Karcinogeny: co to je a jaké jsou?

Vznik nádorů je výsledkem interakce karcinogenních faktorů a těla. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) souvisí rakovina z 80–90 % s faktory prostředí. Karcinogeny neustále ovlivňují lidský organismus po celý život.

Koncepty specifických agens způsobujících nádory vznikly původně v oblasti profesionální patologie. Vyvíjely se postupně a prošly významným vývojem. Zpočátku, v období dominance myšlenek R. Virchowa o roli podráždění ve vývoji rakoviny, jim byly připisovány různé faktory chronického poškození, mechanické i chemické. Od začátku 20. století, s rozvojem experimentální onkologie, chemie, fyziky a virologie a díky systematickým epidemiologickým studiím, se však objevily jasné a specifické koncepty karcinogenních agens.

Výbor expertů WHO stanovil následující definici pojmu karcinogen: „Karcinogeny jsou látky schopné vyvolat nebo urychlit vývoj novotvaru, bez ohledu na mechanismus jeho účinku nebo stupeň specifičnosti účinku. Karcinogeny jsou látky, které díky svým fyzikálním nebo chemickým vlastnostem mohou způsobit nevratné změny nebo poškození v těch částech genetického aparátu, které provádějí homeostatickou kontrolu nad somatickými buňkami“ (WHO, 1979).

V současné době je pevně prokázáno, že nádory mohou být způsobeny chemickými, fyzikálními nebo biologickými karcinogeny.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Chemické karcinogeny

Experimentální studie experimentální indukce nádorů různými agens u zvířat, zahájené na začátku 20. století K. Yamagiwou a K. Ichikawou (1918), vedly k objevu významného počtu chemických sloučenin různých struktur, které dostaly obecný název blastomogenní neboli karcinogenní látky.

Jedním z významných badatelů tohoto problému byl E. Kennaway, který ve 30. letech 20. století izoloval benzo(a)pyren, první ze současných známých chemických karcinogenů v životním prostředí. Ve stejných letech objevili T. Yoshida a R. Kinosita skupinu karcinogenních aminoazo sloučenin a W. Heuper jako první prokázal karcinogenitu aromatických aminů. V 50. letech 20. století identifikovali P. Magee a J. Barnes a poté H. Druckrey a kol. skupinu karcinogenních N-nitroso sloučenin. Současně byla prokázána karcinogenita některých kovů a odhaleny karcinogenní vlastnosti jednotlivých přírodních sloučenin (aflatoxinů) a léčiv. Tyto experimentální studie potvrdily výsledky epidemiologických pozorování výskytu nádorů u lidí.

V současné době jsou všechny známé chemické karcinogeny rozděleny do tříd podle jejich chemické struktury.

1. Polycyklické aromatické uhlovodíky (PAH).
2. Aromatické azosloučeniny.
3. Aromatické aminosloučeniny.
4. Nitrososloučeniny a nitraminy.
5. Kovy, metaloidy a anorganické soli.

V závislosti na povaze jejich účinku na organismus se chemické karcinogeny dělí do tří skupin:

1. karcinogeny, které způsobují nádory primárně v místě aplikace;
2. karcinogeny vzdáleného selektivního účinku, způsobující nádor v jednom nebo druhém orgánu;
3. víceúčelové karcinogeny, které vyvolávají vývoj nádorů různých morfologických struktur a v různých orgánech.

Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (Lyon, Francie), která je specializovaným orgánem WHO, shrnula a analyzovala informace o karcinogenních faktorech. Více než 70 svazků publikovaných touto agenturou obsahuje údaje, které naznačují, že z přibližně 1 000 látek podezřelých z karcinogenity bylo prokázáno, že pouze 75 látek, průmyslových rizik a dalších faktorů způsobuje rakovinu u lidí. Nejspolehlivější důkazy pocházejí z dlouhodobých epidemiologických pozorování velkých skupin lidí v mnoha zemích, která ukázala, že kontakt s látkami v průmyslových podmínkách způsobil vznik maligních nádorů. Důkazy o karcinogenitě stovek dalších látek při vyvolání rakoviny u lidí jsou však spíše nepřímé než přímé. Například chemikálie, jako jsou nitrosaminy nebo benz(a)pyren, způsobují rakovinu v experimentech na mnoha živočišných druzích. Pod jejich vlivem se normální lidské buňky kultivované v umělém prostředí mohou proměnit v buňky maligní. Ačkoli tento důkaz není podpořen statisticky významným počtem pozorování na lidech, karcinogenní nebezpečí těchto sloučenin je nepochybné.

Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny sestavila podrobnou klasifikaci faktorů studovaných z hlediska karcinogenity. V souladu s touto klasifikací jsou všechny chemické látky rozděleny do tří kategorií. První kategorií jsou látky, které jsou karcinogenní pro lidi a zvířata (azbest, benzen, benzidin, chrom, vinylchlorid atd.). Druhou kategorií jsou pravděpodobné karcinogeny. Tato kategorie se dále dělí na podskupinu A (karcinogeny s vysokou pravděpodobností), kterou představují stovky látek karcinogenních pro zvířata dvou nebo více druhů (aflatoxin, benz(a)pyren, berylium atd.), a podskupinu B (karcinogeny s nízkou pravděpodobností), charakterizované karcinogenními vlastnostmi pro zvířata jednoho druhu (adriamycin, chlorfenoly, kadmium atd.). Třetí kategorií jsou karcinogeny, tedy látky nebo skupiny sloučenin, které nelze klasifikovat kvůli nedostatku údajů.

Uvedený seznam látek je v současnosti nejpřesvědčivějším mezinárodním dokumentem obsahujícím údaje o karcinogenních látkách a stupni důkazů o jejich karcinogenním nebezpečí pro člověka.

Bez ohledu na strukturu a fyzikální a chemické vlastnosti mají všechny chemické karcinogeny řadu společných rysů účinku. V první řadě se všechny karcinogeny vyznačují dlouhou latentní dobou účinku. Je nutné rozlišovat mezi pravou, neboli biologickou, a klinickou latentní dobou. Malignita buněk nezačíná okamžikem jejich kontaktu s karcinogenem. Chemické karcinogeny podléhají v těle biotransformačním procesům, jejichž výsledkem je tvorba karcinogenních metabolitů, které po pronikání do buňky způsobují hluboké poruchy, které se fixují v jejím genetickém aparátu a způsobují malignitu buňky.

Pravá, neboli biologická, latentní doba je doba od vzniku karcinogenních metabolitů v těle do začátku nekontrolované proliferace maligních buněk. Obvykle se používá pojem klinické latentní doby, která je výrazně delší než biologická. Počítá se jako doba od začátku kontaktu s karcinogenním agens do klinického zjištění nádoru.

Druhým významným vzorcem účinku karcinogenů je vztah „dávka-čas-účinek“: čím vyšší je jednorázová dávka látky, tím kratší je latentní doba a tím vyšší je výskyt nádorů.

Dalším charakteristickým znakem působení karcinogenů je stádium morfologických změn předcházejících rozvoji rakoviny. Mezi tato stádia patří difúzní nerovnoměrná hyperplazie, fokální proliferáty, benigní a maligní nádory.

Chemické karcinogeny se dělí do dvou skupin v závislosti na jejich povaze. Drtivá většina karcinogenních chemických sloučenin je antropogenního původu, jejich výskyt v životním prostředí je spojen s lidskou činností. V současné době je známo mnoho technologických operací, při kterých mohou vznikat například nejběžnější karcinogeny - polycyklické aromatické uhlovodíky. Jedná se především o procesy spojené se spalováním a tepelným zpracováním paliv a dalších organických materiálů.

Druhou skupinou jsou přírodní karcinogeny, které nesouvisejí s průmyslovou ani jinou lidskou činností. Patří mezi ně odpadní produkty některých rostlin (alkaloidy) nebo plísňové houby (mykotoxiny). Aflatoxiny jsou tedy metabolity odpovídajících mikroskopických plísňových hub, které parazitují na různých potravinách a krmivech.

Dříve se předpokládalo, že houby produkující aflatoxiny se vyskytují pouze v tropických a subtropických zemích. Podle moderních představ je potenciální nebezpečí těchto hub, a tedy i kontaminace potravin aflatoxiny, téměř univerzální, s výjimkou zemí s chladným podnebím, jako je severní Evropa a Kanada.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fyzikální karcinogeny

Patří mezi ně následující karcinogeny:

• různé druhy ionizujícího záření (rentgenové záření, gama záření, elementární částice atomu - protony, neutrony, alfa, beta částice atd.);
• ultrafialové záření;
• mechanické trauma tkáně.

Je třeba poznamenat, že ještě před objevením chemických karcinogenů popsal E. Frieben v roce 1902 rakovinu kůže u lidí způsobenou rentgenovým zářením a v roce 1910 J. Clunet jako první získal nádory u zvířat pomocí rentgenového ozařování. V následujících letech bylo díky úsilí mnoha radiobiologů a onkologů, včetně domácích, zjištěno, že tumorigenní účinky jsou způsobeny nejen různými typy uměle indukovaného ionizujícího záření, ale také přírodními zdroji, včetně ultrafialového záření ze slunce.

V moderní literatuře jsou za fyzikální karcinogenní činitele prostředí považovány pouze radiační faktory - ionizující záření všech typů a druhů a ultrafialové záření ze Slunce.

Vzhledem k tomu, že karcinogeneze je vícestupňový proces sestávající z iniciace, promoce a progrese, bylo zjištěno, že ionizující záření je slabý mutagen při aktivaci protoonkogenů, což může být důležité v raných stádiích karcinogeneze. Zároveň je ionizující záření vysoce účinné při deaktivaci tumor supresorových genů, což je důležité pro progresi nádoru.

Biologické karcinogeny

Otázka role virů v etiologii nádorů vyvstala na začátku 20. století. V roce 1910 P. Rous jako první transplantoval nádor ptákům s bezbuněčným filtrátem a vysvětlil to přítomností nádorového viru, čímž potvrdil postoj A. Borrela a i starších autorů o virech jako příčině rakoviny.

V současné době je známo, že 30 % všech druhů rakoviny je způsobeno viry, včetně lidských papilomavirů. Lidský papilomavirus je detekován v 75–95 % případů dlaždicobuněčného karcinomu děložního čípku. Několik typů lidského papilomaviru bylo nalezeno v nádorech invazivního karcinomu ústní dutiny, orofaryngu, hrtanu a nosní dutiny. Lidské papilomaviry typu 16 a 18 hrají důležitou roli v karcinogenezi rakoviny hlavy a krku, zejména u rakoviny orofaryngu (54 %) a rakoviny hrtanu (38 %). Vědci studují vztah mezi herpes virem a lymfomy, Kaposiho sarkomem a viry hepatitidy B a C a rakovinou jater.

Výskyt rakoviny je však řádově nižší než frekvence virových infekcí. To naznačuje, že samotná přítomnost virů nestačí k rozvoji nádorového procesu. Nezbytné jsou i některé buněčné změny nebo změny v imunitním systému hostitele. Proto je v současné fázi vývoje onkologie a onkovirologie třeba předpokládat, že onkogenní viry nejsou z klinického hlediska infekční. Viry, stejně jako chemické a fyzikální karcinogeny, slouží pouze jako exogenní signály, které ovlivňují endogenní onkogeny – geny řídící buněčné dělení a diferenciaci. Molekulární analýza virů spojených s rozvojem rakoviny ukázala, že jejich funkce je alespoň zčásti spojena se změnami v kódování supresorových proteinů, které regulují buněčný růst a apoptózu.

Z hlediska onkogenity lze viry rozdělit na „skutečně onkogenní“ a „potenciálně onkogenní“. První z nich, bez ohledu na podmínky interakce s buňkou, způsobují transformaci normálních buněk na nádorové buňky, tj. jsou přirozenými, přirozenými patogeny maligních novotvarů. Patří sem onkogenní viry obsahující RNA. Druhá skupina, zahrnující viry obsahující DNA, je schopna způsobit transformaci buněk a vznik maligních nádorů pouze v laboratorních podmínkách a u zvířat, která nejsou přirozenými, přirozenými nosiči („hostiteli“) těchto virů.

Počátkem 60. let 20. století L. A. Zilber formuloval virogenetickou hypotézu v její konečné podobě, jejímž hlavním postulátem je myšlenka fyzické integrace genomů viru a normální buňky, tj. když onkogenní virus vstoupí do infikované buňky, první z nich vnese svůj genetický materiál do chromozomu hostitelské buňky a stane se její nedílnou součástí - „genomem“ nebo „genovou baterií“, čímž vyvolá transformaci normální buňky v buňku nádorovou.

Moderní schéma virové karcinogeneze je následující:

1. virus vstoupí do buňky; jeho genetický materiál se v buňce fixuje fyzickou integrací s buněčnou DNA;
2. virový genom obsahuje specifické geny - onkogeny, jejichž produkty jsou přímo zodpovědné za transformaci normální buňky na buňku nádorovou; takové geny jako součást integrovaného virového genomu musí začít fungovat tvorbou specifické RNA a onkoproteinů;
3. Onkoproteiny – produkty onkogenů – ovlivňují buňku takovým způsobem, že ztrácí citlivost na vlivy regulující její dělení, a stává se nádorovou a podle dalších fenotypových charakteristik (morfologických, biochemických atd.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]