Narušení mechanismu účinku hormonů

Změny v reakcích tkání na konkrétní hormon mohou být spojeny s produkcí abnormální hormonální molekuly, deficitem receptorů nebo enzymů, které reagují na hormonální stimulaci. Byly identifikovány klinické formy endokrinních onemocnění, u kterých jsou příčinou patologie posuny v interakcích hormon-receptor (lipoatrofický diabetes, některé formy inzulínové rezistence, testikulární feminizace, neurogenní diabetes insipidus).

Společnými rysy účinku jakýchkoli hormonů jsou kaskádové zesílení účinku v cílové buňce; regulace rychlosti již existujících reakcí, spíše než iniciace nových; poměrně dlouhodobé (od minuty do dne) zachování účinku nervové regulace (rychlé - od milisekundy do sekundy).

U všech hormonů je počáteční fází účinku vazba na specifický buněčný receptor, která zahájí kaskádu reakcí, jež vedou ke změnám v množství nebo aktivitě řady enzymů, jež tvoří fyziologickou odpověď buňky. Všechny hormonální receptory jsou proteiny, které se nekovalentně vážou na hormony. Vzhledem k tomu, že jakýkoli pokus o podrobnější prezentaci tohoto problému vyžaduje důkladné pokrytí základních otázek biochemie a molekulární biologie, bude zde uveden pouze stručný souhrn relevantních otázek.

Především je třeba poznamenat, že hormony jsou schopny ovlivňovat funkci jednotlivých skupin buněk (tkání a orgánů) nejen prostřednictvím specifického účinku na buněčnou aktivitu, ale také obecnějším způsobem stimulací zvýšení počtu buněk (což se často nazývá trofický efekt), a také změnou průtoku krve orgánem (adrenokortikotropní hormon - ACTH například nejen stimuluje biosyntetickou a sekreční aktivitu buněk kůry nadledvin, ale také zvyšuje průtok krve v žlázách produkujících steroidy).

Na úrovni jednotlivé buňky hormony obvykle řídí jeden nebo více kroků limitujících rychlost buněčných metabolických reakcí. Téměř vždy taková regulace zahrnuje zvýšenou syntézu nebo aktivaci specifických proteinových enzymů. Specifický mechanismus tohoto vlivu závisí na chemické povaze hormonu.

Předpokládá se, že hydrofilní hormony (peptidové nebo aminové) nepronikají do buňky. Jejich kontakt je omezen na receptory umístěné na vnějším povrchu buněčné membrány. Přestože v posledních letech byly získány přesvědčivé důkazy o „internalizaci“ peptidových hormonů (zejména inzulínu), souvislost tohoto procesu s indukcí hormonálního účinku zůstává nejasná. Vazba hormonu na receptor zahajuje řadu intramembránových procesů vedoucích k odštěpení aktivní katalytické jednotky od enzymu adenylátcyklázy umístěného na vnitřním povrchu buněčné membrány. V přítomnosti hořečnatých iontů aktivní enzym přeměňuje adenosintrifosfát (ATP) na cyklický adenosintrifosfát (cAMP). Ten aktivuje jednu nebo více cAMP-dependentních proteinkináz přítomných v cytosolu buňky, které podporují fosforylaci řady enzymů, což způsobuje jejich aktivaci nebo (někdy) inaktivaci, a může také změnit konfiguraci a vlastnosti jiných specifických proteinů (například strukturních a membránových proteinů), v důsledku čehož se zvyšuje syntéza proteinů na úrovni ribozomů, mění se procesy transmembránového přenosu atd., tj. projevují se buněčné účinky hormonu. Klíčovou roli v této kaskádě reakcí hraje cAMP, jehož hladina v buňce určuje intenzitu vyvíjejícího se účinku. Enzymem, který ničí intracelulární cAMP, tj. přeměňuje jej na neaktivní sloučeninu (5'-AMP), je fosfodiesteráza. Výše uvedené schéma je podstatou tzv. konceptu druhého poslíčka, který poprvé navrhli v roce 1961 E. V. Sutherland a kol. na základě analýzy vlivu hormonů na rozklad glykogenu v jaterních buňkách. Za prvního posla je považován samotný hormon, který se do buňky dostává zvenčí. Účinky některých sloučenin mohou být také spojeny se snížením hladiny cAMP v buňce (inhibicí aktivity adenylátcyklázy nebo zvýšením aktivity fosfodiesterázy). Je třeba zdůraznit, že cAMP není jediným dosud známým sekundárním poslem. Tuto roli mohou hrát i další cyklické nukleotidy, jako je cyklický guanosinmonofosfát (cGMP), vápenaté ionty, metabolity fosfatidylinositolu a případně prostaglandiny vzniklé v důsledku působení hormonu na fosfolipidy buněčné membrány. V každém případě je nejdůležitějším mechanismem účinku sekundárních poslů fosforylace intracelulárních proteinů.

Pro účinek lipofilních hormonů (steroidních a tyreoidálních), jejichž receptory nejsou lokalizovány na povrchu buňky, ale uvnitř buněk, se předpokládá další mechanismus. Ačkoli otázka způsobů průniku těchto hormonů do buňky v současné době zůstává diskutabilní, klasické schéma je založeno na jejich volném pronikání jako lipofilních sloučenin. Jakmile se však steroidní a tyreoidální hormony dostanou do buňky, dosahují objektu svého působení - buněčného jádra - různými způsoby. První z nich interagují s cytosolickými proteiny (receptory) a výsledný komplex - steroid-receptor - je translokován do jádra, kde se reverzibilně váže na DNA, působí jako aktivátor genů a mění transkripční procesy. V důsledku toho se objeví specifická mRNA, která opouští jádro a způsobuje syntézu specifických proteinů a enzymů na ribozomech (translace). Tyreoidální hormony, které vstupují do buňky, se chovají odlišně, vážou se přímo na chromatin buněčného jádra, zatímco cytosolická vazba nejen nepodporuje, ale dokonce brání jaderné interakci těchto hormonů. V posledních letech se objevily údaje o zásadní podobnosti mechanismů buněčného účinku steroidních a tyreoidálních hormonů a o tom, že popsané rozdíly mezi nimi mohou souviset s chybami v metodologii výzkumu.

Zvláštní pozornost je věnována také možné roli specifického proteinu vázajícího vápník (kalmodulinu) v modulaci buněčného metabolismu po expozici hormonům. Koncentrace vápenatých iontů v buňce reguluje mnoho buněčných funkcí, včetně metabolismu samotných cyklických nukleotidů, mobility buňky a jejích jednotlivých organel, endo- a exocytózy, axonálního toku a uvolňování neurotransmiterů. Přítomnost kalmodulinu v cytoplazmě prakticky všech buněk naznačuje jeho významnou roli v regulaci mnoha buněčných aktivit. Dostupné údaje naznačují, že kalmodulin může působit jako receptor vápenatých iontů, tj. ty získávají fyziologickou aktivitu až po vazbě na kalmodulin (nebo podobné proteiny).

Rezistence na hormon závisí na stavu komplexu hormon-receptor nebo na drahách jeho postreceptorového účinku. Buněčná rezistence na hormony může být způsobena změnami receptorů buněčné membrány nebo narušením spojení s intracelulárními proteiny. Tyto poruchy jsou způsobeny tvorbou abnormálních receptorů a enzymů (obvykle vrozená patologie). Získaná rezistence je spojena s vývojem protilátek proti receptorům. Je možná selektivní rezistence jednotlivých orgánů na hormony štítné žlázy. Při selektivní rezistenci hypofýzy se například rozvíjí hypertyreóza a struma, které se po chirurgické léčbě opakují. Rezistenci na kortizon poprvé popsali ASM Vingerhoeds a kol. v roce 1976. Navzdory zvýšenému obsahu kortizolu v krvi pacienti neměli příznaky Itsenko-Cushingovy choroby, byla pozorována hypertenze a hypokalemie.

Mezi vzácná dědičná onemocnění patří případy pseudohypoparatyreózy, klinicky projevující se známkami insuficience příštítných tělísek (tetanie, hypokalcemie, hyperfosfatemie) se zvýšenou nebo normální hladinou parathormonu v krvi.

Inzulínová rezistence je jedním z důležitých článků patogeneze diabetu mellitus 2. typu. Tento proces je založen na narušení vazby inzulínu na receptor a přenosu signálu přes membránu do buňky. Významnou roli v tom hraje inzulínová receptorová kináza.

Inzulinová rezistence je založena na sníženém příjmu glukózy tkáněmi a následně na hyperglykémii, která vede k hyperinzulinémii. Zvýšené hladiny inzulínu zvyšují příjem glukózy periferními tkáněmi, snižují produkci glukózy játry, což může vést k normální hladině glukózy v krvi. Když se funkce beta buněk slinivky břišní sníží, dochází k narušení glukózové tolerance a rozvoji diabetu mellitus.

Jak se v posledních letech ukázalo, inzulínová rezistence v kombinaci s hyperlipidemií, arteriální hypertenzí, je důležitým faktorem v patogenezi nejen diabetes mellitus, ale i mnoha dalších onemocnění, jako je ateroskleróza, hypertenze a obezita. Na to poprvé upozornil Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] a tento komplex symptomů nazval metabolickým syndromem „X“.

Komplexní endokrinně-metabolické poruchy v tkáních mohou záviset na lokálních procesech.

Buněčné hormony a neurotransmitery zpočátku působily jako tkáňové faktory, látky stimulující růst buněk, jejich pohyb v prostoru, posilující nebo zpomalující určité biochemické a fyziologické procesy v těle. Teprve po vzniku endokrinních žláz vznikla jemná hormonální regulace. Mnoho savčích hormonů je také tkáňovými faktory. Inzulin a glukagon tedy působí lokálně jako tkáňové faktory na buňky uvnitř ostrůvků. V důsledku toho hraje hormonální regulační systém za určitých podmínek vedoucí roli v životních procesech pro udržení homeostázy v těle na normální úrovni.

V roce 1968 předložil významný anglický patolog a histochemik E. Pearce teorii o existenci specializovaného, vysoce organizovaného neuroendokrinního buněčného systému v těle, jehož hlavní specifickou vlastností je schopnost jeho buněk produkovat biogenní aminy a polypeptidové hormony (systém APUD). Buňky zahrnuté v systému APUD se nazývají apudocyty. Podle povahy funkce lze biologicky aktivní látky systému rozdělit do dvou skupin: sloučeniny, které plní striktně definované specifické funkce (inzulin, glukagon, ACTH, STH, melatonin atd.) a sloučeniny s různými funkcemi (serotonin, katecholaminy atd.).

Tyto látky se produkují téměř ve všech orgánech. Apudocyty fungují jako regulátory homeostázy na úrovni tkání a řídí metabolické procesy. V důsledku toho se v případě patologie (apudomy se objevují v určitých orgánech) rozvíjejí příznaky endokrinního onemocnění, které odpovídají profilu vylučovaných hormonů. Diagnostika apudomů představuje značné obtíže a je obecně založena na stanovení obsahu hormonů v krvi.

Měření koncentrací hormonů v krvi a moči je nejdůležitějším prostředkem pro hodnocení endokrinních funkcí. Testy moči jsou v některých případech praktičtější, ale hladina hormonů v krvi přesněji odráží rychlost jejich sekrece. Existují biologické, chemické a saturační metody pro stanovení hormonů. Biologické metody jsou obvykle pracné a mají nízkou specificitu. Stejné nevýhody jsou vlastní mnoha chemickým metodám. Nejrozšířenější jsou saturační metody založené na vytěsnění značeného hormonu ze specifické vazby s nosnými proteiny, receptory nebo protilátkami přirozeným hormonem obsaženým v analyzovaném vzorku. Taková stanovení však odrážejí pouze fyzikálně-chemické nebo antigenní vlastnosti hormonů, nikoli jejich biologickou aktivitu, která se ne vždy shoduje. V některých případech se stanovení hormonů provádí za specifické zátěže, což nám umožňuje posoudit rezervní kapacitu konkrétní žlázy nebo integritu zpětnovazebních mechanismů. Předpokladem pro studium hormonu je znalost fyziologických rytmů jeho sekrece. Důležitým principem stanovení obsahu hormonů je současné stanovení regulovaného parametru (například inzulínu a glykémie). V jiných případech se hladina hormonu porovnává s obsahem jeho fyziologického regulátoru (například při stanovení tyroxinu a tyreostimulačního hormonu - TSH). To usnadňuje diferenciální diagnostiku blízce souvisejících patologických stavů (primární a sekundární hypotyreóza).

Moderní diagnostické metody umožňují nejen identifikovat endokrinní onemocnění, ale také určit primární článek v jeho patogenezi, a v důsledku toho i původ vzniku endokrinní patologie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]