Léčba nociceptivní bolesti zad

Léčba syndromu nociceptivní bolesti zahrnuje tři aspekty:

• omezení nociceptivního toku do centrálního nervového systému z místa poranění,
• potlačení syntézy a sekrece algogenů,
• aktivace antinocicepce.

Omezení nociceptivních impulsů

Z místa poranění se používají lokální anestetika, z nichž nejoblíbenější jsou prokain (novokain) a lidokain. Jejich mechanismus účinku spočívá v blokování sodíkových kanálů neuronové membrány a jejích výběžků. Bez aktivace sodíkového systému je generování akčního potenciálu a následně nociceptivního impulsu nemožné.

K přerušení nociceptivní aferentace se používají metody blokády vedení vzruchů podél periferních nervů a míchy. V této příručce si neklademe za cíl podrobně prezentovat odpovídající metody; jsou podrobně popsány v odborné literatuře o metodách úlevy od bolesti. Stručně uvedeme použité metody blokády:

• Povrchová anestezie
• Infiltrační anestezie
• Regionální anestezie (blokáda periferních nervů)
• Centrální blokáda

Povrchová anestezie má za cíl blokovat excitaci nociceptorů, když je příčina bolesti lokalizována povrchově v kůži. V obecné terapeutické nebo neurologické praxi je možné použít infiltraci typu „citronová kůra“ s 0,5 - 0,25% roztokem novokainu. Je možné použít lokální anestetika ve formě mastí a gelů.

Infiltrační anestezie se používá k zavedení anestetika do hlubokých vrstev kůže a kosterních svalů (např. myogenních úchopných zón). Preferovaným anestetikem je prokain.

Regionální anestezii (blokádu periferních nervů) by měli provádět specialisté se specializovaným výcvikem. Mezi závažné komplikace blokády periferních nervů patří apnoe, oběhová deprese a epileptické záchvaty. Pro včasnou diagnostiku a úspěšnou léčbu závažných komplikací by měly být dodržovány stejné standardy základního monitorování jako u celkové anestezie. V současné době se používají blokády brachiálního plexu (supraklavikulární a subklavikulární), blokády interkostálních nervů, blokády svalově-kutánních nervů, blokády radiálního, mediálního a ulnárního nervu, blokády digitálních nervů horní končetiny, intravenózní regionální anestezie horní končetiny dle Biroua, blokády femorálního, obturátorového a selaschova nervu, blokáda nervů v podkolenní jamce, regionální anestezie nohy, intravenózní regionální anestezie dolní končetiny dle Biera, blokáda interkostálních nervů, cervikálního plexu, parevertebrální hrudní blokáda, blokáda ilioinguinálních, iliohypogastrických, femorálně-genitálních nervů, infiltrační anestezie penisu.

Spinální, epidurální a kaudální anestezie zahrnují podání lokálního anestetika v těsné blízkosti míchy, proto se souhrnně označují jako „centrální blokáda“.

Spinální anestezie zahrnuje injekční aplikaci lokálního anestetického roztoku do subarachnoidálního prostoru míchy. Používá se při operacích dolních končetin, kyčelního kloubu, hráze, podbřišku a bederní páteře. Spinální anestezii lze provádět pouze na operačním sále, který je plně vybaven pro monitorování, celkovou anestezii a resuscitaci.

Na rozdíl od spinální anestezie, která vede k úplné blokádě, může epidurální anestezie nabízet možnosti od analgezie se slabou motorickou blokádou až po hlubokou anestezii s úplnou motorickou blokádou, což závisí na výběru anestetika, jeho koncentraci a dávce. Epidurální anestezie se používá při různých chirurgických zákrocích, v první době porodní, k léčbě pooperační bolesti. Epidurální anestezii lze provést pouze tehdy, je-li k dispozici kompletní zásoba vybavení a léků nezbytných pro léčbu možných komplikací - od mírné arteriální hypotenze až po zástavu oběhu.

Kaudální anestezie zahrnuje podání anestetika přes sakrální hiatus, což je kostní defekt ve střední čáře v nejnižší části křížové kosti, který je kryt hustým sakrokokcygeálním vazem. U 5–10 % lidí sakrální hiatus chybí, takže kaudální anestezie u nich není možná. Stejně jako epidurální prostor bederní páteře je i sakrální kanál vyplněn žilním plexem a řídkou pojivovou tkání.

Potlačení syntézy a sekrece algogenů

Jedním z mechanismů periferní senzibilizace a primární hyperalgezie je syntéza a sekrece algogenů v místě léze. Při poškození tkání fosfolipáza A2 metabolizuje fosfolipidy buněčných membrán na kyselinu arachidonovou, která je následně oxidována enzymem cyklooxygenázou (COX) na cyklické endoperoxidy, které jsou enzymy prostaglandin izomerázou, tromboxan syntetázou a prostacyklin syntetázou přeměněny na prostaglandiny, tromboxan A2 a prostacykliny. Prostaglandiny (PG) mohou jak přímo stimulovat periferní nociceptory (PGE2, PGI2), tak je senzibilizovat (PGE2, PGE1, PGF2a, PGI2). V důsledku zvýšení aferentního nociceptivního toku do struktur míchy a mozku dochází k NMDA-dependentnímu zvýšení koncentrace intracelulárního vápníku, což způsobuje aktivaci fosfolipázy A2, která stimuluje tvorbu volné kyseliny arachidonové a syntézu prostaglandinů v neuronech, což následně zvyšuje excitabilitu nociceptivních neuronů míchy. COX je inhibována léky patřící do skupiny nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID).

Navzdory široké škále nesteroidních protizánětlivých léků mají všechny „standardní“ léky této třídy léčiv společné pozitivní i negativní vlastnosti. To je dáno univerzálním molekulárním mechanismem jejich farmakologické aktivity, konkrétně inhibicí COX. Existují dvě izoformy COX: „strukturální“ enzym COX-1, který reguluje produkci PG a zajišťuje fyziologickou aktivitu buněk, a indukovatelný izoenzym COX-2, který se podílí na syntéze PG v ložisku zánětu. Bylo prokázáno, že analgetické účinky NSAID jsou určeny inhibicí COX-2 a vedlejší účinky (poškození gastrointestinálního traktu, renální dysfunkce a agregace krevních destiček) jsou určeny inhibicí COX-1. Existují údaje o dalších mechanismech analgetické aktivity NSAID. Patří mezi ně: centrální opioidní antinociceptivní účinek, blokáda NMDA receptorů (zvýšená syntéza kyseliny kynurenové), změny v konformaci podjednotek G-proteinu, potlačení aferentních signálů bolesti (neurokininy, glutamát), zvýšený obsah serotoninu, antikonvulzivní aktivita.

V současné době se v klinické praxi používají neselektivní inhibitory COX, které blokují jak izoformy enzymu, tak i „selektivní“ inhibitory COX-2. Podle doporučení FDA (2005) jsou NSAID selektivními pro COX-2 koxiby; neselektivní nesteroidní protizánětlivé léky COX-2 jsou Diclofenac, Diflunisal, Etodolac, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Kyselina mefenamová, Meloxicam, Nabumetone, Naproxen, Oxaprozin, Lornoxicam, Piroxicam, Salsalát, Sulindac, Tolmetin.

Podle doporučení pro užívání nesteroidních protizánětlivých léků (2009) patří mezi selektivní inhibitory COX-2 koxiby a některé další NSAID (meloxicam, nimesulid, nabumeton, etololac).

„Zlatým standardem“ mezi tradičními NSAID zůstává diklofenak sodný, který má všechny potřebné lékové formy – injekce, tablety a čípky. Z hlediska poměru „rizika a přínosu“ zaujímá diklofenak mezilehlou pozici mezi koxiby a ostatními tradičními NSAID.

Navzdory rozdílům v selektivitě léků vypracovala FDA obecná doporučení pro užívání inhibitorů COX:

• Zvýšení kardiovaskulárních komplikací je považováno za možné při užívání celé třídy NSAID (s výjimkou nízkých dávek aspirinu).
• Doporučuje se doplnit pokyny pro všechny NSAID, selektivní i tradiční, včetně volně prodejných léků, o možnost vzniku kardiovaskulárních a gastrointestinálních komplikací.
• Při předepisování všech NSAID se doporučuje používat minimální účinnou dávku po co nejkratší možnou dobu.
• Všichni výrobci tradičních NSAID musí poskytnout přehled a výsledky klinických studií pro následnou analýzu a posouzení kardiovaskulárních rizik spojených s užíváním NSAID.
• Tato rozhodnutí se vztahují i na volně prodejné léky NSAID.

V roce 2002 DLSimmons a kol. oznámili objev třetí izoformy cyklooxygenázy, COX-3, která je exprimována převážně v neuronech a není přímo zapojena do zánětu tkání, ale hraje roli v modulaci bolesti a vzniku horečky, přičemž specifickým inhibitorem COX-3 je acetaminofen.

Paracetamol má analgetický účinek bez významné lokální protizánětlivé složky a patří mezi neopioidní analgetika doporučená WHO k léčbě chronické bolesti, včetně bolesti způsobené rakovinou. Jako analgetikum je poněkud horší než NSAID a methylsulfazol, ale lze jej použít v kombinaci s jedním z nich s lepším výsledkem.

Metamizol sodný má dobrý analgetický účinek srovnatelný s NSAID, ale liší se od nich slabě vyjádřeným protizánětlivým účinkem. V mnoha zahraničních zemích je metamizol pro klinické použití zakázán kvůli možným fatálním hematotoxickým reakcím během dlouhodobé léčby (agranulocytóza). Závažné komplikace, včetně fatálních, jsou však možné i při užívání NSAID (krvácení vyvolané NSAID, selhání ledvin, inafylaktický šok) a paracetamolu (selhání jater, anafylaxe). Odmítnutí klinického užívání metamizolu v této fázi by mělo být považováno za předčasné, protože rozšiřuje možnosti neopioidní terapie akutní a chronické bolesti, zejména v případech kontraindikací pro užívání NSAID a paracetamolu. Nežádoucí účinky metamizolu se mohou projevit jako sklerózní reakce různé závažnosti, potlačení hematopoézy (agranulocytóza) a zhoršená funkce ledvin (zejména u dehydratovaných pacientů). Metamizol a NSAID by neměly být předepisovány současně kvůli riziku kombinovaných nefrotoxických účinků.

V současné době je klasifikace nenarkotických analgetik ve vztahu k izoformám COX následující.

Skupiny léků	Příklad
Neselektivní inhibitory COX	NSAID, kyselina acetylsalicylová ve vysokých dávkách
Selektivní inhibitory COX-2	Koxiby, meloxicam, nimesulid, nabumeton, etodolak
Selektivní inhibitory NOG-3	Paracetamol, metamizol
Selektivní inhibitory COX-1	Nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (blokuje agregaci závislou na COX-1 Krevní destičky, ale nemá protizánětlivou a analgetickou aktivitu)

Aktivace antinocicepce

Posun v rovnováze mezi aktivitou nociceptivního a antinociceptivního systému směrem k druhému jmenovanému je možný u léčiv patřících do různých tříd, a to buď inhibicí sekrece excitačních aminokyselin (glutamát, aspartát), nebo aktivací sekrece inhibičních aminokyselin (GABA).

_{Agonisté α2-} adrenoreceptorů našli široké uplatnění v terapii somatogenní bolesti. Jedním z nejúčinnějších a nejbezpečnějších léků této řady je tizanidin. Jeho analgetický účinek je spojen s aktivací spinálních presynaptických α2- _{adrenoreceptorů}, což omezuje sekreci excitačních aminokyselin z centrálních zakončení nociceptorů. Nepochybnou pozitivní vlastností tizanidinu je přítomnost sedativního účinku, který je důležitý pro normalizaci spánku u pacientů s akutní a chronickou bolestí. Kromě toho má lék gastroprotektivní účinek díky inhibici žaludeční sekrece. Nedávno byla v Rusku registrována forma tizanidinu s pomalým (modifikovaným uvolňováním) - Sirdalud MR (Sirdalud MP). Tobolka obsahuje 6 mg tizanidinu, který se pomalu uvolňuje po dobu 24 hodin. Farmakokinetika léku je příznivější než u běžného sirdaludu, protože umožňuje udržovat optimální koncentraci léku v krvi po delší dobu, bez vysokých vrcholových koncentrací, které způsobují ospalost.

Pro současné potlačení periferní a centrální senzibilizace je tedy vhodné současně předepisovat NSAID a tizanidin, který současně neutralizuje gastrotoxicitu a má sedativní a svalově relaxační účinek.

Aktivace antinocicepce je možná také potenciací GABA-ergního přenosu benzodiazepiny. Byla zjištěna přítomnost dvou typů benzodiazepinových receptorů: receptory typu 1 převládají v mozečku, globus pallidus a mozkové kůře a receptory typu 2 - v nucleus caudatus a putamen. Receptory typu 1 se podílejí na realizaci anxiolytické aktivity a typ 2 zprostředkovává antikonvulzivní účinek benzodiazepinů. Benzodiazepinové receptory jsou lokalizovány na postsynaptických membránách GABA-ergních systémů centrálního nervového systému. Aktivace GABA receptoru uvolněným neurotransmiterem vede k otevření tohoto kanálu, zvýšení propustnosti membrány pro chlor a v důsledku toho k hyperpolarizaci postsynaptické membrány, což vede ke zvýšení odolnosti buňky vůči excitačním signálům. Benzodiazepiny prodlužují životnost otevřených iontových kanálů v reakci na GABA, aniž by ovlivnily počet kanálů nebo pohyb chloridových iontů.

V poslední době se věnuje velká pozornost nedostatku hořčíku v genezi neurologických poruch. Hořečnatý ion je fyziologický blokátor kalciových kanálů spojených s NMDA receptory. Nedostatek hořčíku se projevuje senzibilizací receptorů, včetně nociceptorů, což se může projevit parestézií, senzibilizací neuronů CNS (syndrom neklidných nohou, zvýšená svalová kontraktilita, křeče, muskuloskeletální nula). Účinným korektorem nedostatku hořčíku jsou léky obsahující organické hořečnaté soli, například laktát hořečnatý (Magnelis B6). Organické hořečnaté soli mají vysokou biologickou dostupnost bez vedlejších účinků. Klinické zkušenosti naznačují potřebu korekce nedostatku hořčíku při chronické bolesti.