Nádor slinné žlázy

Epidemiologické a statistické údaje týkající se onemocnění, jako je nádor slinných žláz, nebyly až donedávna registrovány. Hlavními důvody byly: nedostatek samostatných statistických záznamů, souvislost s jinými maligními novotvary horní části trávicího traktu, statistické chyby, demografické rozdíly a další lokální faktory.

Podle konsolidovaných údajů Oxfordské univerzity se tedy v letech 1963-1980 vyskytovaly nádory slinných žláz s frekvencí 0,4 až 13,5 na 100 000 obyvatel v Ugandě, Malajsii, Malawi, Skotsku a Grónsku. Zhoubné nádory slinných žláz se pohybují od 0,4 do 2,6 na 100 000 obyvatel. V USA tvoří zhoubné nádory slinných žláz až 6 % všech případů rakoviny hlavy a krku a až 0,3 % všech maligních novotvarů.

Hlavní morfologickou formou mezi benigními novotvary je benigní nádor slinné žlázy - pleomorfní adenom (85,3 %), přičemž 86 % pleomorfních adenomů je lokalizováno v příušní žláze, 6 % v submandibulární, 0,1 % v sublingvální a 7,8 % v malých žlázách. Druhé místo ve frekvenci zaujímá adenolymfom (9,2 %), podíl ostatních morfologických typů adenomů činí 5,5 %. Mezi karcinomy převládá adenoidní cystický karcinom (33,3 %), přičemž 59,4 % se vyvíjí v malé žláze, 29 % v příušní, 10 % v submandibulární a 1,6 % v sublingvální žláze.

Podle amerického Národního registru rakoviny tvoří zhoubné nádory slinných žláz 6 případů na 1 000 000 obyvatel.

Co způsobuje nádory slinných žláz?

Příčiny nádorů slinných žláz nejsou známy, nicméně stejně jako u jiných novotvarů se zvažuje role škodlivých faktorů prostředí a genetických abnormalit. Nádory slinných žláz jsou v současnosti spojovány se zánětlivými onemocněními, alimentárními faktory, hormonálními a genetickými poruchami. Existují údaje o roli epidemické parotitidy, byly identifikovány faktory potvrzující přenos dědičných změn v parenchymu slinných žláz, jakož i změny v procesu embryogeneze.

Mezi škodlivými faktory prostředí, které ovlivňují nádory slinných žláz, hraje známou roli vystavení vysokým dávkám záření. Negativně se projevují častá rentgenová vyšetření, terapie radioaktivním jódem a nadměrné ultrafialové záření. Vliv záření byl studován u obyvatel Hirošimy a Nagasaki 13–25 let po atomovém výbuchu. U této populace byla zaznamenána vyšší frekvence benigních a maligních nádorů slinných žláz, zejména mukoepidermoidního karcinomu. Studie provedené za účelem studia příčin lymfoepiteliomů ukázaly, že 11,4 % pacientů bylo dříve vystaveno záření a u 9,8 % pacientů se nádor slinných žláz nacházel v radiačním poli. Mnoho autorů poukazuje na potenciální riziko ultrafialového záření. Zvýšený výskyt nádorů slinných žláz byl zaznamenán u jedinců, kteří dříve podstoupili ionizující záření pro různé nádory hlavy a krku, včetně dermatomykózy hlavy v dětství, a u jedinců, kteří byli léčeni radioaktivním jódem pro hypertyreózu. K rozvoji nádorů přispívá také časté rentgenové vyšetření orgánů hlavy a krku.

Viry

Zprávy týkající se role onkogenních virů přesvědčivě svědčí pouze o roli viru Epstein-Barrové. Byla také studována role cytomegaloviru a lidského herpesviru. U nádorů s lymfoidním stromatem existuje korelace mezi množstvím viru Epstein-Barrové a nediferencovaným karcinomem nosohltanu. Tento poměr byl zaznamenán u obyvatel Severní Ameriky, Grónska a jižní Číny. Lymfoepiteliální karcinom a nediferencovaný karcinom slinných žláz v těchto populacích měly podobné patogenetické souvislosti s virem Epstein-Barrové. Působení viru spočívá v zavedení produktu jeho životně důležité aktivity (onkoproteinu) do epiteliálních neoplastických buněk těchto nádorů. Vysoká frekvence těchto nádorů u Eskymáků a jižních Číňanů je výsledkem zvýšeného onkogenního potenciálu viru nebo genetické predispozice. Byla také potvrzena souvislost nediferencovaného karcinomu příušní žlázy a viru u kavkazských pacientů. Byly také potvrzeny údaje o vlivu viru na výskyt benigních nádorů. Pod vlivem viru dochází ke změnám v epiteliálních buňkách slinných žláz ve formě lymfoepitelové proliferace a zánětlivých změn, zejména v duktálních buňkách a B-lymfocytech. V důsledku působení viru se vyvíjejí nádory slinných žláz, zejména adenolymfom, který se vyznačuje lymfoepitelovou proliferací. V 87 % případů mnohočetných nebo bilaterálních adenolymfomů byl změněný genom viru Epstein-Barrové nalezen v cytoplazmě neoplastických oxyfilních buněk, ve srovnání se solitárním adenolymfomem, u kterého byl genom viru detekován v 17 % případů (genom viru Epstein-Barrové byl detekován v cytoplazmě duktálních buněk bilaterálních adenolymfomů v 75 % případů, u solitárních adenolymfomů ve 33 % a malé množství bylo nalezeno v acinárních buňkách). Adenolymfomy jsou často kombinovány s některými autoimunitními onemocněními, která vedou k rozvoji infekce a stavu imunosuprese. Studie ukazují vysokou hladinu O-protilátek proti kapsidovým a časným antigenům viru Epstein-Barrové; vztah mezi antigeny H1-A-DR6 je také statisticky významný. Významná prevalence infekce způsobené virem je známa v čínské populaci s vysokou frekvencí lymfoepiteliomů Epstein-Barrové (25 % mezi nádory příušní žlázy). Prezentovaná data potvrzují... Role viru Epstein-Barrové v patogenezi adenolymfomu.

Kouření

Vliv kouření na etiologii potvrzuje mnoho autorů. Například italští a američtí vědci poukazují na souvislost mezi kouřením a adenolymfomem. Zaznamenávají přítomnost adenolymfomu u 87 % a pleomorfního adenomu u 35 % dlouhodobých a silných kuřáků. Kouření však nezpůsobuje maligní nádory slinných žláz.

Profese

Byl prokázán vliv některých profesí na nádory slinných žláz. Jedná se o pracovníky v gumárenském, metalurgickém, dřevařském, automobilovém průmyslu, azbestových dolech, chemických laboratořích, kosmetických salonech a kadeřnictvích. Během výrobního procesu jsou vystaveni složkám olova, niklu, křemíku, chromu, azbestu a cementovému prachu.

Výživa

Mezi potenciální rizikové faktory pro vznik nádorů slinných žláz patří používání petroleje při vaření, vysoký cholesterol a nízký příjem vitamínů. Nízký příjem žluté zeleniny, ovoce a rostlinných potravin má škodlivý vliv.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hormony

Endogenní hormonální aktivita byla detekována v normální i nádorové tkáni slinných žláz. V normální tkáni slinných žláz byly estrogenní receptory nalezeny v 80 % případů u žen a mužů a v polovině případů nádorů slinných žláz u žen byla detekována exprese estrogenů, stejně jako u hormonálně závislého karcinomu prsu. Publikace uvádějí přítomnost malého počtu estrogenních receptorů v acinárním buněčném a mukoepidermoidním karcinomu; nacházejí se v adenoidně-cystickém karcinomu a chybí v nádorech z vývodů slinných žláz. Progesteronové receptory byly detekovány v normální tkáni slinných žláz u některých pleomorfních adenomů; tato skutečnost však nemá prognostický význam. Androgenní receptory se nacházejí ve více než 90 % duktálních karcinomů. Imunoreaktivita androgenních receptorů je charakteristická pro všechny karcinomy vývodů slinných žláz, pleomorfní adenomové karcinomy a bazaliomy. Asi 20 % mukoepidermoidních, acinárních buněčných a adenoidně-cystických karcinomů je pozitivních na androgenní receptory.

Genové mutace slinných onkogenů

Cytogenetické a molekulární studie chromozomálních a genových mutací u benigních a maligních nádorů slinných žláz provedené v posledních letech rozšířily možnosti úspěšné diagnostiky, terapie a prognózy nádorového procesu. Specifické strukturální chromozomální změny u různých histologických typů nádorů slinných žláz jsou výsledkem pohybu genetického materiálu zahrnujícího chromozom 8 u pleomorfního adenomu, chromozom 11 u mukoepidermoidního karcinomu a translokaci na chromozomu 6 u adenoidně-cystického karcinomu.

Nejvíce studovaným z alternujících chromozomů je chromozom Y u adenokarcinomů. U mukoepidermoidního karcinomu kořene jazyka byl gen pro trizomii 5 popsán jako abnormální karyotyp. Polysomické chromozomy 3 a 17 jsou významné pro adenoidně cystický karcinom; zajímavý je také gen pro supresor nádoru umístěný na tomto chromozomu.

Analýza genetických abnormalit odhaluje mikrosatelitní duplikaci většiny chromozomálních oblastí a situaci, kdy dochází ke zvýšení reakce s polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Jedná se o citlivý marker, který detekuje replikační chyby a genomové mutace. U pleomorfního adenomu a adenoidního cystického karcinomu dochází ke ztrátě alelického genu na chromozomu 12p (35 % případů) a chromozomu 19q (40 % případů). Mukoepidermoidní karcinom vykazuje 50 % a větší ztrátu 2q, 5p, 1 2p, 16q. Většina pleomorfních adenomů ztrácí alelický gen na chromozomu 8, což je pozorováno u 53 % maligních a 41 % benigních nádorů. Maligní nádory, které ztratily heterozygotní gen, získávají agresivní vlastnosti a transformace benigního pleomorfního adenomu na maligní nádor je spojena se změnami na povrchu chromozomu 17.

Ztráta alelového genu a heterozygotního genu (LOH) tedy způsobuje změny na chromozomech 1 2p a 19q u mukoepidermoidního karcinomu, na chromozomu 8 u adenoidně-cystického karcinomu a na LOH v mnoha chromozomálních zónách maligních nádorů, což potvrzuje význam genetických změn v nádorovém genezi slinných žláz. Moderní studie umožnily izolovat geny, které zapojují slinné žlázy do nádorového procesu. Onkogeny jsou aktivovány a supresorové geny jsou inaktivovány.

Nejznámější tumor supresorový gen p53 se nachází na chromozomu 17 (p13) a je často detekován u některých benigních a zejména maligních nádorů slinných žláz. Produkt mutace genu p53 se hromadí v jádře neoplastické buňky a byl nalezen u 3 (11 %) z 26 benigních a u 31 (67 %) ze 46 maligních nádorů příušní slinné žlázy. Zprávy naznačují, že aberace p53 byly spojeny s regionálními a vzdálenými metastázami. Mutace v expresi p53 a/nebo proteinu p53 jsou přítomny u většiny nádorů slinných žláz, včetně adenoidně-cystických karcinomů, adenokarcinomů a karcinomů slinných kanálků, pleomorfních adenomů a karcinomů, stejně jako u mukoepidermoidních a dlaždicobuněčných karcinomů. Dochází k transformaci GC buněk do nádorových buněk. Zvýšená exprese p53 ovlivňuje faktory podporující angiogenezi. Absence nebo snížení exprese E-kadherinu je citlivým prognostickým markerem adenoidně-cystického karcinomu, což potvrzuje roli suprese genu v nádoru.

Studie onkogenů c-erbB-2 (HER-2, pei) potvrzuje analogii existující mezi nádory slinných žláz a nádory prsu. Zvýšený počet protoonkogenů, složitost jejich struktury a exprese jejich proteinů byly detekovány u 35 % pacientek s nádory slinných žláz a korelovaly s agresivitou nádoru, zejména u adenoidně-cystických karcinomů a adenokarcinomů velkých slinných žláz. Nadměrná exprese c-erb-B2 je detekována u 47 % Warthinovy tumory a u 33 % pleomorfních adenomů.

Exprese protoonkogenu C-Kit kódujícího transmembránový typ tyrozinkinázového receptoru byla detekována u adenoidně-cystických a myoepiteliálních karcinomů slinných žláz a chyběla u jiných morfologických typů karcinomů. Žádný z nádorů exprimujících tento gen neměl genové mutace v exonech 11 a 17. Výsledky studií zdůrazňují možnou důležitou roli mechanismů aktivace genů a dalších genetických poruch. Další studie tohoto genu odhalily jeho vysokou expresi v některých dalších nádorech slinných žláz (včetně monomorfních typů adenomů). 

Nádory slinných žláz: typy

Nádory slinných žláz jsou rozmanitou a komplexní skupinou nádorů, takže jejich klasifikace je obtížná. Morfologické znaky malignity se ne vždy odrážejí v klinickém projevu nádoru. Je téměř nemožné vyjádřit klinické a morfologické znaky každé nozologické jednotky a prezentovat je v jediné klasifikaci. Proto se nádory slinných žláz studované patology s nahromaděnými moderními daty zdokonalovaly a byly formalizovány do mezinárodní histologické klasifikace přijaté WHO v roce 1972, která byla WHO doplněna a schválena v roce 1991. To však neznamená, že patomorfologie nádorů byla důkladně prozkoumána. Moderní ultrastrukturální studie pomáhají nejen představit si morfologickou povahu nádoru, ale také určit stupeň malignity a reakci na léčbu.

Klasifikace používaná domácími onkology zahrnovala tři skupiny nádorů:

1. Benigní nádor slinné žlázy:
   • epiteliální (adenom, adenolymfom, smíšený nádor);
   • pojivová tkáň (fibrom, hemangiom, chondrom atd.);
2. Lokálně destruktivní nádor slinné žlázy:
   • mukoepidermoidní nádor, cylindrom.
3. Zhoubný nádor slinné žlázy:
   • epiteliální (rakovina);
   • pojivová tkáň (sarkom atd.);
   • maligní, vyvinuté z benigních novotvarů;
   • sekundární (metastatické).

Jaká je prognóza nádoru slinných žláz?

Hlavní prognostické a prediktivní faktory jsou ty, které ovlivňují přežití. Patří mezi ně morfologická kritéria (histologický typ a stupeň malignity nádoru), etiologie, lokalizace, prevalence nádorového procesu a metody terapeutické intervence. Studium objektivních kritérií pro posouzení účinnosti léčby umožňuje predikovat výsledek onemocnění. Nejdůležitějšími z těchto kritérií jsou frekvence relapsů a metastáz. Nejvýraznější korelace je mezi prognózou a klinickým stadiem nádorového procesu, což zdůrazňuje důležitost co nejčasnějšího stanovení diagnózy. Bylo prokázáno, že mikroskopický stupeň diferenciace („grade“) a typ nádoru jsou nezávislé prognostické faktory a často hrají hlavní roli v optimalizaci léčebného procesu. Tendence mnoha novotvarů k relapsu, regionálním a vzdáleným metastázám naznačuje v mnoha případech potřebu uchýlit se k agresivnější počáteční léčebné taktice. Vztah mezi klinickým stadiem onemocnění a stupněm diferenciace („grade“) nádoru naznačuje biologický rys nádoru, umožňuje predikovat stádia vývoje onemocnění (klinický průběh) a reakci na metody léčby. Vliv prognostických faktorů má pro každý morfologický typ nádoru své vlastní charakteristiky. Benigní nádor slinné žlázy má adekvátní chirurgický zákrok jako hlavní faktor určující prognózu. Biologický rys některých nádorů se však projevuje tendencí k relapsu a malignitám. Nádor slinné žlázy, bazocelulární adenom, tedy obvykle nerelapsuje, s výjimkou membránového typu, který recidivuje asi v 25 % případů. Existují zprávy o maligní transformaci bazocelulárního adenomu, i když je to extrémně vzácné. Recidivy po chirurgické léčbě (parotidektomie nebo enukleace) se vyskytují ve 2–2,5 % případů, což je způsobeno především multifokální povahou růstu nádoru. Pokud jde o prognostické a prediktivní faktory ve vztahu k adenolymfomům, je třeba říci, že malignita adenolymfomu je vzácná – asi v 1 % pozorování. Malignita se může týkat epiteliální nebo lymfoidní složky. Někteří pacienti mají v anamnéze ozáření. Adenolymfom se někdy vyskytuje v kombinaci s jinými benigními nádory slinné žlázy, zejména často s pleomorfním adenomem. Existují studie naznačující zvýšení frekvence „extrasalivárních“ nádorů u adenolymfomu. Kouření zde pravděpodobně vysvětluje společnou etiologii adenolymfomu a rakoviny plic, hrtanu, močového měchýře, zatímco jiné neoplazmy (rakovina ledvin, rakovina prsu atd.) zřejmě představují náhodnou kombinaci.

U adenoidně cystického karcinomu jsou rozhodující histologický typ, lokalizace nádoru, klinické stadium, přítomnost kostních lézí a stav okrajů chirurgické resekce. Obecně platí, že nádory sestávající z kribriformních a tubulárních struktur mají méně agresivní průběh než ty, u kterých solidní oblasti zabírají 30 % nebo více plochy nádoru. Klinické stadium onemocnění má významný vliv na prognózu. V jiných studiích selhaly pokusy o potvrzení prognostické hodnoty „grade“ a prognostická hodnota klinického stadia a velikosti nádoru jako nejstálejších faktorů klinického výsledku u těchto pacientů byla revidována. Pětileté přežití je 35 %, ale vzdálenější výsledky jsou výrazně horší. 80 až 90 % pacientů umírá po 10–15 letech. Lokální relapsy se podle různých údajů vyskytují v 16–85 % případů. Relaps je závažným příznakem nevyléčitelnosti. Postižení lymfatických uzlin je méně časté, v rozmezí od 5 % do 25 %, obvykle se vyskytuje u nádorů lokalizovaných v submandibulárním SG, v důsledku přímého rozšíření do lymfatické uzliny spíše než metastáz. Vzdálené metastázy se vyskytují u 25 % až 55 % adenoidně cystických karcinomů; nejčastějšími místy metastáz jsou plíce, kosti, mozek a játra. Pouze 20 % pacientů se vzdálenými metastázami přežívá 5 a více let. Vliv perineurální invaze na přežití je kontroverzní. Léčbou volby je široká radikální lokální excize následovaná radioterapií. Radioterapie samotná nebo v kombinaci s chemoterapií má omezený úspěch v léčbě relapsů nebo metastatického onemocnění, ale zlepšuje výsledky, pokud je použita lokálně ke kontrole mikroskopicky reziduálního onemocnění. Hodnota chemoterapie u acinárního buněčného karcinomu je omezená a vyžaduje další studium.