Moderní aspekty diagnostiky a léčby rakoviny vaječníků

Na začátku třetího tisíciletí zůstává rakovina vaječníků (OC) jedním z nejzávažnějších onkologických onemocnění. Rakovina vaječníků, která zaujímá třetí místo v onkogynekologické patologii z hlediska incidence, je hlavní příčinou úmrtí u pacientek s rakovinou. V onkologické morbiditě zaujímají nádory vaječníků 5.–7. místo a tvoří 4–6 % maligních nádorů u žen.

Cílem literární rešerše bylo studovat moderní aspekty diagnostiky a léčby rakoviny vaječníků.

Podle Gynekologického oddělení Ruského centra pro výzkum rakoviny pojmenovaného po N. N. Blokhin, RAMS, byla 5letá míra přežití pacientek s I. stádiem onemocnění 75,2 %, s II. stádiem - 41,1 %, s III. stádiem - 35,0 % a s IV. stádiem - 17 %. Podle Mezinárodní federace porodníků a gynekologů (1998), založené na 10 912 pozorováních rakoviny vaječníků ze 100 onkologických center po celém světě, má na začátku primární léčby již 64 % pacientek pozdní stádia onemocnění, zatímco pětiletá míra přežití pacientek ve všech stádiích nepřesahuje 69 % a ve stádiích III - IV se v různých zemích pohybuje od 5 do 24 %.

Na Ukrajině je výskyt rakoviny vaječníků 16,4 na 100 000 obyvatel a úmrtnost 9,8 na 100 000 obyvatel.

Věkové rozpětí osob s rakovinou vaječníků kolísá mezi 40-60 lety a staršími. Vrchol incidence na Ukrajině je ve věku 60-64 let. Největší skupinou z hlediska složení a povahy léze jsou epiteliální nádory. Patří mezi ně serózní, mucinózní, endometrioidní, světlobuněčné, smíšené epiteliální, neklasifikované epiteliální nádory, Brennerův nádor a nediferencovaný karcinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Co způsobuje rakovinu vaječníků?

Není již pochyb o tom, že maligní novotvary (včetně rakoviny vaječníků) jsou založeny na poškození genetického aparátu v terminálních (pohlavních) a somatických buňkách, což činí tyto buňky citlivými na účinky karcinogenních faktorů prostředí, které mohou spustit proces malignity. V závislosti na tom, ve které buňce došlo k počáteční mutaci - pohlavní nebo somatické, může být rakovina dědičná nebo sporadická.

Zásadními pracemi věnovanými identifikaci dědičných forem rakoviny vaječníků a genetické heterogenity byly práce H. Lynche, v nichž uvedl, že přibližně 18 % pacientek s rakovinou v rodinné anamnéze má příbuzné postižené rakovinou různých lokalizací, zejména orgánů ženské reprodukční soustavy.

Jedním z významných úspěchů molekulárně genetických studií dědičných forem rakoviny vaječníků a prsu byl objev genů BRCA1 (gen asociovaný s rakovinou prsu) a BRCA2, jejichž terminální mutace zřejmě určují dědičnou predispozici k těmto novotvarům. Předpokládalo se, že syndrom dědičné rakoviny vaječníků je alespoň částečně výsledkem dominantní autozomální dědičnosti recesivního genu s vysokou penetrací. V roce 1990 byl na dlouhém raménku chromozomu 17 mapován první gen BRCA1, který se prohlašoval za supresorový gen pro rakovinu prsu a vaječníků. Gen BRCA1 se nachází v lokusu 17q21. Existují verze, že BRCA1 se podílí na procesech regulace transkripce buněčného dělení, indukce apoptózy, reparace a rekombinace DNA a udržování stability genomu. Studie exprese BRCA1 také podporují myšlenku, že tento gen se podílí na regulaci buněčného růstu a/nebo diferenciace.

Souvislost exprese genu BRCA1 s buněčnou proliferací i diferenciací naznačuje, že se gen BRCA1 podílí na regulaci genetického programu, který zajišťuje terminální buněčnou diferenciaci a schopnost zachovat fenotyp. Oblast spojená s dědičností genu BRCA2 je fyzicky mapována na 13ql2-13. V této oblasti chromozomu 13 byla u sporadických karcinomů prsu a vaječníků zaznamenána častá ztráta heterozygotních alel.

U sporadických nádorů vaječníků bylo detekováno vysoké procento mutací genu p53 (od 29 do 79 %), zvýšená exprese receptoru epidermálního růstového faktoru (9–17 %), exprese genů Her2/neu (16–32 %) a aktivace genu Kiras.

Jak se diagnostikuje rakovina vaječníků?

Včasná diagnostika rakoviny vaječníků je obtížná, protože v počátečních stádiích nemá onemocnění žádné patognomonické klinické příznaky. To vede k tomu, že u 70 % pacientek je onemocnění diagnostikováno v pozdních stádiích. K progresi rakoviny vaječníků dochází především v důsledku diseminace přes peritoneum. To vysvětluje málo asymptomatický průběh onemocnění v raných stádiích.

Vyšetření primárních pacientek s rakovinou vaječníků se provádí dle doporučení Mezinárodní unie proti rakovině (UICC) pro upřesnění diagnostiky a sledování pacientek s rakovinou vaječníků.

V současné době se v klinické praxi široce používá stanovení tumor-asociovaného markeru CA-125 (Cancer Antigen-12.5) u pacientek s nádory vaječníků pro účely včasné a diferenciální diagnostiky. Monoklonální protilátky proti tomuto antigenu byly poprvé získány a popsány v roce 1981 RC Bastem a kol. Za diskriminační hladinu se považuje 35 U/ml. Během embryogeneze je CA-125 exprimován epitelovými buňkami serózních membrán plodu a jejich deriváty a nachází se také v epitelu coelomu a placentárním extraktu. U dospělých je nevýznamná exprese proteinu zachována v tkáních odvozených ze serózních membrán plodu - v mezotelu peritonea a pleurálních dutin, v perikardu, endometriu, v epitelu vejcovodů a endocervixu. Zároveň se hodnoty tohoto markeru v krevním séru blíží nule.

Zvýšené hladiny CA-125 v krevním séru jsou charakteristické nejen pro nádory vaječníků. Případy pozitivních reakcí na tento marker byly popsány u pacientek s akutní hepatitidou, pankreatitidou, peritonitidou, tuberkulózou, výpotky různých etiologií, endometriózou a během menstruace.

Při vyšetření krevního séra pacientů s I. stádiem onemocnění se hodnoty CA-125 nelišily od normy a dosahovaly průměrné hodnoty 28,8 U/ml, což naznačuje, že použití testu u těchto pacientů pro včasnou diagnostiku je sporné. Počínaje II. stádiem onemocnění se hladina markerů významně zvýšila a dosahovala průměrné hodnoty 183,2 U/ml. V pokročilých stádiích onemocnění se hladina markerů zvyšuje ještě více a někdy dosahuje i několika tisíc jednotek. Čím vyšší je stádium onemocnění a čím větší je metastatické postižení pobřišnice, tím vyšší jsou průměrné hodnoty CA-125.

Marker CA-125 lze použít k monitorování účinnosti léčby. K tomu je nutné stanovit jeho hladinu po každé chemoterapii.

Použití CA-125 je možné pro včasnou detekci relapsů onemocnění. Pokud měl pacient v remisi „pozitivní“ hladinu CA-125, pak to s téměř 100% pravděpodobností znamenalo přítomnost skrytého relapsu.

V současné době probíhá výzkum využití karcinoembryonálního antigenu (CEA) a CA-19-9 k diagnostice rakoviny vaječníků.

Zhoubné epiteliální nádory vaječníků se vyznačují převážně implantačními metastázami, ke kterým dochází jak po délce, tak i exfoliací nádorových buněk z povrchu postižené ovariální tkáně tokem intraperitoneální tekutiny.

Jak se léčí rakovina vaječníků?

Při léčbě pacientek s rakovinou vaječníků se používají 3 hlavní metody: chirurgická, medikamentózní a ozařovací.

Chirurgický zákrok má v současnosti prvořadý význam jako nezávislá metoda a nejdůležitější fáze v komplexu léčebných opatření. U téměř všech nádorů vaječníků by měla být provedena střední laparotomie. Umožňuje důkladnou revizi břišních orgánů a retroperitoneálního prostoru.

Radikálnost operace se posuzuje podle velikosti reziduálního tumoru: optimální cytoredukční operace - reziduální tumor není přítomen, ale hladina CA-125 zůstává zvýšená, někdy se pozoruje ascites nebo pleuritida; subtotální - reziduální tumor do 2 cm v největším rozměru nebo malá diseminace podél peritonea; neoptimální - reziduální tumor více než 2 cm.

Orgánově zachovávající operace nelze provést v případě střední nebo nízké diferenciace nádoru nebo přítomnosti intraoperačních nálezů, které mění stadium onemocnění. V tomto případě se provádí exstirpace dělohy s přívěsky.

Literární údaje ukazují, že i u pacientek s rakovinou vaječníků ve stádiu I-II, které jsou klinickými lékaři považovány za „časné“, jsou cíleným vyšetřením diagnostikovány metastázy do retroperitoneálních lymfatických uzlin různých lokalizací. Podle velké kooperativní studie se laparotomie ukázala jako nejpřesnější metoda pro stanovení stádia rakoviny vaječníků. Zároveň ze 100 pacientek s rakovinou vaječníků ve stádiu I-II bylo u 28 % s předpokládaným I. a 43 % s předpokládaným II. stádiem onemocnění diagnostikováno pozdní stádium procesu. Existuje obtížnost palpace a vizuální diagnostiky metastáz do retroperitoneálních lymfatických uzlin, což je vysvětleno skutečností, že i lymfatické uzliny postižené nádorem nejsou zvětšené, mají hustou elastickou konzistenci a jsou volně nebo relativně posuvné. Kromě toho se v samotné paraaortální zóně nachází 80 až 120 retroperitoneálních lymfatických uzlin a téměř každá z nich může být postižena metastázami.

V případě metastatických lézí retroperitoneálních lymfatických uzlin a absence reziduálního tumoru v břišní dutině po standardní operaci se provádějí rozsáhlé operace (standardní objem a disekce lymfatických uzlin). V tomto případě se odstraňují iliakální, paraaortální a v případě potřeby i tříselné lymfatické uzliny.

V případě nádoru postihujícího sousední orgány se provádí kombinovaná operace. Při provádění kombinovaných operací u pacientek s rakovinou vaječníků se provádí především resekce části střeva, močových cest, jater a odstranění sleziny.

Je třeba poznamenat, že rozšíření standardního rozsahu chirurgického zákroku, tj. provádění kombinovaných operací, je mnoha autory považováno za vhodné v případě provedení optimální operace. V případech, kdy při provedení kombinované operace existuje reziduální tumor větší než 2 cm, se dlouhodobé výsledky léčby nezlepšují.

V závislosti na velikosti zbytkového nádoru se operace dělí na následující typy:

1. Primární cytoredukční chirurgie: odstranění co největší části nádoru a metastáz před zahájením následné terapie. Jejím cílem by mělo být úplné nebo co největší odstranění nádoru.
2. Intermediární cytoredukční chirurgie: provádí se u pacientů po krátké kúře indukční chemoterapie (obvykle 2–3 kúry).
3. Operace „Druhý pohled“ je diagnostická laparotomie, která se provádí k posouzení zbytkového nádoru při absenci klinických projevů onemocnění po chemoterapii.
4. Sekundární cytoredukční chirurgie: Většina sekundárních cytoredukčních operací se provádí u lokalizovaných recidiv, ke kterým dochází po kombinované terapii.
5. Paliativní operace: provádějí se především k úlevě od stavu pacienta, například v případech střevní neprůchodnosti v důsledku srůstů nebo progrese onemocnění.

Chirurgický zákrok může rychle a účinně zmenšit nádor, ale nemůže zcela eliminovat všechny životaschopné nádorové buňky. Biologický význam chirurgického zákroku by se proto neměl přeceňovat. Chirurgická redukce kilogramového nádoru na reziduální o hmotnosti 1 g sníží počet buněk z pouhých 1012 na 109. Toto úsilí je bez dalších léčebných postupů zjevně zbytečné, ale je nezbytné pro úspěšné zavedení chemoterapie.

Chemoterapie je spolu s chirurgickým zákrokem považována za důležitou součást léčby pacientek s rakovinou vaječníků. Většina lékařů si uvědomuje potřebu chemoterapie ve všech stádiích onemocnění.

Předoperační chemoterapie se doporučuje u masivních nádorových lézí peritonea a velkého omenta se známkami vrůstání do přední břišní stěny; infiltrativního růstu nádorů vaječníků (projevujícího se konfluentní diseminací podél peritonea malé pánve s významným posunem střevních kliček, změnami topografie pánevních orgánů, retroperitoneální lokalizací nádoru se známkami vrůstání do hlavních cév); těžké exsudace - pleuritidy/ascites.

Po posouzení účinku chemoterapie se provádí cytoredukční operace.

Radioterapie rakoviny vaječníků, používaná od začátku 20. století, prošla extrémně složitou historií vývoje. V průběhu let se prováděly pokusy o využití všech dostupných typů a metod radioterapie maligních nádorů vaječníků: od hloubkové rentgenové terapie, ručních kobaltových a radiových aplikátorů, intravenózního a intrakavitárního podávání radioaktivních léků až po distanční gamaterapii. Distanční radioterapie se pohybovala od lokálního ozáření jednotlivých nádorových ložisek až po ozáření pánevních orgánů a břišní dutiny; ve statickém a rotačním režimu; v otevřeném poli a se stíněním životně důležitých orgánů. V tomto případě byla radiační expozice použita v různých kombinacích a sekvencích s chirurgickým zákrokem a chemoterapií u pacientek s lokalizovanými i rozsáhlými nádorovými procesy.

Radioterapie rakoviny vaječníků se tradičně používá jako doplňková léčba u pacientek s nádory, které nereagovaly na chemoterapii, a u pacientek s relapsy po primární léčbě, včetně chemoterapie a chirurgického zákroku. Radioterapie může být také užitečná pro paliativní léčbu nevyléčitelných pacientek se symptomatickými nádory pánve nebo vzdálenými metastázami.

Prof. AA Michanovský, PhD. OV Slobodanyuk. Moderní aspekty diagnostiky a léčby rakoviny vaječníků.