých gormonretseptornogo interakce posuny jsou příčinou patologie (diabetes lipoatrofichesky, určité formy inzulínové rezistence, testikulární feminizace, tvoří neurogenní diabetes insipidus).

Společnými rysy působení jakýchkoli hormonů jsou kaskádní zesílení účinku v cílové buňce; regulace míry již existujících reakcí a nikoli zahájení nových; poměrně dlouhá (z minuty na den) zachování účinků nervové regulace (rychlé - od milisekund do sekundy).

U všech hormonů je počáteční fáze účinku vázat na specifický buněčný receptor, který spouští kaskádu reakcí, které vedou ke změně množství nebo aktivity řady enzymů, které tvoří fyziologickou odezvu buňky. Všechny hormonální receptory jsou proteiny, které nekovalentně váží hormony. Vzhledem k tomu, že jakýkoli pokus o více či méně podrobný popis tohoto problému předpokládá potřebu hlubokého pokrytí základních otázek biochemie a molekulární biologie, bude zde uveden pouze stručný přehled příslušných otázek.

Za prvé, je třeba poznamenat, že hormony mohou mít vliv na funkci jednotlivých skupin buněk (tkání a orgánů), a to nejen v rámci zvláštního účinku na buněčnou aktivitou, ale obecněji, stimulovat zvýšení počtu buněk (které se často nazývá trofický účinek), jakož i mění průtok krve v těle (adrenokortikotropní hormon - ACTH, například stimuluje nejen sekreční a biosyntetickou aktivitu kůry nadledvin buněk, ale také zvyšuje průtok krve v steroidprodutsiruyuschih žlázách).

Na úrovni jedné buňky mají hormony tendenci řídit jeden nebo více rychlostních stupňů reakcí buněčného metabolismu. Taková kontrola téměř vždy zahrnuje zvýšení syntézy nebo aktivace specifických enzymových proteinů. Specifický mechanismus tohoto vlivu závisí na chemické povaze hormonu.

Předpokládá se, že hydrofilní hormony (peptidu nebo amin) nepronikají do buňky. Jejich kontakt je omezen na receptory umístěné na vnějším povrchu buněčné membrány. I když se v posledních letech poskytly jasné důkazy, „internalizace“ peptidové hormony (např, insulin), vztah procesu indukce hormonu účinku není jasný. Vazba hormonu spouští sérii intramembrane procesy vedoucí k eliminaci vnitřního povrchu se nachází na buněčné membráně enzymu adenylátcyklázy aktivní katalytické jednotky. V přítomnosti hořečnatých iontů aktivní enzym přeměňuje adenosin trifosfátu (ATP) na cyklický adenosin-monofosfátu (cAMP). Poslední aktivuje jednu nebo více z těch, přítomný v cytosolu buněk cAMP-dependentní protein kinázy, které podporují fosforylaci řady enzymů, která je zodpovědná za jejich aktivaci, nebo (někdy) inaktivace, a může také upravit konfiguraci a vlastnosti jiných specifických proteinů (např., Strukturální a membrána), přičemž zvýšená syntéza proteinu na ribozomu změna hladiny transmembránového dopravních procesů a podobně. D., vol. J. Projevují buněčné účinky tohoto hormonu. Klíčovou roli v této kaskádě reakcí cAMP hraje úroveň, která v buňce a určuje intenzitu vyvíjejícího účinku. Zničení enzym intracelulární cAMP, t. E. Remitující jeho neaktivní sloučenina (5'-AMP), poskytuje fosfodiesterázu. Toto schéma je podstatou koncepce tzv druhého posla poprvé navržen v roce 1961 E. V. Sutherland et al. Na základě analýzy hormonů působení na rozdělení glykogenu v jaterních buňkách. Prvním mediátorem je samotný hormon, který je vhodný pro buňku venku. Účinky některých sloučenin může být spojeno se sníženou úrovní cAMP v buňce (prostřednictvím inhibice aktivity adenylátcyklázy nebo zvýšení aktivity fosfodiesterázy). Je třeba zdůraznit, že cAMP není jediným známým druhým mediátorem. Tato role může také provádět další cyklické nukleotidy, jako je například cyklického guanosin monofosfátu (cGMP), vápenatých iontů, metabolitů fosfatidylinositol a možná prostaglandinů generovaný působením hormonu na buněčné membrány fosfolipidů. V každém případě hlavní mechanismus působení je druhá zprostředkovatel fosforylace intracelulárních proteinů.

Jiný mechanismus je postulován ve vztahu k působení lipofilních hormonů (steroidů a štítné žlázy), jejichž receptory nejsou lokalizovány na povrchu buňky, ale uvnitř buněk. Přestože otázka, jak tyto hormony vstupují do buněk v současnosti, zůstává kontroverzní, klasická schéma je založena na jejich volné penetráci jako lipofilní sloučeniny. Nicméně, po vstupu do buňky se steroidy a hormony štítné žlázy dostanou k předmětu jejich působení - buněčnému jádru - různými způsoby. První interagují s cytosolických proteiny (receptory) a výsledný komplex - receptoru steroidu - přemístí do jádra, kde se váže reverzibilně na DNA působí jako aktivátor genu, které pozměňuje a transkripčních procesů. V důsledku toho se objevuje specifická mRNA, která opouští jádro a způsobuje syntézu specifických proteinů a enzymů na ribozómech (translace). Ty hormony štítné žlázy, které přímo vstupují do chromatinu buněčného jádra, se chovají jiným způsobem, zatímco cytosolická vazba nejen podporuje, ale dokonce brání jaderné interakci těchto hormonů. V posledních letech je stále patrnější, má zásadní podobnosti mezi mechanismy buněčné působení steroidních a hormonů štítné žlázy a že popisované rozdíly mezi nimi mohou být spojeny s chybami v metodách výzkumu.

Zvláštní pozornost je věnována také možnému vlivu specifického proteinu vázajícího vápník (calmodulin) na modulaci buněčného metabolismu po expozici hormonům. Koncentrace vápenatých iontů v buňce reguluje řadu buněčných funkcí včetně metabolismu cyklických nukleotidů samotných, pohyblivost buněk a jejích jednotlivých organel endo- a exocytózy, aksonalnyi aktuálním výběru a neurotransmiterů. Přítomnost téměř všech buněk calmodulinu v cytoplazmě naznačuje jeho významnou roli při regulaci mnoha buněčných aktivit. Dostupné údaje naznačují, že calmodulin může hrát roli receptoru vápenatých iontů, tj. Že tyto látky získávají fyziologickou aktivitu pouze po jejich navázání na kalmodulin (nebo podobné proteiny).

Odolnost vůči hormonu závisí na stavu komplexního komplexu hormon-receptor nebo na dráhách jeho postreceptorových účinků. Buněčná rezistence na hormony může být způsobena změnami receptorů buněčných membrán nebo porušením spojení s intracelulárními proteiny. Tyto poruchy jsou způsobeny tvorbou abnormálních receptorů a enzymů (častěji - vrozená patologie). Získaná rezistence je spojena s výskytem protilátek proti receptorům. Možná selektivní rezistence jednotlivých orgánů ve vztahu k hormonům štítné žlázy. Se selektivní rezistencí hypofýzy se rozvíjí například hyperthyroidismus a goiter, opakující se po chirurgické léčbě. Odolnost vůči kortizonu byla poprvé popsána A. S. M. Vingerhoedsem a kol. V roce 1976. Navzdory zvýšenému obsahu kortizolu v krvi byly u pacientů chyběly příznaky Itenko-Cushingovy choroby, byly zaznamenány hypertenze a hypokalémie.

Tyto vzácné případy dědičných nemocí zahrnují pseudohypoparathyreosis klinicky Projevené symptomů onemocnění příštítných tělísek (tetanie, hypokalcemie, hyperfosfatemie) při normální nebo zvýšené krevní hladiny parathormonu.

Inzulinová rezistence je jedním z důležitých vazeb v patogenezi diabetes mellitus typu II. Jádrem tohoto procesu je narušení vázání inzulínu na receptor a přenos signálu přes membránu do buňky. Důležitou roli v této věci má kináza inzulínového receptoru.

Základem rezistence na inzulín je snížení absorpce glukózy tkáněmi a následně hyperglykemie, která vede k hyperinzulinémii. Zvýšený inzulin zvyšuje absorpci glukózy periferními tkáněmi, snižuje tvorbu glukózy játry, což může vést k normální glukóze v krvi. Při poklesu funkce beta buněk pankreatu se sníží tolerance glukózy a vyvine se diabetes mellitus.

Jak se ukázalo, že v posledních letech, inzulínová rezistence v kombinaci s hyperlipidémie, hypertenze je důležitým faktorem při vzniku nejen cukrovky, ale také u mnoha jiných chorob, jako je ateroskleróza, hypertenze, obezita. To bylo nejprve poukázáno Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] a označil tento symptom komplexní metabolický syndrom "X".

Komplexní endokrinně-metabolické poruchy v tkáních mohou záviset na lokálních procesech.

Buněčné hormony a neurotransmitery působily nejprve jako tkáňové faktory, látky stimulující růst buněk, jejich pohyb v prostoru, posílení nebo zpomalení určitých biochemických a fyziologických procesů v těle. Teprve po vzniku endokrinních žláz se objevila tenká hormonální regulace. Mnoho hormonů savců je také tkáňovými faktory. Takže inzulín a glukagon působí lokálně jako tkáňové faktory na buňkách v ostrůvcích. V důsledku toho systém hormonální regulace za určitých podmínek hraje vedoucí úlohu v procesech životně důležité činnosti, aby udržoval homeostázu v těle na normální úrovni.

V roce 1968, hlavní anglický patolog a histochemists E. Pierce moderní teorie existence tělesa vysoce specializované buňky neuroendokrinní soustavy, je hlavním znakem, která je specifická kapacita jeho základních buněk vyvinout biogenních aminů a polypeptidové hormony (apud-systém). Buňky vstupující do systému APUD byly nazývány apudocyty. Z povahy funkce systému biologicky aktivní látka může být rozděleny do dvou skupin: (. Serotoninu, katecholamin et al) sloučeniny působící přísně určité specifické funkce (inzulín, glukagon, ACTH, růstový hormon, melatonin, atd.) A sloučeniny s více funkcemi.

Tyto látky se vyrábějí prakticky ve všech orgánech. Apodocyty působí na úrovni tkání jako regulátory homeostázy a řídí metabolické procesy. V důsledku patologie (výskytu potratu v některých orgánech) se vyvíjejí symptomy endokrinního onemocnění, které odpovídají profilu vylučovaných hormonů. Diagnostika s obručem je významnou výzvou a je založena na obecné definici krevních hormonů.

Měření koncentrací hormonů v krvi a moči je nejdůležitějším prostředkem hodnocení endokrinních funkcí. Analýzy moči jsou v některých případech praktičtější, ale hladina hormonů v krvi přesněji odráží míru jejich sekrece. Existují biologické, chemické a karbonační metody pro stanovení hormonů. Biologické metody jsou zpravidla náročné na práci a mají malou specifičnost. Stejné nedostatky jsou obsaženy v mnoha chemických metodách. Nejčastěji se používají metody karbonace založené na vytěsnění značeného hormonu ze specifické vazby s nosnými bílkovinami, receptory nebo protilátkami přirozeným hormonem obsaženým ve vzorku, který byl analyzován. Takové definice však odrážejí pouze fyzikálně-chemické nebo antigenní vlastnosti hormonů a ne jejich biologickou aktivitu, která se ne vždy shoduje. V řadě případů se stanovení hormonů provádí za podmínek specifického zatížení, což umožňuje vyhodnotit rezervní schopnosti určité žlázy nebo bezpečnost mechanismů zpětné vazby. Nutným předpokladem pro studium hormonu musí být znalost fyziologických rytmů jeho sekrece. Důležitým principem hodnocení obsahu hormonu je současné stanovení regulovaného parametru (například inzulínu a glykémie). V ostatních případech se hladina hormonu porovnává s obsahem jeho fyziologického regulátoru (například při stanovení thyroxinu a thyrotropního hormonu - TSH). To přispívá k diferenciální diagnostice blízkých patologických stavů (primární a sekundární hypotyreóza).

Moderní diagnostické metody umožňují nejen identifikaci endokrinních onemocnění, ale také určení primární vazby její patogeneze a následně vzniku vzniku endokrinní patologie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]