Parkinsonova nemoc: příčiny a patogeneze

Příčiny Parkinsonovy nemoci

Vývoj parkinsonismu může být také spojen s expozicí určitým toxinům, jako je mangan, oxid uhelnatý a MTPF.

Mangan . Parkinsonův syndrom u pokusných zvířat a horníků může nastat pod vlivem vysoké koncentrace manganu. Patomorfologickým základem manganového parkinsonismu je ztráta neuronů bledé koule a černé látky, pravděpodobně v důsledku přímého toxického působení kovu.

Oxid uhelnatý (oxid uhelnatý). Parkinsonismus může být způsoben vystavením vysoké koncentraci oxidu uhelnatého. Tato varianta toxického parkinsonismu obvykle nereaguje na přípravek levodopa, což umožňuje jeho odlišení od Parkinsonovy nemoci. V srdci syndromu spočívá smrt neuronů striatum a bledé koule.

MPTP. Několik drogově závislých, kteří injekčně intravenózně injekčně podávali meperidin s příměsí MPTF vyvinutého parkinsonského syndromu. Později byla reprodukovaná u laboratorních zvířat zavedením jednoho MPTP. Předpokládá se, že MPTP se přeměňuje pomocí MAO typu B na aktivní metabolit MPF +, který se hromadí v dopaminergních koncích pomocí transportního systému s dopaminem s vysokou afinitou. U dopaminergních neuronů se MPF + ukládá a je spojen s neuromelaninem. Pomalu uvolňuje, inhibuje komplex I mitochondrií transportního řetězce elektronů a přispívá k nadměrné tvorbě volných radikálů toxických pro neurony. I když je MPF + schopen inhibovat komplex I v jiných buňkách, uvolňuje se rychleji než dopaminergní neurony.

PET u několika asymptomatických jedinců, kteří injekčně podali MPTF, odhalil pokles počtu dopaminergních konců. Někteří z těchto jedinců následně vyvinuli symptomy Parkinsonovy choroby. To opět potvrzuje předpoklad, že ztráta neuronů souvisejících s věkem může přispět k rozvoji onemocnění.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Patogeneze Parkinsonovy choroby

Patologický základ Parkinsonovy choroby, je snížení počtu dopamin produkujících neuronů v substantia nigra a, v menší míře, ventrální tegmentální. Než tyto neurony zemřou, v nich se vytvářejí eozinofilní cytoplazmatické inkluze, nazývané Levi těla. Ztráta více než 80% z pigmentovaných dopaminergních neuronů v substantia nigra vede k významnému snížení počtu presynaptických dopaminergních terminálů a podle zón zpětného vychytávání dopaminu a snížení tyrosin aktivitu hydroxylázy a snížení dopaminu v plášti. V menší míře zbaven dopaminergní inervace nucleus caudatus, nucleus accumbens, frontální kůře, která se získává zejména z inervace ventrální tegmentální. Úroveň dopaminových metabolitů, jako je kyselina gomovanilnaya digidroksifenilatsetat nebo snížena v menší míře než hladina dopaminu, což znamená, zisk zvýšení obvodu v aktivity dopaminu a dopaminergních Zbývající zakončení. Postmortem studie ukázaly, že počet dopaminových D1 a D2 receptorů u neléčených pacientů s Parkinsonovou chorobou je vyšší. Avšak pacienti, které byly ošetřeny, takové změny nejsou detekovány žádné z prodloužené drog stimulace těchto receptorů, a to buď v důsledku sekundární změny postsynaptické striatální neurony.

Vzhledem k poklesu uvolňování dopaminu zprostředkovává receptor B2 zprostředkovaný receptor inhibici striatu, což vede k hyperaktivitě nepřímé dráhy. Současně je oslabena stimulace striatu zprostředkovaná D1 receptory, což vede k poklesu aktivity přímých cest. Podle tohoto modelu, u pacientů s Parkinsonovou chorobou mají potíže s plnit úkoly spojené s prováděním postupných pohybů, - přímá dráha v důsledku funkce redukce a nadměrného brzdění spojené pohybů, což vede k oligokinezii a bradykineze, - vzhledem k zvýšené aktivitě nepřímé cesty.

U Parkinsonovy choroby klesá počet noradrenergních neuronů na modrém místě a pak noradrenergní zakončení v předních částech mozku. Zvířata s experimentálním parkinsonismem prokázaly zvýšenou cirkulaci acetylcholinu v mozku, ale tyto změny nebyly potvrzeny ve studii pacientů s parkinsonismem. U pacientů s Parkinsonovou chorobou antagonisté muskarinových cholinergních receptorů (cholinolytika) snižují závažnost symptomů, zejména třes.

U neléčených laboratorních zvířat s experimentálním parkinsonismem došlo ke snížení počtu receptorů GABA ve vnějším segmentu světlé koule a ke zvýšení jeho vnitřního segmentu světlé koule a černé látky. Tato data odpovídají předpokladům hyperaktivity nepřímé dráhy a hypoaktivitě přímé dráhy při Parkinsonově nemoci. Agonisté receptoru GABA mohou mít příznivý účinek na Parkinsonovu chorobu, což oslabí stres vyvolaný nárůstem příznaků. Studie mozku u pacientů s Parkinsonovou nemocí zaznamenala pokles koncentrace serotoninu, ale neexistují žádné přesvědčivé důkazy o snížení počtu neuronů v jádře švů. U pacientů s Parkinsonovou chorobou trpících depresí jsou serotoninergní markery v mozkomíšním moku nižší u serotonergních markerů než u pacientů bez deprese. Proto se antidepresiva, která ovlivňují serotoninergní systém, často používají k léčbě afektivních poruch u Parkinsonovy nemoci.

Vysoká koncentrace enkefalinu a dinorphinu byla nalezena v striatu. První je koncentrována hlavně v GABA-ergických projekčních neuronech nepřímé dráhy, druhá v GABA-ergických neuronech přímé dráhy. Přestože byla v bledé kouli a černé látce zjištěna vysoká koncentrace opioidních a kanabinoidních receptorů, nebyly prakticky prováděny studie účinnosti opioidů a kanabinoidů u parkinsonismu.

Přestože glutamát, látka P, neurotensin, somatostatin, cholecystokinin mohou být také zahrnuty do patogeneze Parkinsonovy nemoci, v současné době neexistují žádné prostředky, které selektivně ovlivňují tyto systémy. Z teoretického hlediska může být inhibice glugamatergického přenosu v kortikostriální nebo subthalamopalidární dráze účinná při Parkinsonově nemoci. V současné době probíhají klinické studie k testování této hypotézy.

Selektivní citlivost. Smrt dopaminergních neuronů při Parkinsonově nemoci může být spojena s několika faktory. Za prvé s věkem související snížení počtu dopaminergních buněk. Jak posmrtné patomorfologické studie, tak data z pozitronové emisní tomografie ukazují, že při věku osoby dochází k přirozenému poklesu dopaminergních neuronů a jejich konců. Tento jev spolu s účinky genetických a vnějších faktorů může vysvětlit nárůst výskytu Parkinsonovy nemoci s věkem. Je možné, že někteří lidé od narození mají nižší počet dopaminergních neuronů. Proto lze předpokládat, že i v důsledku normálního stárnutí počet neuronů klesne pod prahovou hodnotu, což způsobuje vývoj symptomů. Jiní mají genetické faktory, které urychlují věkovou smrť neuronů. Je třeba poznamenat, že pacienti, kteří ve svých mladších letech, zkušení účinky některých toxinů nebo infekčním agens, které snižují počet dopaminergních neuronů s věkem může zvýšit příznaky, pravděpodobně jako důsledek „impozantní“ věku smrti neuronů procesu.

Pouze malá část pacientů s Parkinsonovou chorobou má rodinný charakter, přičemž genetická vada může být dědičné autozomálně dominantní vzor, nebo přenášena mitochondriální genom od matky. V několika rodinách s autozomálně dominantním typem dědičnosti parkinsonismu byla detekována mutace v genu alfa-synuclein. Následně bylo zjištěno, že alfa-sinuklein je hlavní složkou Levyových těl. V této souvislosti se navrhuje, že abnormální akumulace a agregace alfa-synukleinu může být klíčovým faktorem, který vede k buněčné smrti prostřednictvím stimulace mechanismů programované buněčné sebevraždy (apoptóze). Tak akumulace alfa-synukleinu může být spojeno s geneticky podmíněných změn v jeho struktuře, posttranslační patologické změny jeho konformaci nebo porucha fungování systémů, aby se zabránilo akumulaci proteinů v buňce, a zajistit jejich metabolické degradaci. Významná část pacientů s Parkinsonovou chorobou odhalila mitochondriální dysfunkci, která může přispět ke zvýšené tvorbě volných radikálů, které jsou vedlejším produktem neefektivní energetického metabolismu. V substantia nigra obvykle mají vysokou koncentraci antioxidačních látek ( „čističe“ volných radikálů), jako je glutathion a katalázy, ale jejich obsah v mozku je značně snížena u Parkinsonovy choroby. Je možné, že nerovnováha při tvorbě a neutralizaci volných radikálů hraje důležitou roli v patogenezi této nemoci.

Exogenní faktory. Chřipková pandemie, která vypukla po první světové válce, byla doprovázena vzácnými případy enzýmové encefalitidy. U těchto pacientů se vyvinul akutní parkinsonský syndrom, který byl často doprovázen dalšími projevy, jako jsou okulogické krize. U ostatních pacientů se podobné projevy vyvinuly měsíce nebo roky po akutní fázi onemocnění. V patomorfologickém studiu mozku u pacientů s postencefalitidním parkinsonismem byly v černé látce detekovány neurofibrillární glomeruly, nikoliv tělo Levy charakteristické pro Parkinsonovu chorobu. Předpokládá se, že původcem tohoto onemocnění byl virus, který by mohl proniknout do neuronů černé látky a vést k jejich zničení, což způsobí okamžitý nebo zpožděný Parkinsonův syndrom. Tento virus byl příčinou značného počtu případů parkinsonismu od třicátých let minulého století. Později byly popsány případy parkinsonismu způsobené encefalitidou jiné etiologie.