Mediátory nervového systému (neurotransmitery)

Neurotransmiter (neurotransmiter, neurotransmiter) je látka, která je syntetizována v neuronu, obsažena v presynaptických zakončeních, uvolňována do synaptické štěrbiny v reakci na nervový impuls a působí na speciální oblasti postsynaptické buňky, což způsobuje změny membránového potenciálu a metabolismu buňky.

Až do poloviny minulého století byly za mediátory považovány pouze aminy a aminokyseliny, ale objev neuromediátorových vlastností u purinových nukleotidů, lipidových derivátů a neuropeptidů skupinu mediátorů významně rozšířil. Na konci minulého století bylo prokázáno, že i některé ROS mají vlastnosti podobné mediátorům.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Chemická struktura mediátorů

Z hlediska chemické struktury představují mediátory heterogenní skupinu. Patří mezi ně cholinový ester (acetylcholin); skupina monoaminů, včetně katecholaminů (dopamin, norepinefrin a adrenalin); indoly (serotonin) a imidazoly (histamin); kyselé (glutamát a aspartát) a zásadité (GABA a glycin) aminokyseliny; puriny (adenosin, ATP) a peptidy (enkefaliny, endorfiny, substance P). Do této skupiny patří také látky, které nelze klasifikovat jako skutečné neurotransmitery – steroidy, eikosanoidy a řada ROS, především NO.

Pro rozhodnutí, zda je sloučenina neurotransmiterem, se používá řada kritérií. Hlavní jsou uvedeny níže.

1. Látka se musí hromadit v presynaptických zakončeních a uvolňovat se v reakci na příchozí impuls. Presynaptická oblast musí obsahovat systém pro syntézu této látky a postsynaptická zóna musí detekovat specifický receptor pro tuto sloučeninu.
2. Když je presynaptická oblast stimulována, mělo by dojít k uvolňování této sloučeniny do intersynaptické štěrbiny závislému na Ca2+ (exocytózou), úměrnému síle stimulu.
3. Povinná identita účinků endogenního neurotransmiteru a předpokládaného mediátoru při jeho aplikaci na cílovou buňku a možnost farmakologického blokování účinků předpokládaného mediátoru.
4. Přítomnost systému pro zpětné vychytávání předpokládaného mediátoru do presynaptických zakončení a/nebo do sousedních astrogliálních buněk. Mohou nastat případy, kdy se zpětně nevychytává samotný mediátor, ale produkt jeho štěpení (například cholin po štěpení acetylcholinu enzymem acetylcholinesterázou).

Vliv léků na různé fáze mediátorové funkce v synaptickém přenosu

Fáze	Modifikace vlivu	Výsledek dopadu
Syntéza mediátoru	Suplementace prekurzorů Blokáda zpětného vychytávání Blokáda syntetických enzymů	↑ ↓ ↓
Akumulace	Inhibice absorpce vezikul Inhibice vazby vezikul	↑↓ ↑↓
Vylučování (exocytóza)	Stimulace inhibičních autoreceptorů Blokáda autoreceptorů Narušení mechanismů exocytózy	↓ ↑ ↓
Akce	Účinky agonistů na receptory	↑
Na receptorech	Blokáda postsynaptických receptorů	↓
Zničení mediátora	Blokáda zpětného vychytávání neurony a/nebo gliovými buňkami Inhibice destrukce neuronů	↑ ↑
	Inhibice destrukce v synaptické štěrbině	↑

Použití různých metod pro testování funkce mediátorů, včetně těch nejmodernějších (imunohistochemické, rekombinantní DNA atd.), je komplikováno omezenou dostupností většiny jednotlivých synapsí, stejně jako omezeným rozsahem prostředků pro cílené farmakologické působení.

Pokus o definování pojmu „mediátory“ naráží na řadu obtíží, jelikož se v posledních desetiletích výrazně rozšířil seznam látek, které v nervovém systému plní stejnou signální funkci jako klasické mediátory, ale liší se od nich chemickou povahou, syntetickými cestami a receptory. V první řadě se to týká velké skupiny neuropeptidů, dále ROS a především oxidu dusnatého (nitroxid, NO), jehož vlastnosti mediátorů byly popsány poměrně dobře. Na rozdíl od „klasických“ mediátorů jsou neuropeptidy zpravidla větší, syntetizují se nízkou rychlostí, akumulují se v malých koncentracích a vážou se na receptory s nízkou specifickou afinitou, navíc nemají mechanismy pro zpětné vychytávání presynaptickým terminálem. Doba trvání účinku neuropeptidů a mediátorů se také výrazně liší. Pokud jde o nitroxid, navzdory jeho účasti v mezibuněčných interakcích jej lze podle řady kritérií klasifikovat nikoli jako mediátor, ale jako sekundární posly.

Zpočátku se věřilo, že nervové zakončení může obsahovat pouze jeden mediátor. V současné době byla prokázána možnost přítomnosti několika mediátorů v zakončení, uvolňovaných společně v reakci na impuls a ovlivňujících jednu cílovou buňku - doprovodných (koexistujících) mediátorů (komediátorů, kotransiterů). V tomto případě dochází k akumulaci různých mediátorů v jedné presynaptické oblasti, ale v různých váčcích. Příklady komediátorů jsou klasické mediátory a neuropeptidy, které se liší místem syntézy a zpravidla jsou lokalizovány v jednom zakončení. K uvolňování komediátorů dochází v reakci na sérii excitačních potenciálů určité frekvence.

V moderní neurochemii se kromě neurotransmiterů rozlišují i látky, které modulují jejich účinky – neuromodulátory. Jejich účinek je tonický a trvá déle než účinek mediátorů. Tyto látky mohou mít nejen neuronální (synaptický), ale i gliový původ a nemusí být nutně zprostředkovány nervovými impulsy. Na rozdíl od neurotransmiteru působí modulátor nejen na postsynaptickou membránu, ale i na další části neuronu, včetně intracelulárního.

Rozlišuje se pre- a postsynaptická modulace. Pojem „neuromodulátor“ je širší než pojem „neuromediátor“. V některých případech může být mediátor také modulátorem. Například norepinefrin uvolněný ze sympatického nervového zakončení působí jako neuromediátor na a1-receptory, ale jako neuromodulátor na a2-adrenoreceptory; v druhém případě zprostředkovává inhibici následné sekrece norepinefrinu.

Látky, které plní mediátorové funkce, se liší nejen chemickou strukturou, ale také kompartmenty nervové buňky, ve kterých jsou syntetizovány. Klasické nízkomolekulární mediátory jsou syntetizovány v axonálním zakončení a jsou zahrnuty v malých synaptických váčcích (o průměru 50 nm) pro ukládání a uvolňování. NO je také syntetizován v zakončení, ale protože nemůže být zabalen do váčků, okamžitě difunduje z nervového zakončení a ovlivňuje cíle. Peptidové neurotransmitery jsou syntetizovány v centrální části neuronu (perikaryonu), zabaleny do velkých váčků s hustým středem (o průměru 100-200 nm) a transportovány axonálním proudem do nervových zakončení.

Acetylcholin a katecholaminy se syntetizují z prekurzorů cirkulujících v krvi, zatímco aminokyselinové mediátory a peptidy se nakonec tvoří z glukózy. Jak je známo, neurony (stejně jako jiné buňky v těle vyšších živočichů a lidí) nemohou syntetizovat tryptofan. Proto je prvním krokem vedoucím k zahájení syntézy serotoninu usnadněný transport tryptofanu z krve do mozku. Tato aminokyselina, stejně jako další neutrální aminokyseliny (fenylalanin, leucin a methionin), je transportována z krve do mozku speciálními přenašeči patřícími do rodiny přenašečů monokarboxylových kyselin. Jedním z důležitých faktorů určujících hladinu serotoninu v serotonergních neuronech je tedy relativní množství tryptofanu v potravě ve srovnání s jinými neutrálními aminokyselinami. Například dobrovolníci, kteří byli jeden den krmeni nízkoproteinovou stravou a poté jim byla podána směs aminokyselin, která neobsahovala tryptofan, vykazovali agresivní chování a změněný cyklus spánku a bdění spojený se sníženou hladinou serotoninu v mozku.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]