Parkinsonova choroba - příčiny a patogeneze

Parkinsonova choroba je progresivní neurologické onemocnění charakterizované primárně motorickými příznaky, jako je rigidita, hypokineze a tremor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Příčiny Parkinsonovy choroby

Vývoj parkinsonismu je multifaktoriální a může být spojen s účinky některých toxinů, jako je mangan, oxid uhelnatý a MPTF.

Vnější příčiny

Mangan. Parkinsonismus u pokusných zvířat a horníků se může vyskytnout pod vlivem vysokých koncentrací manganu. Dlouhodobá a chronická expozice manganu (> 1 mg/m3) v práci je rizikovým faktorem Parkinsonovy choroby. Patomorfologickým základem manganového parkinsonismu je ztráta neuronů v globus pallidus a substantia nigra, pravděpodobně v důsledku přímého toxického účinku tohoto kovu. [ 4 ]

Oxid uhelnatý (CO). Parkinsonismus může být způsoben vystavením vysokým hladinám oxidu uhelnatého. V jedné studii s 242 pacienty s otravou oxidem uhelnatým (CO), která byla vyšetřena v letech 1986 až 1996, byl parkinsonismus diagnostikován u 23 (9,5 %). [ 5 ] Tato varianta toxického parkinsonismu obvykle nereaguje na levodopu, což pomáhá odlišit ji od Parkinsonovy choroby. Syndrom je založen na odumírání neuronů ve striatu a globus pallidus. [ 6 ]

MPTP (neurotoxin 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin). Několik drogově závislých, kteří si intravenózně injekčně aplikovali meperidin smíchaný s MPTP, vyvinulo akutní parkinsonský syndrom. Ten byl následně reprodukován u laboratorních zvířat injekcí samotného MPTP. Předpokládá se, že MPTP je přeměňován MAO typu B na aktivní metabolit MPP+, který se hromadí v dopaminergních terminálech prostřednictvím dopaminového transportního systému s vysokou afinitou. V dopaminergních neuronech je MPP+ uložen vázaný na neuromelanin. Jeho pomalým uvolňováním inhibuje komplex I mitochondriálního elektronového transportního řetězce, což podporuje nadměrnou tvorbu volných radikálů, které jsou pro neurony toxické. Ačkoli MPP+ může inhibovat komplex I v jiných buňkách, uvolňují ho rychleji než dopaminergní neurony. [ 7 ]

PET vyšetření několika asymptomatických jedinců, kterým byl podáván MPTF, ukázala snížení počtu dopaminergních zakončení. U několika z těchto jedinců se následně rozvinuly příznaky Parkinsonovy choroby, což dále podporuje myšlenku, že k onemocnění může přispívat ztráta neuronů související s věkem.

Mnoho studií spojuje expozici pesticidům se zvýšeným rizikem Parkinsonovy choroby. [ 8 ] Mezi další navrhovaná rizika patří život ve venkovských oblastech a určitá povolání.

Kouření, kofein a užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) zřejmě snižují riziko vzniku Parkinsonovy choroby, zatímco nízkolipidová a nízkomléčná strava, vysoký příjem kalorií a poranění hlavy mohou toto riziko zvyšovat.[ 9 ]

Zvýšené riziko Parkinsonovy choroby (PCH) u mužů ve srovnání se ženami je dobře známo; muži mají přibližně dvakrát vyšší pravděpodobnost vzniku této nemoci než ženy. Experimentální data podporují potenciální neuroprotektivní roli estrogenů. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Analýza zdravotních údajů více než 62 milionů lidí ve Spojených státech zjistila souvislost mezi odstraněním slepého střeva a zvýšeným rizikem vzniku Parkinsonovy choroby. Studie zjistila, že pravděpodobnost vzniku Parkinsonovy choroby se po apendektomii zvýšila více než trojnásobně a nebyla ovlivněna věkem, pohlavím ani rasou.

Genetické příčiny

Existuje několik forem Parkinsonovy choroby, z nichž některé (13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneze Parkinsonovy choroby

Patomorfologickým základem Parkinsonovy choroby je snížení počtu neuronů produkujících dopamin v substantia nigra a v menší míře i ve ventrálním tegmentu. Před odumíráním těchto neuronů se v nich tvoří eozinofilní cytoplazmatické inkluze nazývané Lewyho tělíska. Ztráta více než 80 % pigmentovaných dopaminergních neuronů substantia nigra vede k významnému snížení počtu presynaptických dopaminergních zakončení a v důsledku toho i zón zpětného vychytávání dopaminu a ke snížení aktivity tyrosinhydroxylázy, stejně jako ke snížení obsahu dopaminu v putamenu. V menší míře je dopaminergní inervace zbavena nucleus caudatus, nucleus accumbens a frontální kortex, které přijímají inervaci převážně z ventrálního tegmentu. Hladiny metabolitů dopaminu, jako je kyselina homovanilová nebo dihydroxyfenylacetát, klesají v menší míře než samotný dopamin, což naznačuje zvýšený obrat dopaminu a zvýšenou aktivitu zbývajících dopaminergních zakončení. Postmortální studie ukázaly, že počet dopaminových receptorů D1 a D2 je u neléčených pacientů s Parkinsonovou chorobou zvýšený. U léčených pacientů však takové změny nebyly zjištěny, ať už v důsledku prodloužené lékové stimulace těchto receptorů, nebo sekundárních změn v postsynaptických striatálních neuronech. [ 16 ]

V důsledku sníženého uvolňování dopaminu je oslabena striatální inhibice zprostředkovaná B2, což vede k hyperaktivitě nepřímé dráhy. Zároveň je oslabena striatální stimulace zprostředkovaná D1, což vede ke snížené aktivitě přímé dráhy. Podle tohoto modelu mají pacienti s Parkinsonovou chorobou potíže s prováděním úkolů souvisejících s realizací sekvenčních pohybů - v důsledku snížené funkce přímé dráhy, a dochází k nadměrné inhibici souběžných pohybů, což vede k oligokinezi a bradykinezi - v důsledku zvýšené aktivity nepřímé dráhy.

U Parkinsonovy choroby se snižuje počet noradrenergních neuronů v locus coeruleus a následně i noradrenergních zakončení v předních částech mozku. U zvířat s experimentálním parkinsonismem byla zjištěna zvýšená obměna acetylcholinu v mozku, ale tyto změny nebyly ve studiích u pacientů s parkinsonismem potvrzeny. U pacientů s Parkinsonovou chorobou antagonisté muskarinových cholinergních receptorů (anticholinergika) snižují závažnost symptomů, zejména tremoru.

U neléčených laboratorních zvířat s experimentálním parkinsonismem byl zaznamenán počet GABA receptorů ve vnějším segmentu globus pallidus a jeho zvýšení ve vnitřním segmentu globus pallidus a substantia nigra. Tato data jsou v souladu s předpoklady o hyperaktivitě nepřímé dráhy a hypoaktivitě přímé dráhy u Parkinsonovy choroby. Agonisté GABA receptorů mohou mít příznivý účinek u Parkinsonovy choroby tím, že zmírňují stresem vyvolané zhoršení symptomů. Ve studiích mozku pacientů s Parkinsonovou chorobou byly zaznamenány snížené hladiny serotoninu, ale neexistují přesvědčivé důkazy o snížení počtu neuronů v raphe nuclei. U pacientů s Parkinsonovou chorobou trpících depresí je obsah serotonergních markerů v mozkomíšním moku nižší než u pacientů bez deprese. Proto se antidepresiva, která působí na serotonergní systém, často používají k léčbě afektivních poruch u Parkinsonovy choroby. [ 17 ]

Ve striatu byly nalezeny vysoké koncentrace enkefalinu a dynorfinu. První z nich je převážně koncentrován v GABAergních projekčních neuronech nepřímé dráhy, druhý v GABAergních neuronech přímé dráhy. Ačkoli vysoké koncentrace opioidních a kanabinoidních receptorů byly nalezeny v globus pallidus a substantia nigra, prakticky neexistují žádné studie účinnosti opioidů a kanabinoidů u parkinsonismu.

Ačkoli se glutamát, substance P, neurotensin, somatostatin a cholecystokinin mohou také podílet na patogenezi Parkinsonovy choroby, v současné době neexistují žádné látky, které by tyto systémy selektivně ovlivňovaly. [ 18 ] Z teoretického hlediska může být inhibice glutamátergního přenosu v kortikostriatálních nebo subthalamopalidálních drahách u Parkinsonovy choroby účinná. V současné době však probíhají klinické studie, které tuto hypotézu ověřují. [ 19 ]

Selektivní náchylnost. Ztráta dopaminergních neuronů u Parkinsonovy choroby může být způsobena několika faktory. Zaprvé je to pokles počtu dopaminergních buněk související s věkem. Jak postmortální patologické studie, tak data z pozitronové emisní tomografie ukazují, že u lidí dochází s věkem k přirozené ztrátě dopaminergních neuronů a jejich zakončení. Tento jev v kombinaci s genetickými a environmentálními faktory může vysvětlovat nárůst výskytu Parkinsonovy choroby s věkem. Je možné, že někteří jedinci se rodí s nižším počtem dopaminergních neuronů. Lze tedy předpokládat, že i v důsledku normálního stárnutí klesne počet neuronů pod prahovou hodnotu pro rozvoj symptomů. U jiných působí genetické faktory, které urychlují ztrátu neuronů související s věkem. Bylo zjištěno, že u pacientů, kteří byli v mládí vystaveni určitým toxinům nebo infekčním agens, které snižují počet dopaminergních neuronů, se symptomy mohou s věkem zhoršovat, pravděpodobně v důsledku „superpozice“ procesu neuronální smrti související s věkem. [ 20 ]

Pouze malá část pacientů s Parkinsonovou chorobou má familiární povahu a genetická vada může být děděna autozomálně dominantním způsobem nebo přenášena s mitochondriálním genomem od matky. V několika rodinách s autozomálně dominantním typem dědičnosti parkinsonismu byla identifikována mutace v genu pro alfa-synuklein. Následně bylo zjištěno, že alfa-synuklein je hlavní složkou Lewyho tělísek. V tomto ohledu se předpokládá, že akumulace a patologická agregace alfa-synukleinu může být klíčovým faktorem vedoucím k buněčné smrti prostřednictvím stimulace mechanismů programované buněčné sebevraždy (apoptózy). V tomto případě může být akumulace alfa-synukleinu spojena s geneticky podmíněnými změnami v jeho struktuře, posttranslačními patologickými změnami v jeho konformaci nebo dysfunkcí systémů, které brání akumulaci proteinů v buňce a zajišťují jejich metabolický rozklad. Významná část pacientů s Parkinsonovou chorobou má mitochondriální dysfunkci, která může přispívat ke zvýšené tvorbě volných radikálů, vedlejším produktu neefektivního energetického metabolismu. Substantia nigra obvykle obsahuje vysoké koncentrace antioxidačních látek (lapačů volných radikálů), jako je glutathion a kataláza, ale jejich hladiny v mozku jsou u Parkinsonovy choroby významně sníženy. Je možné, že nerovnováha v tvorbě a neutralizaci volných radikálů hraje důležitou roli v patogenezi tohoto onemocnění. [ 21 ]

Exogenní faktory. Pandemii chřipky, která vypukla po první světové válce, doprovázely vzácné případy Economovy encefalitidy. U těchto pacientů se rozvinul akutní parkinsonský syndrom, který byl často doprovázen dalšími projevy, jako jsou okulogyrické krize. U jiných pacientů se podobné projevy vyvinuly měsíce nebo roky po akutní fázi onemocnění. Patologické vyšetření mozku pacientů s postencefalitickým parkinsonismem odhalilo neurofibrilární spleti v substantia nigra, spíše než Lewyho tělíska charakteristická pro Parkinsonovu chorobu. Předpokládá se, že původcem onemocnění byl virus, který mohl proniknout neurony substantia nigra a vést k jejich destrukci, což okamžitě nebo opožděně způsobilo parkinsonistický syndrom. Tento virus byl od 30. let 20. století příčinou významného počtu případů parkinsonismu. Následně byly popsány případy parkinsonismu způsobeného encefalitidou jiných etiologií. [ 22 ]