Patogeneze bronchiálního astmatu

Podle moderních konceptů je morfologickým základem bronchiálního astmatu chronický zánět bronchiální stěny se zvýšením počtu aktivovaných eosinofilů, mastocytů, T-lymfocytů v bronchiální sliznici, ztluštěním bazální membrány a následným rozvojem subepiteliální fibrózy. V důsledku těchto zánětlivých změn se rozvíjí bronchiální hyperreaktivita a bronchoobstrukční syndrom.

Vznik alergického (atopického, imunologického) bronchiálního astmatu je způsoben alergickou reakcí typu I (okamžitá alergická reakce) podle Gella a Coombse, na které se podílejí IgE a IgG. Tento proces je usnadněn deficitem T-supresorové funkce lymfocytů.

V patogenezi alergického bronchiálního astmatu se rozlišují 4 fáze: imunologická, patochemická, patofyziologická a podmíněný reflex.

V imunologické fázi, pod vlivem alergenu, B-lymfocyty vylučují specifické protilátky, patřící převážně do třídy IgE (reaginové protilátky). To probíhá následovně.

Alergen, který vstoupil do dýchacích cest, je zachycen makrofágem, zpracován (rozštěpen na fragmenty), navázán na glykoproteiny třídy II hlavního histokompatibilního komplexu (HLA) a transportován na buněčný povrch makrofágu. Popsané události se nazývají zpracování. Poté je komplex „antigen + molekuly HLA třídy II“ prezentován T-helper lymfocytům (alergen-specifickým). Poté se aktivuje subpopulace T-helperů (Th2), která produkuje řadu cytokinů zapojených do realizace alergické reakce typu I:

• interleukiny 4, 5, 6 stimulují proliferaci a diferenciaci B-lymfocytů, přepínají syntézu imunoglobulinů v B-lymfocytech na IgE a IgG4;
• interleukin-5 a GM-SF (faktor stimulující granulocyty a makrofágy) - aktivuje eosinofily.

Aktivace subpopulace Th2 a uvolňování těchto cytokinů vede k aktivaci a syntéze IgE a IgG4 B lymfocyty, aktivaci a diferenciaci žírných buněk a eosinofilů.

Výsledné IgE a IgG4 se fixují na povrchu cílových buněk alergie I. řádu (žírné buňky a bazofily) a II. řádu (eosinofily, neutrofily, makrofágy, trombocyty) pomocí buněčných Fc receptorů. Většina žírných buněk a bazofilů se nachází v submukózní vrstvě. Po stimulaci alergenem se jejich počet zvýší 10krát.

Spolu s aktivací Th2 je inhibována funkce subpopulace T-helper lymfocytů - Th. Jak je známo, hlavní funkcí Th je rozvoj opožděné přecitlivělosti (IV. typ alergické reakce podle Gella a Coombse). Thl lymfocyty vylučují gama interferon, který inhibuje syntézu reaginů (IgE) B lymfocyty.

Imunochemické (patochemické) stádium je charakterizováno tím, že když alergen opět vstoupí do těla pacienta, interaguje s reaginovými protilátkami (primárně IgE) na povrchu cílových buněk alergie. To má za následek degranulaci žírných buněk a bazofilů, aktivaci eosinofilů s uvolněním velkého množství mediátorů alergie a zánětu, které způsobují rozvoj patofyziologického stádia patogeneze.

Patofyziologické stádium bronchiálního astmatu je charakterizováno rozvojem bronchospasmu, slizničního edému a infiltrace bronchiální stěny buněčnými elementy, zánětem a hypersekrecí hlenu. Všechny tyto projevy patofyziologického stádia jsou způsobeny působením alergie a mediátorů zánětu, které jsou vylučovány žírnými buňkami, bazofily, eosinofily, trombocyty, neutrofily a lymfocyty.

Během patofyziologické fáze se rozlišují dvě fáze: časná a pozdní.

Časná fáze neboli časná astmatická reakce je charakterizována rozvojem bronchospasmu, výraznou expirační dušností. Tato fáze začíná po 1-2 minutách, dosahuje svého maxima po 15-20 minutách a trvá přibližně 2 hodiny. Hlavními buňkami zapojenými do rozvoje časné astmatické reakce jsou mastocyty a bazofily. Během degranulace těchto buněk se uvolňuje velké množství biologicky aktivních látek - mediátorů alergie a zánětu.

Žírné buňky vylučují histamin, leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandin D a různé proteolytické enzymy. Kromě těchto mediátorů žírné buňky také vylučují interleukiny 3, 4, 5, 6, 7, 8, chemotaktické faktory neutrofilů a eosinofilů, faktor aktivující krevní destičky, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů a faktor nekrózy nádorů.

Degranulace bazofilů je doprovázena uvolňováním histaminu, leukotrienu LTD4, eozinofilních a neutrofilních chemotaktických faktorů, faktoru aktivujícího krevní destičky, leukotrienu B (způsobuje chemotaxi neutrofilů), heparinu a kalikreinu (štěpí kininogen za vzniku bradykininu).

Hlavním mechanismem časné astmatické reakce je bronchospasmus, který je způsoben vlivem histaminu, pomalu reagující látky anafylaxe, sestávající z leukotrienů C4, D4, E4, prostaglandinu D, bradykininu a faktoru aktivujícího krevní destičky.

Pozdní astmatická reakce se rozvíjí přibližně po 4-6 hodinách, její maximální projevy nastávají po 6-8 hodinách, doba trvání reakce je 8-12 hodin. Hlavními patofyziologickými projevy pozdní astmatické reakce jsou zánět, edém bronchiální sliznice a hypersekrece hlenu. Na rozvoji pozdní astmatické reakce se podílejí žírné buňky, eosinofily, neutrofily, makrofágy, krevní destičky a T-lymfocyty, které se hromadí v bronchiálním stromu pod vlivem mediátorů a cytokinů vylučovaných žírnými buňkami. Mediátory vylučované těmito buňkami přispívají k rozvoji zánětlivých změn v průduškách, chronicitě zánětlivého procesu a vzniku nevratných morfologických změn během následných exacerbací.

Klíčovou buňkou ve vývoji pozdní astmatické reakce je eosinofil. Produkuje velké množství biologicky aktivních látek:

• základní protein - aktivuje žírné buňky, poškozuje bronchiální epitel;
• kationtový protein - aktivuje žírné buňky, poškozuje bronchiální epitel;
• eozinofilní protein X - má neurotoxický účinek, inhibuje kulturu lymfocytů;
• faktor aktivující krevní destičky - způsobuje křeč průdušek a cév, otok bronchiální sliznice, hypersekreci hlenu, zvyšuje agregaci krevních destiček a indukuje uvolňování serotoninu, aktivuje neutrofily a žírné buňky a přispívá k poruchám mikrocirkulace;
• leukotrien C4 - způsobuje křeč průdušek a cév, zvyšuje vaskulární propustnost;
• prostaglandin D2 a F2a - způsobují bronchospasmus, zvýšenou vaskulární permeabilitu a agregaci krevních destiček;
• prostaglandin E2 - způsobuje vazodilataci, hypersekreci hlenu, inhibuje zánětlivé buňky;
• tromboxan A2 - způsobuje křeč průdušek a cév, zvyšuje agregaci krevních destiček;
• chemotaktický faktor - způsobuje chemotaxi eosinofilů;
• cytokiny - faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (aktivuje zánětlivé buňky, podporuje diferenciaci granulocytů); interleukin-3 (aktivuje zánětlivé buňky a diferenciaci granulocytů); interleukin-8 (aktivuje chemotaxi a degranulaci fanulocytů);
• proteolytické enzymy (arylsulfatáza, beta-glukuronidáza - způsobují hydrolýzu glykosaminoglykanů a kyseliny glukuronové, kolagenáza - způsobuje hydrolýzu kolagenu);
• peroxidáza - aktivuje žírné buňky.

Biologicky aktivní látky vylučované eosinofily přispívají k rozvoji bronchiálního křeče, závažného zánětlivého procesu v nich, poškození bronchiálního epitelu, narušení mikrocirkulace, hypersekreci hlenu a rozvoji bronchiální hyperreaktivity.

Alveolární a bronchiální makrofágy hrají hlavní roli ve vývoji časných a pozdních astmatických reakcí. V důsledku kontaktu alergenů s Fc receptory makrofágů dochází k jejich aktivaci, což vede k produkci mediátorů - faktoru aktivujícího krevní destičky, leukotrienů B4 (v malém množství C4 a D4), 5-HETE (kyselina 5-hydroxyeikosotetraenová - produkt lipoxygenázové oxidace kyseliny arachidonové), lysozomálních enzymů, neutrálních proteáz, beta-glukuronidázy, PgD2.

V posledních letech bylo zjištěno, že buněčná adheze k endotelu hraje hlavní roli v mechanismu přitahování eosinofilů a dalších zánětlivých buněk do průdušek. Proces adheze je spojen s výskytem adhezních molekul (E-selektinu a intracelulárního ICAM-1) na endotelových buňkách a odpovídajících receptorů pro adhezní molekuly na eosinofilech a dalších zánětlivých buňkách. Exprese adhezních molekul na endotelu je zesílena působením cytokinů - tumor nekrotizujícího faktoru (TFN-alfa) a interleukinu-4, které jsou produkovány žírnými buňkami.

V současné době je známo, že samotný bronchiální epitel hraje hlavní roli ve vývoji zánětu v průduškách a bronchospasmu. Bronchiální epitel vylučuje prozánětlivé cytokiny, které podporují vstup zánětlivých buněk do průdušek a aktivují T-lymfocyty a monocyty zapojené do vývoje imunitního zánětu. Kromě toho bronchiální epitel (stejně jako endotel) produkuje endotel, který má broncho- a vazokonstrikční účinek. Spolu s tím bronchiální epitel produkuje oxid dusíku (NO), který má bronchodilatační účinek a funkčně vyrovnává působení četných bronchokonstrikčních faktorů. To je pravděpodobně důvod, proč se množství NO ve vzduchu vydechovaném pacientem s bronchiálním astmatem významně zvyšuje, což slouží jako biologický marker tohoto onemocnění.

Ve vývoji alergického bronchiálního astmatu hraje hlavní roli hyperprodukce protilátek třídy IgE (IgE-dependentní bronchiální astma). Nicméně podle V. I. Pytského a A. A. Gorjačkiny (1987) má 35 % pacientů s bronchiálním astmatem zvýšenou produkci nejen IgE, ale i IgG. (IgE-IgG4-dependentní bronchiální astma). Je charakterizováno nástupem onemocnění v pozdějším věku (nad 40 let), prodlouženými atakami a nižší účinností léčebných opatření.

Méně často hraje hlavní roli v patogenezi alergického bronchiálního astmatu alergická reakce Shtip (typ imunitního komplexu). V tomto případě se tvoří protilátky patřící převážně k imunoglobulinům třídy G a M. Poté se vytvoří komplex antigen-protilátka, jehož patofyziologický účinek se realizuje aktivací komplementu, uvolňováním lysozomálních prageolytických enzymů a mediátorů z makrofágů, neutrofilů, krevních destiček, aktivací kininového a koagulačního systému. Důsledkem těchto procesů je bronchospasmus a rozvoj edému a zánětu průdušek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Úloha oxidu dusnatého ve vývoji patofyziologického stadia bronchiálního astmatu

Oxid dusnatý (NO) je endoteliální relaxační faktor a aktivací guanylátcyklázy a syntézou cGMP způsobuje relaxaci hladkého svalstva cév a následně jejich dilataci. Oxid dusnatý vzniká z aminokyseliny argininu pod vlivem enzymu NO syntetázy (NOS). Existují dvě izoformy NO syntetázy - konstitutivní (cNOS) a indukovatelná (iNOS). Konstitutivní NOS (cNOS) se nachází v cytoplazmě, je závislá na vápníku a kalmodulinu a podporuje uvolňování malého množství NO po krátkou dobu.

Indukovatelná NOS (iNOS) je závislá na vápníku a kalmodulinu, dlouhodobě podporuje syntézu velkého množství NO. Vzniká v zánětlivých buňkách v reakci na endotoxiny a cytokiny.

Nyní je známo, že NO syntáza je přítomna v neuronech, endotelových buňkách, hepatocytech, Kupfferových buňkách, fibroblastech, hladkých myocytech, neutrofilech a makrofágech.

V plicích je NO syntetizován pod vlivem cNOS v endotelových buňkách plicní tepny a žíly, v neuronech necholinergního nervového systému.

Pod vlivem iNOS je NO syntetizován makrofágy, neutrofily, žírnými buňkami, endotelovými buňkami a buňkami hladkého svalstva a bronchiálními epiteliálními buňkami.

NO v bronchopulmonálním systému hraje následující pozitivní roli:

• podporuje vazodilataci v plicním oběhu, proto zvýšení produkce NO působí proti rozvoji plicní hypertenze u chronické obstrukční plicní nemoci;
• zvýšená produkce NO podporuje bronchodilataci a zlepšuje funkci bronchiálního řasinkového epitelu; NO je považován za neurotransmiter bronchodilatačních nervů, který působí proti vlivu bronchokonstrikčních nervů;
• podílí se na ničení mikroorganismů a nádorových buněk;
• snižuje aktivitu zánětlivých buněk, inhibuje agregaci krevních destiček, zlepšuje mikrocirkulaci.

Spolu s tím může NO hrát negativní roli v bronchopulmonálním systému.

INOS je exprimován v dýchacích cestách v reakci na zánětlivé cytokiny, endotoxiny, oxidanty a plicní dráždidla (ozon, cigaretový kouř atd.). Oxid dusnatý produkovaný pod vlivem iNOS interaguje s produktem parciální redukce kyslíku akumulovaným v místě zánětu - superoxidem. V důsledku této interakce vzniká mediátor peroxynitrit, který způsobuje poškození buněk, proteinů, lipidů buněčných membrán, poškozuje cévní epitel, zvyšuje agregaci krevních destiček a stimuluje zánětlivý proces v bronchopulmonálním systému.

U bronchiálního astmatu se zvyšuje aktivita iNOS, zvyšuje se obsah NO v bronchiálním epitelu a zvyšuje se koncentrace NO ve vydechovaném vzduchu. Intenzivní syntéza NO pod vlivem iNOS může hrát roli při vzniku bronchiální obstrukce u pacientů se středně těžkými a těžkými formami bronchiálního astmatu.

Zvýšené hladiny oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu jsou biologickým markerem bronchiálního astmatu.

Patogeneze infekčně závislého bronchiálního astmatu

Ve zprávě „Bronchiální astma. Globální strategie. Léčba a prevence“ (WHO, Národní institut srdce, plic a krve, USA), v Ruském konsenzu o bronchiálním astmatu (1995) a v Národním ruském programu „Bronchiální astma u dětí“ (1997) jsou respirační infekce považovány za faktory přispívající ke vzniku nebo exacerbaci bronchiálního astmatu. Spolu s tím přední odborník v oblasti bronchiálního astmatu, profesor G. B. Fedoseyev, navrhuje rozlišit samostatnou klinickou a patogenetickou variantu onemocnění - infekčně závislé bronchiální astma. To je opodstatněné především z praktického hlediska, protože poměrně často jsou s vlivem infekce spojeny nejen první klinické projevy nebo exacerbace bronchiálního astmatu, ale po vystavení infekčnímu agens dochází také k významnému zlepšení stavu pacientů.

V patogenezi infekčně závislé varianty bronchiálního astmatu se podílejí následující mechanismy:

1. hypersenzitivita opožděného typu, jejíž hlavní roli v jejímž rozvoji hrají T-lymfocyty. Při opakovaném kontaktu s infekčním alergenem se stávají hypersenzibilizovanými a dochází k uvolňování pomalu působících mediátorů: chemotaktických faktorů neutrofilů, eosinofilů, lymfotoxinu, faktoru agregace krevních destiček. Mediátory s opožděným účinkem způsobují uvolňování prostaglandinů (PgD2, F2a, leukotrienů (LTC4, LTD4, LTK4) atd.) v cílových buňkách (žírné buňky, bazofily, makrofágy), což má za následek bronchospasmus. Kromě toho se kolem průdušek tvoří zánětlivý infiltrát obsahující neutrofily, lymfocyty a eosinofily. Tento infiltrát je zdrojem mediátorů okamžitého typu (leukotrienů, gastaminu), které způsobují bronchiální spasmus a zánět. Z eosinofilních granulí se uvolňují také proteiny, které přímo poškozují řasinkový epitel průdušek, což komplikuje evakuaci sputa;
2. alergická reakce okamžitého typu s tvorbou IgE reaginu (podobná atopickému astmatu). Vyvíjí se vzácně, v raných stádiích infekčně závislého bronchiálního astmatu, zejména u mykotické a neisseriové astmatu, dále u respirační syncytiální infekce, pneumokokové a hemofilní bakteriální infekce;
3. neimunologické reakce - poškození nadledvin toxiny a snížení funkce glukokortikoidů, narušení funkce řasinkového epitelu a snížení aktivity beta2-adrenergních receptorů;
4. aktivace komplementu alternativní a klasickou cestou s uvolněním složek C3 a C5, které způsobují uvolňování dalších mediátorů žírnými buňkami (při pneumokokové infekci);
5. uvolňování histaminu a dalších mediátorů alergie a zánětu z žírných buněk a bazofilů pod vlivem peptidových glykanů a endotoxinů mnoha bakterií, jakož i mechanismem zprostředkovaným lektinem;
6. syntéza histaminu bakterií Haemophilus influenzae za použití histidindekarboxylázy;
7. poškození bronchiálního epitelu se ztrátou sekrece bronchodilatačních faktorů a produkcí prozánětlivých mediátorů: interleukinu-8, tumor nekrotizujícího faktoru atd.

Patogeneze glukokortikoidní varianty bronchiálního astmatu

Nedostatek glukokortikoidů může být jedním z důvodů vzniku nebo exacerbace bronchiálního astmatu. Glukokortikoidní hormony mají na stav průdušek následující vliv:

• zvýšit počet a citlivost beta-adrenergních receptorů na adrenalin a v důsledku toho zvýšit jeho bronchodilatační účinek;
• inhibují degranulaci žírných buněk a bazofilů a uvolňování histaminu, leukotrienů a dalších mediátorů alergie a zánětu;
• jsou fyziologickými antagonisty bronchokonstrikčních látek, inhibují produkci endotelinu-1, který má bronchokonstrikční a prozánětlivý účinek a také způsobuje rozvoj subepiteliální fibrózy;
• snížit syntézu receptorů, kterými se provádí bronchokonstrikční účinek látky P;
• aktivují produkci neutrální endopeptidázy, která ničí bradykinin a endotelin-1;
• inhibují expresi adhezních molekul (ICAM-1, E-selektin);
• snižují produkci prozánětlivých cytokinů (interleukiny 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, tumor nekrotizující faktor a) a aktivují syntézu cytokinů, které mají protizánětlivý účinek (interleukin 10);
• inhibují tvorbu metabolitů kyseliny arachidonové - bronchokonstrikčních prostaglandinů;
• obnovit strukturu poškozeného bronchiálního epitelu a potlačit sekreci zánětlivého cytokinu interleukinu-8 a růstových faktorů (destičkových, inzulinu podobných, aktivujících fibroblasty atd.) bronchiálním epitelem.

Díky výše uvedeným vlastnostem glukokortikoidy inhibují rozvoj zánětu v průduškách, snižují jejich hyperreaktivitu a mají antialergický a antiastmatický účinek. Naopak nedostatek glukokortikoidů může být v některých případech základem rozvoje bronchiálního astmatu.

Jsou známy následující mechanismy vzniku deficitu glukokortikoidů u bronchiálního astmatu:

• narušení syntézy kortizolu ve fascikulární zóně kůry nadledvin pod vlivem prodloužené intoxikace a hypoxie;
• narušení poměru mezi hlavními glukokortikoidními hormony (snížení syntézy kortizolu a zvýšení kortikosteronu, který má ve srovnání s kortizolem méně výrazné protizánětlivé vlastnosti);
• zvýšená vazba kortizolu na plazmatický transkortin a tím i snížení jeho volné, biologicky aktivní frakce;
• snížení počtu nebo citlivosti membránových receptorů na kortizol v průduškách, což přirozeně snižuje účinek glukokortikoidů na průdušky (stav kortizolové rezistence);
• senzibilizace na hormony hypotalamo-hypofyzárně-nadledvinového systému s tvorbou IgE protilátek proti ACTH a kortizolu;
• zvýšení prahu citlivosti buněk hypotalamu a hypofýzy na regulační účinek (podle principu zpětné vazby) hladiny kortizolu v krvi, což podle V. I. Trofimova (1996) v počátečních stádiích onemocnění vede ke stimulaci syntézy glukokortikoidů kůrou nadledvin a s progresí bronchiálního astmatu k vyčerpání rezervní kapacity glukokortikoidní funkce;
• potlačení glukokortikoidní funkce nadledvin v důsledku dlouhodobé léčby pacientů glukokortikoidními léky.

Nedostatek glukokortikoidů podporuje rozvoj zánětu v průduškách, jejich hyperreaktivitu a bronchospasmus, což vede ke vzniku závislosti na kortikosteroidech (kortikosteroidně závislé bronchiální astma). Rozlišuje se mezi kortikosteroidně citlivým a kortikosteroidně rezistentním bronchiálním astmatem závislým na kortikosteroidech.

U kortikosenzitivního bronchiálního astmatu jsou k dosažení a udržení remise nutné nízké dávky systémových nebo inhalačních glukokortikoidů. U kortikorezistentního bronchiálního astmatu je remise dosaženo vysokými dávkami systémových glukokortikoidů. Kortikorezistentní astma by mělo být zvažováno, pokud se po sedmidenní léčbě prednisolonem v dávce 20 mg/den FEV1 zvýší o méně než 15 % ve srovnání s počáteční hodnotou.

Patogeneze dysovariální formy bronchiálního astmatu

V současné době je dobře známo, že mnoho žen zažívá prudké zhoršení bronchiálního astmatu (záchvaty dušení se opakují a zhoršují) před menstruací nebo během ní, někdy i v posledních dnech menstruace. Vliv progesteronu a estrogenů na bronchiální tonus a stav průchodnosti průdušek byl prokázán:

• progesteron stimuluje beta2-adrenergní receptory průdušek a syntézu prostaglandinu E, což způsobuje bronchodilatační účinek;
• estrogeny inhibují aktivitu acetylcholinesterázy, a proto zvyšují hladinu acetylcholinu, který stimuluje acetylcholinové receptory v průduškách a způsobuje bronchospasmus;
• estrogeny stimulují aktivitu pohárkových buněk, bronchiální sliznice a způsobují jejich hypertrofii, což vede k hyperprodukci hlenu a zhoršení průchodnosti průdušek;
• estrogeny zvyšují uvolňování histaminu a dalších biologických látek z eosinofilů a bazofilů, což způsobuje bronchospasmus;
• estrogeny zvyšují syntézu PgF2a, který má bronchokonstrikční účinek;
• estrogeny zvyšují vazbu kortizolu a progesteronu na plazmatický transkortin, což vede ke snížení volné frakce těchto hormonů v krvi a v důsledku toho ke snížení jejich bronchodilatačního účinku;
• Estrogeny snižují aktivitu beta-adrenergních receptorů v průduškách.

Estrogeny tedy podporují bronchokonstrikci, progesteron podporuje bronchodilataci.

U dysovariální patogenetické varianty bronchiálního astmatu je pozorován pokles hladiny progesteronu v krvi ve druhé fázi menstruačního cyklu a zvýšení hladiny estrogenu. Uvedené hormonální posuny vedou k rozvoji bronchiální hyperreaktivity a bronchospasmu.

Patogeneze těžké adrenergní nerovnováhy

Adrenergní nerovnováha je porucha poměru mezi beta- a alfa-adrenoreceptory průdušek s převahou aktivity alfa-adrenoreceptorů, která způsobuje rozvoj bronchospasmu. V patogenezi adrenergní nerovnováhy hraje významnou roli blokáda alfa-adrenoreceptorů a zvýšená citlivost alfa-adrenoreceptorů. Vznik adrenergní nerovnováhy může být způsoben vrozenou méněcenností beta2-adrenoreceptorů a systému adenylátcykláza-3',5'-cAMP, jejich poruchou pod vlivem virové infekce, alergickou senzibilizací, hypoxémií, změnami acidobazické rovnováhy (acidózou), nadměrným užíváním sympatomimetik.

Patogeneze neuropsychické varianty bronchiálního astmatu

O neuropsychiatrické patogenetické variantě bronchiálního astmatu lze diskutovat, pokud jsou neuropsychiatrické faktory příčinou onemocnění a také spolehlivě přispívají k jeho exacerbaci a chronicitě. Psychoemoční stres ovlivňuje tonus průdušek prostřednictvím autonomního nervového systému (o roli autonomního nervového systému v regulaci bronchiálního tonusu). Pod vlivem psychoemočního stresu se zvyšuje citlivost průdušek na histamin a acetylcholin. Emoční stres navíc způsobuje hyperventilaci, stimulaci dráždivých receptorů průdušek náhlým hlubokým nádechem, kašlem, smíchem, pláčem, což vede k reflexnímu křeči průdušek.

A. Yu. Lototsky (1996) identifikuje 4 typy neuropsychických mechanismů patogeneze bronchiálního astmatu: hysterický, neurastenický, psychastenický a zkratový.

V hysterické variantě je rozvoj záchvatu bronchiálního astmatu určitým způsobem, jak upoutat pozornost ostatních a osvobodit se od řady požadavků, podmínek a okolností, které pacient považuje za nepříjemné a zatěžující pro sebe.

U neurastenické varianty se vytváří vnitřní konflikt v důsledku rozporu mezi schopnostmi pacienta jako jednotlivce a zvýšenými nároky na sebe sama (tj. jakýmsi nedosažitelným ideálem). V tomto případě se záchvat bronchiálního astmatu stává jakýmsi ospravedlněním vlastního selhání.

Psychastenická varianta se vyznačuje tím, že k záchvatu bronchiálního astmatu dochází, když je nutné učinit vážné, zodpovědné rozhodnutí. Pacienti jsou úzkostliví a neschopní samostatného rozhodování. Rozvoj astmatického záchvatu v této situaci jakoby zbavuje pacienta extrémně obtížné a pro něj zodpovědné situace.

Varianta shuntu je typická pro děti a umožňuje jim vyhnout se konfrontaci s konflikty v rodině. Když se rodiče hádají, rozvoj astmatického záchvatu u dítěte odvádí pozornost rodičů od objasňování vztahu, protože přesouvá jejich pozornost na nemoc dítěte, kterému je zároveň věnována maximální pozornost a péče o sebe.

Patogeneze holtergické varianty

Cholinergní varianta bronchiálního astmatu je forma onemocnění, která vzniká v důsledku zvýšeného tonusu nervu vagus na pozadí metabolických poruch cholinergního mediátoru - acetylcholinu. Tato patogenetická varianta je pozorována u přibližně 10 % pacientů. V tomto případě je v krvi pacientů pozorováno zvýšení hladiny acetylcholinu a snížení acetylcholinesterázy - enzymu, který inaktivuje acetylcholin; to je doprovázeno nerovnováhou autonomního nervového systému s převahou tonusu nervu vagus. Je třeba poznamenat, že vysoká hladina acetylcholinu v krvi je pozorována u všech pacientů s bronchiálním astmatem během exacerbace, ale u pacientů s cholinergní variantou onemocnění je acetylcholinemie mnohem výraznější a vegetativní a biochemický stav (včetně hladiny acetylcholinu v krvi) se nenormalizuje ani ve fázi remise.

U cholinergní varianty jsou také pozorovány následující důležité patogenetické faktory:

• zvýšená citlivost efektorových receptorů nervu vagus a cholinergních receptorů na mediátory zánětu a alergie s rozvojem bronchiální hyperreaktivity;
• excitace M1-cholinergních receptorů, která zlepšuje šíření impulsů podél reflexního oblouku nervu vagus;
• snížení rychlosti inaktivace acetylcholinu, jeho akumulace v krvi a tkáních a nadměrné excitace parasympatické části autonomního nervového systému;
• snížená aktivita M2-cholinergních receptorů (normálně inhibují uvolňování acetylcholinu z větví nervu vagus), což přispívá k bronchokonstrikci;
• zvýšení počtu cholinergních nervů v průduškách;
• zvýšená aktivita cholinergních receptorů v žírných buňkách, sliznicích a serózních buňkách bronchiálních žláz, která je doprovázena výraznou hyperkrinií - hypersekrecí bronchiálního hlenu.

Patogeneze bronchiálního astmatu způsobeného „aspirinem“

„Aspirinové“ bronchiální astma je klinická a patogenetická varianta bronchiálního astmatu způsobená intolerancí kyseliny acetylsalicylové (aspirinu) a dalších nesteroidních protizánětlivých léků. Výskyt aspirinového astmatu u pacientů s bronchiálním astmatem se pohybuje od 9,7 do 30 %.

Základem „aspirinového“ astmatu je porucha metabolismu kyseliny arachidonové pod vlivem aspirinu a dalších nesteroidních protizánětlivých léků. Po jejich podání se z kyseliny arachidonové buněčné membrány tvoří leukotrieny v důsledku aktivace 5-lipoxygenázové dráhy, což způsobuje bronchospasmus. Současně je potlačena cyklooxygenázová dráha metabolismu kyseliny arachidonové, což vede ke snížení tvorby PgE (rozšiřuje průdušky) a zvýšení PgF2 (zužuje průdušky). „Aspirinové“ astma je způsobeno aspirinem, nesteroidními protizánětlivými léky (indomethacin, brufen, voltaren atd.), baralginem, dalšími léky, které obsahují kyselinu acetylsalicylovou (theofedrin, citramon, asfen, askofen), a také produkty obsahujícími kyselinu salicylovou (okurky, citrusové plody, rajčata, různé bobule) nebo žlutá barviva (tartrazin).

Byla také prokázána hlavní role krevních destiček ve vývoji „aspirinového astmatu“. Pacienti s „aspirinovým“ astmatem mají zvýšenou aktivitu krevních destiček, která je zhoršena přítomností kyseliny acetylsalicylové.

Aktivace krevních destiček je doprovázena jejich zvýšenou agregací, zvýšeným uvolňováním serotoninu a tromboxanu z nich. Obě tyto látky způsobují rozvoj bronchiálního křeče. Pod vlivem nadbytku serotoninu se zvyšuje sekrece bronchiálních žláz a edém bronchiální sliznice, což přispívá k rozvoji bronchiální obstrukce.

Primárně změněná bronchiální reaktivita

Primárně změněná bronchiální reaktivita je klinická a patogenetická varianta bronchiálního astmatu, která se netýká výše uvedených variant a je charakterizována výskytem astmatických záchvatů při fyzické námaze, vdechování studeného vzduchu, změnách počasí a silných pachech.

Záchvat bronchiálního astmatu, ke kterému dochází při vdechování studeného vzduchu, dráždivých látek a silně páchnoucích látek, je zpravidla způsoben excitací extrémně reaktivních dráždivých receptorů. Při rozvoji bronchiální hyperreaktivity má velký význam zvětšení interepiteliálních prostorů, které usnadňují průchod různých chemických dráždivých látek ze vzduchu skrz ně, což způsobuje degranulaci žírných buněk, uvolňování histaminu, leukotrienů a dalších bronchospastických látek z nich.

Patogeneze astmatu vyvolaného fyzickou námahou

Astma vyvolané námahou je klinická a patogenetická varianta bronchiálního astmatu charakterizovaná výskytem astmatických záchvatů pod vlivem submaximální fyzické námahy; v tomto případě nejsou žádné známky alergie, infekce ani dysfunkce endokrinního a nervového systému. VI Pytsky a kol. (1999) uvádějí, že je správnější hovořit nikoli o astmatu vyvolaném námahou, ale o „post-zátěžovém bronchospasmu“, protože tato varianta bronchoobstrukce se zřídka vyskytuje izolovaně a zpravidla se nepozoruje během, ale po fyzické námaze.

Hlavní patogenetické faktory astmatu vyvolaného fyzickou námahou jsou:

• hyperventilace při fyzické námaze; v důsledku hyperventilace dochází k respiračnímu teplu a ztrátě tekutin, ochlazování bronchiální sliznice, vzniká hyperosmolarita bronchiálního sekretu; dochází také k mechanickému podráždění průdušek;
• podráždění receptorů vagusového nervu a zvýšení jeho tónu, rozvoj bronchokonstrikce;
• degranulace žírných buněk a bazofilů s uvolňováním mediátorů (histamin, leukotrieny, chemotaktické faktory a další), což způsobuje křeč a zánět průdušek.

Spolu s výše uvedenými bronchokonstrikčními mechanismy funguje i bronchodilatační mechanismus - aktivace sympatického nervového systému a uvolňování adrenalinu. Podle S. Godfreye (1984) má fyzická aktivita dva protichůdné účinky zaměřené na hladké svalstvo průdušek: dilataci průdušek v důsledku aktivace sympatického nervového systému a hyperkatecholaminémii a zúžení průdušek v důsledku uvolňování mediátorů z mastocytů a bazofilů. Během fyzické aktivity převládají sympatické bronchodilatační účinky. Bronchodilatační účinek je však krátkodobý - 1-5 minut a brzy po ukončení zátěže se do popředí dostává působení mediátorů a rozvíjí se bronchospasmus. K inaktivaci mediátorů dochází přibližně po 15-20 minutách.

Když se mediátory uvolní, žírné buňky prudce sníží svou schopnost je dále uvolňovat - nastává refrakternost žírných buněk. Poločas rozpadu žírných buněk pro syntézu poloviny množství mediátorů v nich je asi 45 minut a k úplnému vymizení refrakternosti dochází po 3-4 hodinách.

Patogeneze autoimunitní varianty bronchiálního astmatu

Autoimunitní bronchiální astma je forma onemocnění, která se rozvíjí v důsledku senzibilizace na antigeny bronchopulmonálního systému. Tato varianta je zpravidla stádiem další progrese a zhoršení průběhu alergického a infekčně závislého bronchiálního astmatu. K patogenetickým mechanismům těchto forem se přidávají autoimunitní reakce. U autoimunitního bronchiálního astmatu jsou detekovány protilátky (antinukleární, antipulmonální, proti hladkému svalstvu průdušek, proti beta-adrenergním receptorům bronchiálních svalů). Tvorba imunitních komplexů (autoantigen + autoprotilátka) s aktivací komplementu vede k poškození průdušek imunitními komplexy (alergická reakce typu III podle Cella a Coombse) a beta-adrenergní blokádě.

Je také možné vyvinout alergické reakce typu IV - interakce alergenu (autoantigenu) a senzibilizovaných T-lymfocytů vylučujících lymfokiny s případným rozvojem zánětu a bronchiálního křeče.

Mechanismy bronchospasmu

Bronchiální svalstvo je reprezentováno vlákny hladkého svalstva. Myofibrily obsahují proteinová tělíska aktin a myosin; když vzájemně interagují a tvoří aktin-myosinový komplex, bronchiální myofibrily se stahují - dochází k bronchospasmu. Vznik aktin-myosinového komplexu je možný pouze za přítomnosti vápenatých iontů. Svalové buňky obsahují tzv. „vápníkovou pumpu“, díky které se ionty Ca ⁺⁺ mohou pohybovat z myofibril do sarkoplazmatického retikula, což vede k expanzi (relaxaci) bronchu. Činnost „vápníkové pumpy“ je regulována koncentrací dvou intracelulárních nukleotidů, které působí antagonisticky:

• cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), který stimuluje zpětný tok iontů Ca ⁺⁺ z myofibril do sarkoplazmatického retikula a spojení s ním, v důsledku čehož je inhibována aktivita kalmodulinu, nemůže se vytvořit komplex aktin+myosin a dochází k relaxaci průdušek;
• cyklický guanosinmonofosfát (cGMP), který inhibuje práci „vápníkové pumpy“ a návrat iontů Ca ⁺⁺ z myofibril do sarkoplazmatického retikula, zatímco se zvyšuje aktivita kalmodulinu, zvyšuje se tok Ca ⁺⁺ do aktinu a myosinu, tvoří se komplex aktin+myosin a dochází ke stažení průdušek.

Tonus bronchiálních svalů tedy závisí na stavu cAMP a cGMP. Tento poměr je regulován neurotransmitery (neuromediátory) autonomního nervového systému, aktivitou odpovídajících receptorů na membráně buněk hladkého svalstva bronchů a enzymy adenylátcyklázou a guanylátcyklázou, které stimulují tvorbu cAMP a cGMP.

Úloha autonomního nervového systému v regulaci bronchiálního tonusu a rozvoji bronchospasmu

Následující části autonomního nervového systému hrají hlavní roli v regulaci bronchiálního tonusu a rozvoji bronchospasmu:

• cholinergní (parasympatický) nervový systém;
• adrenergní (sympatický) nervový systém;
• neadrenergní necholinergní nervový systém (NANC).

Úloha cholinergního (parasympatického) nervového systému

Bloudivý nerv hraje hlavní roli ve vývoji bronchospasmu. Na zakončeních bloudivého nervu se uvolňuje neurotransmiter acetylcholin, který interaguje s odpovídajícími cholinergními (muskarinovými) receptory, aktivuje se guanylátcykláza, hladké svaly se stahují a rozvíjí se bronchospasmus (mechanismus je popsán výše). Bronchokonstrikce způsobená bloudivým nervem má největší význam pro velké průdušky.

Úloha adrenergního (sympatického) nervového systému

Je známo, že u lidí se sympatická nervová vlákna nenacházejí v hladké svalovině průdušek, jejich vlákna se nacházejí v cévách a žlázách průdušek. Neurotransmiterem adrenergních (sympatických) nervů je norepinefrin, tvořený v adrenergních synapsích. Adrenergní nervy přímo neřídí hladkou svalovinu průdušek. Obecně se uznává, že katecholaminy cirkulující v krvi - adrenomimetika (norepinefrin a adrenalin tvořené v nadledvinách) hrají významnou roli v regulaci bronchiálního tonusu.

Svůj vliv na průdušky uplatňují prostřednictvím alfa- a beta-adrenergních receptorů.

Aktivace alfa-adrenergních receptorů způsobuje následující účinky:

• kontrakce hladkých svalů průdušek;
• snížení hyperémie a otoku bronchiální sliznice;
• zúžení krevních cév.

Aktivace beta2-adrenergních receptorů vede k:

• relaxace hladkého svalstva bronchů (zvýšenou aktivitou adenylátcyklázy a zvýšenou tvorbou cAMP, jak je uvedeno výše);
• zvýšení mukociliární clearance;
• dilatace cév.

Spolu s důležitou rolí adrenergních mediátorů v dilataci průdušek má velký význam vlastnost adrenergního nervového systému inhibovat presynaptické uvolňování acetylcholinu a tím zabránit vagové (cholinergní) kontrakci průdušek.

Úloha neadrenergního necholinergního nervového systému

V průduškách se spolu s cholinergním (parasympatickým) a adrenergním (sympatickým) nervovým systémem nachází i neadrenergní necholinergní nervový systém (NANC), který je součástí autonomního nervového systému. Vlákna nervů NANC procházejí nervem vagus a uvolňují řadu neurotransmiterů, které ovlivňují tonus bronchiálních svalů aktivací odpovídajících receptorů.

Receptory průdušek	Účinek na hladkou svalovinu bronchů
Receptory protažení (aktivované hlubokým nádechem)	Bronchodilatace
Dráždivé receptory (hlavně ve velkých průduškách)	Bronchokonstrikce
Cholinergní receptory	Bronchokonstrikce
Beta2-adrenergní receptory	Bronchodilatace
Alfa-adrenergní receptory	Bronchokonstrikce
H1-histaminové receptory	Bronchokonstrikce
VIP receptory	Bronchodilatace
Peptidové-histidinové-methioninové receptory	Bronchodilatace
Neuropeptidové P-receptory	Bronchokonstrikce
Receptory neurokininu A	Bronchokonstrikce
Receptory neurokininu B	Bronchokonstrikce
Receptory peptidů podobných kalcitoninu	Bronchokonstrikce
Leukotrienové receptory	Bronchokonstrikce
Receptory PgD2 a PgF2a	Bronchokonstrikce
PgE receptory	Bronchodilatace
PAF receptory (receptory faktoru aktivujícího krevní destičky)	Bronchokonstrikce
Serotonergní receptory	Bronchokonstrikce
Adenosinové receptory typu I	Bronchokonstrikce
Adenosinové receptory typu II	Bronchodilatace

Z tabulky vyplývá, že nejdůležitějším bronchodilatačním mediátorem systému NANH je vazoaktivní intestinální polypeptid (VIP). Bronchodilatačního účinku VIP je dosaženo zvýšením hladiny cAMP. Murray (1997) a Gross (1993) přikládají nejdůležitější význam narušení regulace na úrovni systému NANH při rozvoji syndromu bronchiální obstrukce.