Plazmaferéza a techniky výměny plazmy

Terapeutická plazmaferéza a plazmaferéza jsou účinné metody mimotělní detoxikace a uznávané metody léčby onemocnění souvisejících s toxiny.

Plazmová výměna je jednokrokový postup, při kterém se plazma filtruje přes vysoce porézní filtr nebo se centrifuguje za účelem odstranění látek s vysokou molekulovou hmotností nebo molekul vázaných na proteiny. Plazmový filtrát je následně nahrazen albuminem (20 % objemu) a čerstvě zmrazenou plazmou (80 % objemu).

Plazmaferéza je dvoustupňový postup, při kterém se filtrovaná plazma dále zpracovává pomocí adsorpční techniky a poté se vrací do krevního oběhu pacienta. Terapeutická plazmaferéza a plazmaferéza se doporučují pro filtraci látek s molekulovou hmotností >15 000 daltonů. Tyto látky se obtížněji odstraňují pomocí tradičních metod RRT: hemodialýzy nebo hemofiltrace. Příklady takových látek jsou imunitní komplexy (molekulová hmotnost >300 kD); imunoglobuliny (např. IgG s molekulovou hmotností 160 kD); kryoglobuliny; endotoxin (molekulová hmotnost od 100 do 2400 x 103 daltonů) a lipoproteiny (molekulová hmotnost 1,3 x 106 daltonů).

Množství plánované plazmatické výměny se vypočítává na základě očekávaného objemu cirkulující plazmy pacienta: [objem cirkulující plazmy = (0,065 x tělesná hmotnost v kg) x (1 - hematokrit v obj. %)]. Doporučuje se vyměnit alespoň jeden objem cirkulující plazmy na jeden zákrok s povinnou náhradou filtrátu čerstvě zmrazenou dárcovskou plazmou.

Plazmová výměnná terapie je indikována při posttransfuzní nebo postperfuzní hemolýze, postischemickém syndromu (myoglobinémie) a rejekční krizi s vysokými titry protilátek v potransplantačním období. Kromě toho je použitelná v komplexní intenzivní terapii těžké sepse a selhání jater. Tato technika dokáže účinně snížit koncentraci širokého spektra prozánětlivých mediátorů v plazmě pacientů se syndromem systémové zánětlivé odpovědi a významně zlepšit hemodynamické parametry při absenci jakýchkoli změn v pre- a postloadu. Navzdory pozitivním aspektům plazmové výměnné terapie tato technika nevede k významnému snížení mortality u pacientů se sepsí.

Použití vysokoobjemové plazmaferézy u jaterního selhání neovlivňuje úmrtnost pacientů, ale stabilizuje parametry krevního oběhu a snižuje nitrolební tlak. Terapeutická plazmaferéza je schopna odstranit makromolekulární látky vázané na albumin, jako jsou endotoxiny, benzodiazepiny, indoly, fenoly, bilirubin, aromatické aminokyseliny, žlučové kyseliny atd. Vysokoobjemová plazmaferéza však není bez vedlejších účinků, mezi které patří především rozvoj anafylaktoidních reakcí a riziko potenciální infekce pacienta prostřednictvím dárcovské plazmy. Mezi závažné nevýhody této techniky patří také neselektivita a schopnost odstraňovat látky s pouze malým distribučním objemem v těle.

Léčba obvykle zahrnuje 1–4 procedury. Sezení se konají denně nebo každé 1–2 dny. Během plazmaferézy se obvykle v jedné proceduře nahradí 700–2500 ml plazmy. Jako náhradní roztok se používá 5% nebo 10% roztok albuminu a koloidy FFP. FFP je považován za nejlepší náhradní médium, protože si po rozmrazení zcela zachovává své terapeutické vlastnosti. Intravenózní podávání speciálních roztoků začíná před plazmaferézou a pokračuje i během procedury. Po dokončení plazmaferézy by objem podávaných roztoků neměl být menší než objem odebrané plazmy a z hlediska množství podávaných proteinů by jej měl překročit alespoň o 10 g, což odpovídá přibližně 200 ml plazmy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mechanismus účinku

Odstranění plazmy obsahující širokou škálu toxických metabolitů z těla pacienta má příznivý vliv na funkci všech životně důležitých orgánů a systémů. Detoxikační účinek závisí na objemu nahrazené plazmy. Plazmaferézou se dosahuje největší eliminace látek koncentrovaných převážně v cévním řečišti, tj. těch látek, jejichž fyzikálně-chemické vlastnosti jen slabě nebo vůbec neumožňují proniknout do intracelulárního sektoru. To je charakteristické především pro velkomolekulární metabolity, jako je myoglobin, proteiny, a také pro většinu středně hmotnostních molekul, zejména polypeptidů.

Očekávaný účinek plazmaferézy

Odstranění široké škály toxických látek z krve, především těch s velkou molekulovou hmotností, je účinným prostředkem prevence a léčby akutního selhání ledvin a MOF. Toxické metabolity s nízkou molekulovou hmotností jsou rovnoměrně rozloženy v extracelulárním (vaskulárním a intersticiálním) a buněčném sektoru, takže snížení jejich koncentrace v krvi je nevýznamné. Detoxikace organismu a intravenózní podávání terapeutických proteinových roztoků stabilizují homeostázu, normalizují transportní funkci krve a její agregátní stav, zlepšují intraorgánovou mikrocirkulaci a intracelulární metabolismus. Odstranění fibrinolyticky aktivních látek z těla plazmou a intravenózní podávání FFP jsou považovány za účinný prostředek boje proti fibrinolytickému krvácení.

Vzhledem k výše uvedeným vlastnostem se plazmaferéza používá především v somatogenní fázi akutní otravy k léčbě endotoxikózy. V toxikogenní fázi není plazmaferéza vhodná jako univerzální metoda detoxikace (jako HD nebo hemosorpce [HS]), protože mnoho exotoxinů je adsorbováno krevními buňkami, a proto po plazmaferéze zůstává v těle pacienta.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Terapie na bázi sorbentu

V posledních letech se zvýšil zájem o využití sorbentů v mimotělní léčbě těžkého hepatorenálního selhání a sepse. Mnoho toxinů, které se za těchto patologických stavů hromadí v orgánech a tkáních (např. žlučové kyseliny, bilirubin, aromatické aminokyseliny, mastné kyseliny), sice má však průměrnou molekulovou hmotnost, ale má hydrofobní vlastnosti a cirkuluje v krvi v komplexu s albuminem. Tyto metabolické produkty vázané na bílkoviny jsou příčinou rozvoje a udržování orgánové dysfunkce pozorované při selhání jater. Použití tradičních metod dialyzační terapie neumožňuje odstranění toxinů vázaných na bílkoviny z plazmy, protože tyto metody umožňují kontrolu pouze molekul rozpustných ve vodě a použití sorpčních metod, zejména v kombinaci s metodami RRT, je pro odstranění hydrofobních komplexů vázaných na albumin, stejně jako látek rozpustných ve vodě, zcela opodstatněné.

Sorbenty se dělí do dvou velkých skupin: specifické a nespecifické. Sorbenty první skupiny používají speciálně vybrané ligandy nebo protilátky, které poskytují vysokou cílovou specificitu. Nespecifická adsorpce je založena na použití aktivního uhlí a iontoměničových pryskyřic, které mají schopnost vázat toxiny a hydrofilní vlastnosti. Tyto látky se vyznačují vysokou adsorpční kapacitou (>500 m2/g) a jejich výroba je levnější. Ačkoli zpočátku bylo klinické využití sorbentů brzděno častým výskytem leukopenie a trombocytopenie, nedávná vylepšení konstrukce a vznik biokompatibilních povlaků oživily zájem o tuto pomocnou techniku čištění krve.

Vznik nových molekul schopných vázat mediátory sepse na svůj povrch vedl k vývoji extrakorporálních technik založených na principu kombinované plazmatické filtrace a adsorpce. K tomuto účelu se používá plazmatický filtr, poté se plazma před návratem do krevního oběhu nechá projít přes patronu se syntetickou pryskyřicí, která má zvýšené adsorpční vlastnosti. Experimentální studie prokázaly možnost významného snížení koncentrace mediátorů zánětu pomocí této techniky, čímž se zvýší imunomodulační účinek a míra přežití. Využití této techniky v klinické praxi je stále velmi omezené, ale předběžné výsledky výzkumu jsou poměrně slibné.

Další technologií založenou na sorbentech je hemolipodialýza, která využívá dialyzační roztok nasycený liposomy a sestávající z dvojité vrstvy fosfolipidů se sférickou strukturou a inkluzemi molekul vitaminu E. Roztok promývající liposomy obsahuje vitamin C a elektrolyty. Tato metoda se experimentálně používá k odstranění toxinů rozpustných v tucích, hydrofobních a na albumin vázaných toxinů diagnostikovaných při sepsi.

Použití specifických sorbentů je určeno pro speciální léčebné metody. Pryskyřice potažené polymyxinem-B dokáží účinně vázat lipopolysacharidy – mediátory septického procesu. Použití pryskyřic významně snižuje obsah lipopolysacharidů v plazmě, zlepšuje hemodynamiku a také ovlivňuje snížení mortality. U této metody hraje významnou roli okamžik zahájení terapie. Vzhledem k tomu, že není možné určit nástup septického syndromu před objevením se klinických příznaků, „časový faktor“ významně ovlivňuje výsledky léčby.

V roce 2006 navrhl K. Ronco a jeho kolegové novou kombinovanou metodu – plazmatickou filtraci + adsorpci + dialýzu, která podle autorů může mít velký praktický význam v komplexní terapii syndromu multiorgánového selhání a sepse. Metoda je založena na kombinaci všech fyzikálních mechanismů mimotělního čištění krve: konvekce, adsorpce a difúze. Účinnost této kombinované metody je významně zvýšena eliminací hydrofobních a hydrofilních toxinů vázaných na albumin přímo z plazmy, a to v důsledku sekvenčních procesů v mimotělním oběhu, a nikoli z plné krve.

Léčba selhání jater

Důkazy o zapojení metabolitů vázaných na albumin v patogenezi mnohočetného selhání orgánů u pacientů s onemocněním jater a potřeba bezpečné a biokompatibilní léčebné techniky vedly k vývoji konceptu albuminové dialýzy - molekulárně adsorpčního recirkulačního systému (MARS-terapie). Cílem metody je efektivní odstranění hydrofobních toxinů a látek rozpustných ve vodě vázaných na albumin.

Systém MARS je metoda, která kombinuje účinnost sorbentu používaného k eliminaci molekul vázaných na albumin a biokompatibilních moderních dialyzačních membrán. Molekuly vázané na proteiny jsou selektivně odstraňovány pomocí albuminu jako specifického nosiče toxinů v lidské krvi. Albuminová dialýza je tedy mimotělní systém pro nahrazení detoxikační funkce jater, založený na konceptu dialýzy s využitím specifické membrány a albuminu jako dialyzátu. Protein působí jako molekulární sorbent, který je kontinuálně obnovován recirkulací v mimotělním oběhu. Díky „přitahujícímu“ efektu albuminu dosahuje systém vysoké úrovně eliminace látek vázaných na albumin, jako jsou žlučové kyseliny a bilirubin, které nejsou během hemofiltrace odstraněny. Filtrační membrána používaná v procesu albuminové dialýzy díky svým fyzikálně-chemickým vlastnostem (schopnost interagovat s lipofilně vázanými doménami) umožňuje uvolňování komplexů albuminových ligandů přítomných v krvi. Samotná membrána je nepropustná pro albumin a další cenné proteiny, jako jsou hormony, faktory krevní koagulace, antitrombin III. Dvě kolony s aktivním uhlím a aniontoměničovou pryskyřicí jako sorbenty a dialyzátor umožňují odstranění metabolických produktů vázaných na bílkoviny i ve vodě rozpustných produktů, což systém činí vhodným pro použití u pacientů s hepatorenálním syndromem.

Peristaltické čerpadlo přístroje pro umělou ledvinu zajišťuje perfuzi krve přes filtr MARS. Albuminový dialyzát nasycený látkami vázanými na proteiny a nízkomolekulárními látkami rozpustnými ve vodě je ve filtru MARS veden do dialyzátoru s nízkou permeabilitou, kde jsou pomocí hydrogenuhličitanového dialyzátu odstraněny látky rozpustné ve vodě. Prostřednictvím tohoto prvku lze provést ultrafiltraci a korekci acidobazické a elektrolytové rovnováhy plazmy pacienta. Následně je albuminový dialyzát čištěn od molekul vázaných na proteiny průchodem kolonami s aktivním uhlím a aniontoměničovou pryskyřicí, načež regenerovaný roztok albuminu opět vstupuje do filtru MARS. Průtok v albuminovém okruhu zajišťuje peristaltické čerpadlo monitoru MARS. Pro perfuzi krve je nutný venovenózní přístup. Délka léčby závisí na tělesné hmotnosti pacienta, velikosti použité membrány MARS (dospělý nebo dítě) a indikacích pro terapii. V průměru její délka nepřesahuje 6-8 hodin.

Během terapie MARS jsou u většiny pacientů s fulminantním i dekompenzovaným chronickým selháním jater pozorovány významné klinické změny. V první řadě se jedná o zvrácení jaterní encefalopatie, stabilizaci systémové hemodynamiky a zlepšení funkcí jater a ledvin. Pozorován je také pokles intenzity svědění kůže u primární biliární cirhózy. Podle výzkumu se po použití albuminové dialýzy zlepšují syntetické funkce jater.

První výsledky o využití albuminové dialýzy naznačují možnost jejího využití u pacientů (včetně dětí) s jaterním selháním. Lze předpokládat, že mimořádně zajímavé mohou být srovnávací studie účinnosti terapie MARS a nové technologie Prometheus, která se nedávno objevila na trhu zdravotnických zařízení a je založena na principu frakcionace plazmy pomocí membrány vysoce propustné pro molekuly albuminu s následnou perfuzí filtrátu přes iontové pryskyřice. Publikace o prvních výsledcích využití technologie Prometheus v léčbě jaterního selhání ukazují na poměrně vysokou atraktivitu metody.

Technické aspekty detoxikace

Cévní přístup pro kontinuální renální substituční terapii

Úspěch jakékoli technologie extrakorporálního čištění krve a především kontinuální RRT do značné míry závisí na adekvátním cévním přístupu. Při provádění kontinuální arteriovenózní hemofiltrace se pro katetrizaci tepen a žil používají katetry největšího průměru, aby byl zajištěn dostatečný gradient usnadňující pohyb krve extrakorporálním oběhem. Problém cévního přístupu je nejakutnější, když je nutné provést zákrok u novorozenců a dětí prvního roku života kvůli malému kalibru tepny a žíly. U dětí s hmotností do 5 kg se katetrizace femorálních nebo umbilikálních tepen a žil provádí pomocí jednolumenních sond o průměru 3,5 až 5 Fr. Použití dvoulumenních žilních katetrů usnadnilo cévní přístup u pacientů na jednotkách intenzivní péče během intermitentních i kontinuálních venovenózních zákroků. Při použití dvoulumenních katetrů je však pravděpodobná recirkulace krve, která, pokud překročí 20 % objemu průtoku krve v extrakorporálním oběhu, může vést k významné hemokoncentraci v něm, zvýšené viskozitě krve, trombóze filtru a nedostatečnému čištění krve. Vzhledem k tendenci recirkulace krve zvyšovat se s rostoucí rychlostí průtoku krve se na jednotkách intenzivní péče nedoporučuje provádět zákrok při rychlosti průtoku krve vyšší než 180–200 ml/min.

Konfigurace hemofiltrů pro kontinuální renální substituční terapii

Pro snížení ztrát arteriovenózního gradientu během kontinuální arteriovenózní hemofiltrace se používají krátké filtry malých rozměrů s velkou plochou průřezu. Pro prevenci hemodynamických poruch, zejména na začátku zákroku, je nutné striktně zohlednit objem primární náplně hemofiltru. U novorozenců a dětí s nízkou tělesnou hmotností se obvykle používají filtry s primárním objemem 3,7 ml až 15 ml, přičemž efektivní plocha membrány nepřesahuje 0,042-0,08 m2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Hemofiltry s vysoce propustnými membránami

Pro zvýšení clearance „středních“ molekul během extrakorporálních detoxikačních procedur u pacientů s polyorgánovým selháním a sepsí se používají hemofiltry s vysoce propustnými membránami (až 100 kDa). Výsledky prvních experimentálních a klinických studií naznačují spolehlivé zvýšení eliminace mediátorů zánětu a clearance těchto látek při použití vysoce propustných membrán jsou podobné pro konvekční a difuzní principy přenosu hmoty. Randomizovaná prospektivní studie porovnávající účinnost použití vysoce propustných a standardních hemofiltračních membrán u pacientů s akutním selháním ledvin a sepsí neprokázala žádný pokles koncentrace albuminu 48 hodin po zahájení procedury v obou skupinách pacientů. Významně lepší clearance IL-6 a IL-1 byla také pozorována do konce prvního dne ve skupině pacientů léčených vysoce porézními filtry.

Pro vyvození konečných závěrů o vhodnosti použití hemofiltrace s vysoce permeabilními filtry je nutné komplexně vyhodnotit výsledky klinických studií a prvních randomizovaných prospektivních studií, které v současné době probíhají na předních klinikách v západní Evropě.

Řešení pro kontinuální renální substituční terapii

Technologie kontinuální RRT vyžaduje povinné používání vyvážených náhradních elektrolytových roztoků, aby se plně nebo částečně kompenzoval objem odstraněného ultrafiltrátu. Kromě toho je při provádění kontinuální hemodialýzy a hemodiafiltrace nutné používat dialyzační roztoky. V současné době se k náhradě používají dvousložkové roztoky bikarbonátu, přičemž se zohledňují možné poruchy hemodynamiky a metabolických parametrů při použití acetátových nebo laktátových pufrů. Pro dosažení specifických metabolických cílů (korekce acidózy nebo elektrolytové nerovnováhy) se složení náhradních roztoků výrazně liší. Továrně vyráběné roztoky obsahující bikarbonát se však u nás dosud nerozšířily a s určitými pravidly a opatrností lze úspěšně použít jednosložkové, laktátové náhradní a dialyzační roztoky.

Antikoagulace

Jakékoli metody mimotělního čištění krve vyžadují použití antikoagulační terapie k prevenci tvorby trombů v oběhu. Nedostatečná antikoagulace vede zpočátku ke snížení účinnosti terapie, což je spojeno se snížením rychlosti ultrafiltrace a clearance látek, a následně k filtrační trombóze, což vede k nežádoucí ztrátě krve, prodloužení doby RRT a významnému zvýšení nákladů na léčbu. Na druhou stranu, nadměrná antikoagulační terapie může způsobit závažné komplikace, především krvácení, jehož frekvence dosahuje 25 %.

V klinických podmínkách je nefrakcionovaný heparin nejrozšířenějším antikoagulanciem. Mezi výhody použití tohoto léku patří standardizace metody, snadnost použití, relativní levnost a možnost adekvátního sledování dávky antikoagulancia pomocí dostupných testů. Jednou z důležitých výhod heparinu je možnost rychlé neutralizace jeho účinku protaminsulfátem. Navzdory skutečnosti, že heparin je i nadále nejčastěji používaným antikoagulanciem, je jeho použití často spojeno s vysokým rizikem krvácení. Navíc byla prokázána absence přímého vztahu mezi četností jeho vzniku a absolutním množstvím podaného antikoagulancia. Četnost hemoragických komplikací je do značné míry určena rovnováhou koagulačního a antikoagulačního systému u pacientů různých skupin, stejně jako variabilitou poločasu heparinu.

Schopnost rychle se vázat na heparin a neutralizovat jeho aktivitu pomocí protaminsulfátu tvořila základ regionální antikoagulační metody. Během postupu RRT se heparin podává před filtrem, aby se zabránilo jeho trombóze, a potřebná dávka protaminu se podává po filtru, za přísné kontroly antikoagulace v mimotělním oběhu. Tato metoda snižuje riziko hemoragických komplikací. Při jejím použití však nelze vyloučit heparinem indukovanou trombocytopenii, stejně jako alergické reakce na podání protaminsulfátu a rozvoj hypotenze, bronchospasmu a dalších projevů, které jsou pro pacienty na jednotkách intenzivní péče extrémně nebezpečné.

Regionální citrátová antikoagulace snižuje riziko krvácení, ale vyžaduje speciální metodu mimotělní terapie a monitorování koncentrace ionizovaného vápníku. Tato technika umožňuje účinnou antikoagulaci, ale vyžaduje kontinuální přidávání vápníku do mimotělního oběhu. Kromě toho, protože metabolismus citrátu v játrech, ledvinách a kosterních svalech je doprovázen produkcí bikarbonátu, jedním z vedlejších účinků této techniky je rozvoj metabolické alkalózy.

V posledních letech se rozšířilo používání nízkomolekulárních heparinů, zejména enoxaparinu sodného, nadroparinu vápenatého atd. Přestože použití nízkomolekulárních heparinů (molekulová hmotnost asi 5 kDa) poněkud snižuje riziko vzniku hemoragických komplikací, jejich cena je ve srovnání s heparinem výrazně vyšší a jejich použití vyžaduje speciální, dražší sledování. Tyto léky mají výrazný kumulativní účinek a měly by být používány s velkou opatrností, zejména při kontinuální RRT.

Novou metodou, která umožňuje spolehlivě snížit dávky antikoagulancií během RRT u pacientů s vysokým rizikem krvácení, je modifikace extrakorporálního okruhu s využitím techniky vyvinuté ve Vědeckém centru kardiovaskulární chirurgie A. N. Bakuleva Ruské akademie lékařských věd. Použití extrakorporálního okruhu s intravenózními katétry ošetřenými heparinem pomocí speciální technologie umožňuje nepoužívat systémovou antikoagulaci během zákroku. Zároveň se zachovává efektivní funkce filtru, zvyšuje se tromborezistence okruhu a snižuje se riziko hemoragických komplikací u pacientů se syndromem víceorgánového selhání.

V současné době vědci pracují na vytvoření atrombogenních hemofiltračních membrán, krevních linek a katétrů potažených heparinem.

Pacienti s těžkou trombocytopenií a koagulopatií podstupují RRT bez systémové antikoagulace, ale délka kontinuálních procedur je omezena na 12–18 hodin.

Během posledních několika desetiletí došlo k obrovským změnám v přístupu k detoxikačním metodám v pooperačním období u chirurgických pacientů. To je dáno prokázanou účinností eferentních metod u řady patologických stavů, vznikem mnoha nových, včetně hybridních, léčebných technologií a nastupujícím pokrokem ve výsledcích komplexní intenzivní péče. Samozřejmě bychom v blízké budoucnosti měli očekávat nové multicentrické randomizované studie zaměřené na určení typů extrakorporální detoxikace, jejichž použití bude nejúčinnější pro řešení specifických problémů v určitých klinických situacích. To otevře cestu k širšímu využití detoxikačních metod v souladu s „renálními“ i „extrarenálními“ indikacemi. Výsledky těchto studií pomohou určit nejvhodnější dobu pro zahájení extrakorporálního čištění krve, jeho „dávku“ a účinnost v závislosti na konkrétní metodě terapie u kriticky nemocných pacientů, včetně těch, kteří podstoupili rozsáhlé rekonstrukční operace.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]