Patogeneze hepatitidy A

Mnoho otázek patogeneze hepatitidy A nebylo dosud zcela vyřešeno. V obecném patogenetickém konceptu, který lze vzít za základ, je přípustný přímý cytopatický účinek viru hepatitidy A přímo na jaterní parenchymu.

Zavedení viru hepatitidy typu A

Infekce se téměř vždy vyskytuje v ústech. Virus z slin, jídla a vody proniká masy, nejprve v žaludku a pak do tenkého střeva, kde, zdá se, že zavádí byly absorbovány do portálního oběhu. Odpovězte na otázku, co se stane s virem v žaludku a pak v tenkém střevě, to není možné. Lze předpokládat, že v některých případech je působení žaludeční šťávy na virus škodlivé, a proto úplná sanace patogenu je již na úrovni infekce. Nicméně, takový výsledek infekce, zatímco teoreticky možné, ale je stále pravděpodobné, protože je virus hepatitidy A stejně jako ostatní enterovirus, stabilní v rozsahu pH 3,0-9,0, které zaručuje přežití, pokrok dvanácterníku, a pak tenká oddělení střeva. Podle moderních myšlenek virus v hepatitidě A v tenkém střevě nezůstává a navíc nemá škodlivý účinek na sliznici. Tato fáze patogenetického řetězce (enterální), zdánlivě; více charakteristické pro virovou hepatitidu zvířat.

Mechanismus proniknutí viru hepatitidy typu A ze střeva do krve není přesně znám. Je pravděpodobnější, že aktivní zavedení viru sliznicí do lymfatického systému a pak se regionálních lymfatických uzlin, ale nevylučuje možnost pasivního transportu se speciálním „vektor“ pro usnadnění průniku viru do lipidové membrány.

Nicméně, bez ohledu na mechanismus průniku přes střevní stěnu viru, s největší pravděpodobností, že nezůstává v regionálních lymfatických uzlinách a navíc nereprodukuje podle očekávání až do nedávné doby, ale ukázalo se poměrně rychle do krevního oběhu a jaterního parenchymu. Tato fáze patogenetického řetězce může být podmíněně nazývána parenchymatózní difúze. Existují různé názory o mechanismu pronikání viru hepatitidy A do jaterního parenchymu. Obecně uváděný názor na primární poškození viru hepatitidy A retikuloendoteliálního jaterního systému může být nyní považován za chybný. Podle moderních myšlenek virus okamžitě proniká do hepatocytů, kde nalezne optimální podmínky pro reprodukci. Stanovisko je vyjádřeno, že penetrace viru hepatocytární membránou může být provedena pomocí pinocytózy, ale aktivnější proces přes příbuzný receptor je pravděpodobnější. Přítomnost těchto receptorů na membráně hepatocytů bude znamenat konkrétní individuální náchylnost k infekci s hepatitidou A, zatímco jejich nepřítomnosti, naopak plné imunity. Tento směr ve vědeckém výzkumu autorům této knihy se zdá být obzvláště slibný.

Intracelulárně nachází virus začne komunikovat s biologickými makromolekul podílejících se na detoxikačních procesech. Důsledkem této interakce je uvolnění volných radikálů, iniciátor zpracovává buněčné membrány peroxidaci lipidů. Amplifikace peroxidace lipidů vede ke změně strukturální organizaci lipidových složek membrán v důsledku vzniku hydroperoxidu skupin, což způsobuje vznik „díry“ v hydrofobní bariéru biologických membrán a tudíž. Zvýšit jejich propustnost. K dispozici je ústředním prvkem v patogenezi hepatitidy A - cytolýza syndrom. Je možné pohybovat biologicky aktivní látky podél koncentračního gradientu. Vzhledem k tomu, koncentrace enzymů v hepatocytech desítek a dokonce i stovky tisíc krát větší, než je jejich obsah do extracelulárního prostoru, krevní sérum zvyšuje aktivitu enzymu s cytoplasmatické, mitochondrií, lyzozomální a další lokalizace, což nepřímo ukazuje na snížení jejich obsahu v intracelulárních struktury a v důsledku toho na snížení bioenergetického režimu chemických transformací. Zlomené všechny druhy výměny (bílkovin, tuků, sacharidů, pigmengny a kol.), Což vede k nedostatku energeticky bohatých sloučenin a bioenergetická možného poklesu hepatocytů. To zhoršuje schopnost hepatocytů syntetizovat albumin, koagulační faktory (protrombin, proconvertin, proaktselerin, fibrinogen, atd), různé vitamíny; zhoršuje využití glukózy, aminokyselin pro syntézu bílkovin, komplexních proteinových komplexů biologicky aktivních látek; procesy transaminace a deaminace aminokyselin se zpomalují; existují potíže při vylučování konjugovaného bilirubinu, esterifikace cholesterolu a glukuronidace mnoha sloučenin. To vše naznačuje ostrý porušení detoxikační funkce jater.

Zvýšená permeabilita subcelulární membrán, pravděpodobně vede k intracelulární draslíku vyměnit ionty sodíku a vápníku v mitochondriích, což dále zvyšuje „selhání“ v systému a oxidativní fosforylace podporuje intracelulární a extracelulární acidóza, a pak - hromadění H-iontů.

Změněná prostředí reakce gepatopitah a narušení strukturální organizace subcelulárních membrán vede k aktivaci kyselin hydroláz (RNA-ASE, leucin aminopeptidázy, kathepsin G, B, C a tak dále.), Což přispívá k určité míry a na podzim inhibitor aktivity a2-makroglobul proteolýze. Konečný proteolytický enzym hydrolýza se stává nekrotické jaterních buněk s možností uvolnění proteinových komplexů, které mohou působit jako auto-antigeny a spolu s hepatotropní viry, stimulují T a buněčné populace B, aktivace na jedné straně, jsou citlivé buňky - zabijáci, jiné - způsobující tvorbu specifických protilátek schopných napadat jaterního parenchymu, by však být řečeno, že autoaggression mechanismy s hepatitidou A, není zcela využit, avšak cha Těžké formy s touto formou hepatitidy jsou vzácné.

Fáze rekonvalescence je charakterizována realizací ochranných faktorů a reparativních procesů, úplným vyloučením viru a obnovením funkčního stavu jater. Prakticky všichni pacienti se zotaví s úplnou obnovou struktury a funkcí orgánu v období od 1,5 do 3 měsíců od nástupu onemocnění. Pouze u některých pacientů (35%), původní faktory ochrany nemusí být dostačující, a lze pozorovat, pokud jde o dlouhodobě (3 až 6-8 měsíců nebo déle), replikační virové aktivity v hepatocytech, porušení jejich struktury a funkce. V takových případech se vytváří dlouhotrvající průběh onemocnění s prodlouženým mechanismem strukturálních a funkčních změn. Nicméně u těchto pacientů nakonec obdrží obranné mechanismy - virální aktivita je zablokována a dochází k úplnému zotavení. Tvorba chronického procesu v důsledku infekce hepatitidou A nedochází.

Uvedené údaje samozřejmě nevyčerpávají komplexní patogenezi hepatitidy A, ve které trpí všechny orgány a systémy. Z prvních dnů infekce vliv na centrální nervový systém, o čemž svědčí výskytem symptomů, jako je únava, slabost, bolesti hlavy, nespavost, podrážděnost a dalších poruch. Důvodem pro výskyt CNS intoxikace dochází, na jedné straně, v důsledku virémie a virových akcí na CNS, na druhé straně - v důsledku rozkladu infikované buňky jater a uvolňování endogenních toxinů, jakož i poruch funkční kapacity jater.

Od prvních dnů onemocnění je funkce gastrointestinálního traktu narušena, zatímco dochází k inhibici sekrece žaludku a pankreatické funkce. Výsledkem je snížení chuti k jídlu, až na anorexii, často na zvracení, zvracení, rozrušení stolice, která se obvykle objevuje na samém začátku onemocnění.

Souhrnně lze říci, že pro hepatitidy patologický proces prochází řadou postupných, vzájemně propojených fází, přičemž první fází vedoucí účinku viru, který způsobuje vznik obecného toxického syndromu, a v následujících - metabolické poruchy s možným vznikem tzv sekundárního metabolismu toxicity. Nicméně, bez ohledu na stádium onemocnění, játra jsou hlavní arénou patologického procesu.

Zvláštní otázky patogeneze hepatitidy A

Hodnota replikace viru

Ačkoli někteří výzkumníci uvádějí přímý cytopatický účinek viru hepatitidy A, skutečné důkazy podporující tuto pozici nejsou v práci uvedeny. V pokusech na opicích a buněčných kultur ukazuje lokalizaci virového antigenu v cytoplazmě hepatocytů v nepřítomnosti jeho v jádrech. Ve studii s hepatitidou B dynamiky replikace virus ukázalo, že maximální produkce intracelulárního virového antigenu se slaví 3-4th týdnu od začátku infekce, který se shoduje s dynamikou detekce virů u pacientů. Nicméně není možné úplně přenést výsledky získané in vitro na onemocnění u lidí. Předpokládá se, že originalita reprodukce viru hepatitidy A in vitro, je to, že je mimořádně dlouhá uveden v kultuře a je zcela chybí cytopatický účinek. Jestliže však předpokládáme, že virus hepatitidy A nemá cytopatický účinek, je nutné si uvědomit, že porážka hepatocytů v hepatitidě A, je v první řadě vzhledem k senzibilizaci lymfocytů na antigeny viru, původce a případně denaturovaných proteinů hepatocytů.

Význam imunologických parametrů

V současnosti je v patogenezi virové hepatitidy včetně hepatitidy A velmi důležitá imunologická mechanismus poškození jaterních buněk. V nedávných studiích bylo zjištěno, že léze infikovaných jaterních buněk u hepatitidy A se provádí pomocí senzitizovaných cytotoxických T lymfocytů.

Dalším dalším mechanismem hepatodeficience hepatitidy A může být cytolýza K buněk a léze imunokomplexu hepatocytů.

Podle našich pozorování a vzhledem k tomu, údaje v literatuře, lze předpokládat, že pro hepatitidu onemocnění charakterizované loupané doba T lymfopenie a T-lymfocytóza - aktivní, tepelně stálé a autorozetkoobrazuyuschih buňky. V tomto případě poměr T-lymfocytů s helperovou aktivitou a T-lymfocyty se supresorovou aktivitou klesá.

Obsah B lymfocytů se významně nemění. Tyto změny v míře imunologické odpovědi závisí významně na závažnosti onemocnění. Zvláště významné snížení T buněk pozorované v těžkých forem onemocnění, a, naopak, obsah účinné T-T-mnogorepeptornyh, tepelně a autorozetkoobrazuyuschih článků je větší, těžší chorobný proces v játrech. V poměru k zvyšující se závažností onemocnění se zvýšenou specifickou senzibilizaci na hepatických lipoproteinů a zvyšuje ukazatelů aktivity NK buněk a na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity.

Uvedené posuny v imunologické odezvě odrážejí přiměřenost imunitní odpovědi u pacientů s hepatitidou A, jejichž cílem je eliminace infikovaných hepatocytů a zajištění plné imunity a úplného zotavení.

S rozvojem prodloužené hepatitidy A je uvedeno větší snížení počtu T-lymfocytů v relativně slabého uvolnění funkčně aktivní podsouborů T buněk a mírný poměr smyku pomocných a supresorových T-lymfocytů v převaze první, což v konečném důsledku vede ke zvýšené syntéze produkce IgM, a také zvýší senzibilizaci T buněk na LP4. Tento typ imunologické odezvy určuje zpožděný cyklus infekčního procesu. V těchto případech je možné předpokládat, že hepatitidy A antigeny viru umístěné na povrchu hepatocytů, působit slabou aktivaci induktory imunitní odpovědi T-buněk a jako slabou inhibici supresorových T-buněk. Tato interakce vytváří podmínky imunitních buněk, které jsou specifické pro trvalé imunogeneze konec (pomocí pomalého cyklu), které dostatečně odolnou ochrannou imunitu.

V plném souladu s povahou buněčné imunologické odpovědi dochází ke změnám v mechanismu tvorby imunokomplexu.

Studie ukázaly, že u všech pacientů s hepatitidou A, ve výšce klinických projevů koncentrace v krvi imunokomplexů výrazně zvyšuje a zvyšuje jejich komplementsvyazyvayushaya aktivitu. Je důležité poznamenat, že v tomto období nemoci v krvi obíhat především velkých rozměru komplexy, jejichž složení je ovládán imunoglobulinu M. Takové imunitní komplexy jsou známé vázat doplnění snadno, rychle odstranit z těla buněk mononukleárních fagocytů systému. Když hladká hepatitis dynamika Sérum CEC nezbytně v korelaci s povahou patologického procesu v játrech, zatímco u pacientů s delší nemocí, vysoké hladiny imunitních komplexů je prekurzor na negativní výsledek. Ve stejné době jako součást CEC dramaticky zvyšuje podíl středních a malých imunokomplexů, má slabý komplementu upevňovací činnost, a, kromě toho, že obsahují zvýšení podílu imunoglobulinu G, která je činí obtížně eliminaci buněk makrofágů systému, a proto by mohl být rozhodujícím důvodem pro zdlouhavé průběh hepatitidy A.

To znamená, že skutečné materiály naznačují, hepatitidy A, jako je hepatitida B imunitní onemocnění. Nicméně podobnost těchto onemocnění a pouze vnější zobrazeno zejména na povaze imunologické odezvy. Imunologické dochází ke změnám antigenů hepatitidy A na membráně hepatocytů exprimován s virovými antigeny, což odráží účinek nekrozogenny patogen. Kromě toho, i když proti hepatitidě A a vzniká specifickou imunitní buňky senzibilizaci na lipoproteinu hepatocytech, ale stále ještě exprimují imunitní cytolýzy hepatocytů dochází, protože virus hepatitidy A není integrován do buněčného genomu. V tomto ohledu se reakce imunitního cytolýzy neprodlužuje v čase, a představují všechny jen pro hodnotu pro imunitní odpověď, což přispívá k rychlému odstranění infikovaných hepatocytů a odstranění viru, který do jisté míry také podporované vhodnými mechanismy immunokompleksoobrazovaniya zajistit rychlý vazba antigenů převážně třídy IgM protilátky, s tvorbou velkých komplexů, snadno odstraněny makrofágů systém kombinace všech těchto mechanismů poskytuje samolimitiruyushiys Proces bez rizika fulminantní nebo chronické hepatitidy.

Úloha biochemických posunů

Podle obrazového vyjádření hepatologů je patogenezí virové hepatitidy patogeneze metabolických poruch. Ačkoli z moderního hlediska nemůže být tato definice zcela považována za správnou, metabolické poruchy hrají důležitou roli v patogenezi onemocnění.

U hepatitidy A jsou porušovány všechny druhy metabolismu (bílkoviny, tuky, sacharidy, pigmenty atd.). Biochemická základ pro tyto procesy jsou uvolňování intracelulárních enzymů a jejich přechod z hepatocytů do krve Zpočátku buňky nechat enzymy cytoplazmatickou lokalizaci (ALT, ACT, F-1, FA sorbitdegidrogeneza et al.), Dále mitochondrií (glutamát urokaninaza, malát dehydrogenáza, atd). A lysozomální lokalizaci (katepsiny D, C, leucinaminonepeptidáza atd.). Ztrátové hepatocyty enzymy jsou hlavními katalyzátory pro metabolické transformace vede k poškození oxidačním fosforilioovaniya, a v důsledku toho ke snížení syntézy energie dárce (ATP, NADH, atd), který je základem onemocnění prohressiruyushego metabolismus. Snížená syntéza albumin, koagulační faktory, vitamíny, stopové prvky narušené výměna, hormony, sacharidy, tuky, a další. Z tohoto důvodu, poruchy metabolismu na virové hepatitidy vždy opakovat po masivní ztráty jater buněčnými enzymy.

Schematicky, co se děje na úrovni hepatocytů může být reprezentován jako vzájemně podmíněné kaskádu metabolických poruch procházejí tři fáze: enzymatické poruchy, funkční změny, nekróza a lýze hepatocytů s jejich autolytické rozkladu. Nejdůležitější úlohu při autolytickém rozpadu postižených hepatocytů hrají proteolytické enzymy uvolňované z subcelulárních organel - lysosomů. Pod jejich působením se proteinové struktury rozpadají s uvolněním velkého množství aminokyselin, které hrají významnou roli při nástupu symptomů intoxikace.

V mechanismu vývoje patologického procesu hraje důležitou roli porušení metabolismu pigmentů. Je známo, že játra slouží jako nejdůležitější orgán, který přeměňuje bilirubin, v důsledku čehož pigment ztrácí své toxické vlastnosti a je vyloučen z těla. Ve fyziologických podmínkách se v retikuloendotelové síti vytváří bilirubin z hemoglobinu uvolněného během hemolýzy červených krvinek.

U virové hepatitidy se poruchy pigmentace vyskytují primárně na úrovni vylučování hepatocytů vázaného bilirubinu. Funkce záchytu a konjugace volného bilirubinu v prvních stádiích onemocnění prakticky netrpí. Hlavním důvodem porušení vylučování bilirubinu by mělo být porážka enzymových systémů a snížení energetického potenciálu hepatocytů. Vázaný bilirubin vzniklý v průběhu metabolických transformací nakonec nevede do žilní kapiláry, ale přímo do krve (parachiolie). Jiné mechanismy, jako je mechanická obstrukce způsobená tvorbou žlučových trombů nebo komprese žlučovodů, s hepatitidou A nejsou významné. Jedinou výjimkou jsou cholestatické formy onemocnění, u kterých mohou mechanické faktory získat význam v patogenezi dlouhodobé žloutenky.

Patomorfologie hepatitidy A

Morfologie hepatitidy A byla studována na základě údajů biopsií intravitální punkční jaterní tkáně. Změny jsou zaznamenány ve všech tkáňových složkách jater - parenchymu, stromu pojivového tkáně, retikuloendotelu, žlučových cestách. Stupeň orgánu se může lišit od menšího dystrofických a nekrotických změn jednotlivých epiteliální tkáň jater lalůčku s mírnější formy k závažnějším fokální nekróze jater parenchymu se středně a těžkých forem. Široce rozšířená nekróza jaterního parenchymu a navíc masivní nekróza jater u hepatitidy A se neděje.

Podle povahy morfologických změn lze rozlišit mezi akutními a prodlouženými formami onemocnění.

V akutní cyklické formě v játrech jsou detekovány difúzní léze hepatocytů, endoteliálních a mezenchymálních elementů. Oslavovaný rozmanitost mikroskopických změn v důsledku diskompleksatsii nosníkovou strukturu a odlišné povahy o porážce hepatocytů a jejich značné polymorfismu: existuje výrazný regenerace unáší s běžnými degenerativními změnami. Vyznačující se tím, rozptýlených výstupků nekrotických hepatocytů a přítomnosti určitých jaterních buněk homogenizuje acidofilních cytoplazmou s pyknotická jádra (eozinofilní těla). Obezita hepatálních buněk není zaznamenána. Ztrácí glykogen pouze nekrotické buňky.

Změní mezenchymální prvky uvnitř laloků jsou vyjádřeny v šíření hvězdicovitě retikuloendoteliotsitov (Kupfferovy buňky) s jejich transformací na makrofágy se nacházejí v lumen kapilár. Cytoplasma těchto buněk je bazofilní, obsahuje žlučové pigmenty a lipofuscin. Malá akumulace lymfohistiocytů je zaznamenána v místě nekrotických hepatocytů rozptýlených podél laloku. Kapilary ve středu laloků jsou zvětšeny. Stroma bez viditelných změn. V proliferaci lymfocytocytových elementů v portálním traktu s příměsí plazmatických buněk se zaznamenávají eozinofily a neutrofily.

Morfologické změny v játrech jsou cyklické. Do konce 1. - začátku 2. Týdne nemoci v portálu traktu a jaterních žil kolem vegvei na pozadí otoky pojivových tkáňových struktur již máte volné bohaté infiltraci. Při výskytu onemocnění (2-3 týdny od onemocnění) se intenzita alterativních degenerativních procesů zvyšuje až do výskytu ohniskové nekrózy se současným zvýšením proliferační reakce.

Struktura jaterního parenchymu v tomto období je maximálně narušena kvůli diskomplexaci a výrazným dystrofickým změnám v jaterních buňkách. Ve vážnějších případech převládají oblasti "osvícených" (balónových) buněk a najdeme četné mumifikované buňky (tělo Kaunsilmenova). Může být detekována malá ohniska nebo dokonce fokální nekróza rozptýlená v celém laloku,

V hepatitidy A, na rozdíl od HBV, zánětlivé a degenerativní změny a proliferativní lokalizovány po obvodu výstupky, probíhající směrem ke středu, do parenchymu do tenké síťoviny a stopy. V periferních zónách lobulí jsou možné mnohojádrové buňky s tendencí vytvářet symplastické struktury: typické zvýšení počtu plazmatických buněk

Žluč Kapiláry mohou objevit žlučových trombů, případných stop hrubé a collagenization retikulární rámu, ale stále na obvodu lalůčků mohou být uloženy s malým nekrózou vícejádrové regeneraci buněk a proliferaci falešných žlučových cest, které by měly být považovány za projev regenerace jaterního parenchymu.

Během čtvrtého týdne zmizí nekrotické dystrofické změny v parenchymu, je mezenchymální infiltrace významně snížena. "Osvícení" cytoplazmy zcela zmizí (balonová dystrofie).

V bývalých ložiskách nekrózy existují zóny vyřešení - "defekty" parenchymu. Fenomeny regenerace a obnovy převládají.

Většina morphologists podané do konce roku 5-6 týdnů nemoci zmizí veškeré zánět a chorobný proces v játrech s hepatitidě A ve většině případů ukončených úplně na konci 2-3-tého měsíce. Přichází obnovení struktury a funkce jater.

Stupeň destrukčních změn v jaterním parenchymu odpovídá závažnosti klinických projevů onemocnění.

Z extrahepatických změn v hepatitidě A se zaznamenává nárůst portálních lymfatických uzlin a sleziny s retikulární hyperplazií stromy a myelózy buničiny sleziny. Existují také reaktivní změny z retikuloendoteliálního systému pankreatu, ledvin a dalších orgánů. Změny jsou popsány ze strany centrálního nervového systému.

Pacienti s mírnější formy hepatitidy A, kteří zemřeli na mimořádnou událostí byly nalezeny v nervové soustavě oběhových poruch centrální, změny v endoteliálních buňkách, serózní a sero-produktivní meningitidy, degenerativní změny v nervových buňkách.

Podle patologů se léze CNS vyskytuje u všech virových hepatitid. V tomto případě je primární účinek viru na centrální nervový systém primárně exprimován vaskulárním endothelem (venulem). V nervových buňkách se objevují patologické změny s různou intenzitou až po nekrobiózu jednotlivých buněk.

Stanovisko je vyjádřeno, že změny na straně centrálního nervového systému při virové hepatitidě jsou analogické hepatocerebrálnímu syndromu v hepatolentikulární degeneraci.