Interferony a roztroušená skleróza

Předběžné testy interferonů v léčbě roztroušené sklerózy byly zahájeny počátkem 80. Let. Interferony byly poprvé popsány v Isaacs a Lindemann v roce 1957 jako rozpustnou látkou, která chrání buňky před virovou infekcí. Později bylo zjištěno, že interferony antiproliferativní a imunomodulační účinek a může být efektivní protinádorové činidlo. Vylučují interferony typu I, které obsahují infra (15 subtypů) iINFb * (subtypu 1) a interferony typu II, které obsahují starý. Navíc existují další dva typy interferonů - INF-titta a INF-omega. Interferony typu I mají podobné strukturální a funkční charakteristiky a společný receptor. Interferony typu II se liší strukturou a interagují s jiným receptorem. Nicméně jejich biologické mechanismy jsou podobné. Interferony se váží na receptory na povrchu buněk a aktivaci rodina transkripčních činidel tzv STAT proteiny (Signa1 převodníky a aktivátory transkripce - vysílači signálu a aktivátory transkripce), které tvoří komplex s proteinem DNA vázané, se kterými do jádra a modulují transkripci interferonem stimulující geny - ISG. I a II, interferony mají různé typy aktivovaných proteinů podílejících se na fosforylaci tyrosinu STAT závislé na proteinu, který může předurčovat specifičnost jejich činnosti.

Interferony typu I. INF a INFB * jsou glykoproteiny, obsahující 166 aminokyselin, 34% aminokyselinové sekvence jsou stejné. Jejich geny jsou lokalizovány na 9. Chromozómu. INF je převážně produkována leukocyty a INFB * je fibroblasty. Některé buňky však produkují oba typy interferonu. Produkce interferonu je indukována dvojitou zvlněnou DNA, INF a INF. Antivirový účinek je zajištěn selektivní indukcí určitých enzymů, provedených přes 2'5'-oligoadenylát, což je marker aktivity interferonu. Interferony typu I mají také antiproliferační účinek a podporují diferenciaci buněk.

Prvním důležitým krokem v dlouhodobé léčbě roztroušené sklerózy byl vyroben v roce 1993, kdy první INFbeta1b cytotoxické léčivo, které byl schopen vykonávat významný vliv na průběh onemocnění a byl schválen pro použití u roztroušené sklerózy. Účinnost byla prokázána ve studii multicentrické studii fáze III ukázaly, že léčba významně snížené četnosti exacerbací, snížit dobu trvání období do první exacerbace a zhoršení závažnosti a rozsahu poškození mozku dat MPT. Kromě toho došlo k poklesu stupně funkční defekt u pacientů léčených interferonem ve srovnání s kontrolní skupinou. MRI sloužil jako významný marker účinnosti podpory a prokázal, že léčba INFb pozorovat stabilizaci celkového objemu lézí stanovených na T2-vážených obrazech, zatímco v kontrolní skupině - počet a objem ohnisek zvýšené.

Druhá léčiva INFB (INFB 1a) byla schválena pro použití u pacientů s roztroušenou sklerózou v roce 1996 na základě výsledků studie fáze III, která ukázala, že lék způsobuje mírné snížení funkční vady během 2 let. Došlo také k poklesu aktivity onemocnění, odhadované počtem gadolinium-kontrastních ložisek na MRI.

Interferon beta-1b. INFBeta1b je neglykosylovaný protein produkovaný Escherichia coli obsahujícím rekombinantní gen INFBb. V molekule INFFet1i na 17. Pozici série je nahrazena cysteinem, který zajišťuje jeho stabilitu. U pacientů s roztroušenou sklerózou se léčivo podává subkutánně v dávce 8 milionů mezinárodních jednotek (MME) nebo 0,25 mg každý druhý den. Koncentrace léčiva v séru po podání 0,25 mg dosáhne vrcholu po 8-24 hodinách a poté se sníží na výchozí hodnotu o 48 hodin. Biologická aktivita se hodnotí měřením INFbeta1b sérového beta2-mikroglobulin, neopterin a činnost v mononukleárních buňkách periferní krve 2‘, 5'-oligoadenylát synthetasy. U zdravých jedinců 8MME jedno podání léku způsobuje zvýšení hladiny těchto markerů, dosahuje vrcholu po 48-72 hodinách. Hladina zůstává po 1 týdnu léčby se zavedením léčiva přes den stabilně zvyšuje. Po jedné injekci dosahuje hladina beta2-mikroglobulinu maximální koncentraci 2 mg / ml a po 1 týdnu léčby zůstává stabilně zvýšená.

Klinická účinnost IFN-beta-1b u roztroušené sklerózy bylo prokázáno za dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studií zahrnujících 372 pacientů s relapsující remitující roztroušenou sklerózou. Průměrný věk pacientů ve skupině byl 36 let a průměrná délka onemocnění byla 4 roky. V průměru měli pacienti 3,5 let exacerbace během 2 let před zařazením do studie. Byly vytvořeny tři skupiny - u jednoho pacienta byla lék podáván v dávce 8 MME, v jiné - v 1,6 MMU, ve třetím placebu. Po 2 letech léčby byl průměrný počet exacerbací za rok výrazně vyšší ve skupině, kde byli pacienti injikováni vyšší dávkou interferonu - ve srovnání s kontrolní skupinou. U pacientů léčených nižší dávky účinné látky, označené průběžné výsledky (střední hodnota počtu exacerbací za rok byl 1,27 v kontrolní skupině, na pozadí 1,6 MME- 1,17, na pozadí MME 8 - 0,84). U pacientů, kteří injikovali 8 MME, došlo k dvojnásobnému snížení frekvence mírných a závažných exacerbací. Větší podíl pacientů, kteří podali vyšší dávku, neměl exacerbace po 2 letech, 36 (8 MME) a 18 (placebo). Údaje o MRI také potvrdily účinnost léku. MRI byla prováděna každoročně u všech pacientů a v podskupině 52 pacientů - každých 6 týdnů po dobu jednoho roku. V obou případech vykazovala skupina, která podala vyšší dávku interferonu, statisticky významný pokles aktivity choroby, vyjádřený poklesem počtu nových ohnisek a celkovým objemem ohnisek. Navzdory těmto údajům se závažnost funkčního defektu, měřená pomocí EDSS, během tří let významně nezměnila, a to ani ve skupinách, které injikovaly interferon, nebo v kontrolní skupině. Nicméně, existuje tendence ke snížení funkční defekt ve skupině, kde byl použit interferon s vysokou dávkou. Proto byla studie nedostatečná k odhalení mírného účinku na stav funkční vady.

Kvůli vedlejším účinkům bylo ze studie vyřazeno 16 lidí, z nichž 10 bylo ze skupiny, kde byl interferon použit ve vysokých dávkách a 5 ve skupině, kde byl použit interferon s nízkou dávkou. Důvodem pro vyřazení ze studie byly změny v parametrech jaterních funkcí, bolesti v místě vpichu, únava, poruchy srdečního rytmu, alergické reakce, nevolnost, bolesti hlavy, symptomy podobné chřipce, malátnost, zmatenost. Mezi pacienty léčenými přípravkem INFBeta1b byla zaznamenána také jedna sebevražda a čtyři pokusy o sebevraždu. Obecně platí, že vedlejší účinky byly častější ve skupině, kde se používá lék ve vysoké dávce: reakce v místě vpichu pozorované v 69% případů, horečka - 58%, myalgie - v 41% případů. Tyto vedlejší účinky měly tendenci k oslabení po 3 měsících léčby a dosáhly frekvence pozorované u kontrolní skupiny po 1 roce.

Na základě výsledků této studie byla INFBeta1b schválena pro použití u pacientů s restenózní formou roztroušené sklerózy, která si zachovala schopnost samostatného pohybu. Pětileté sledování počáteční kohorty pacientů ukázalo, že i když snížení frekvence exacerbací přetrvává, ve třetím roce ztrácí statistickou významnost. Bylo zjištěno, že pacienti, kteří ustoupili ze studie všech skupin, měli vyšší frekvenci exacerbací a výraznější progresi onemocnění podle údajů MRI než ti, kteří studie dokončili. V několika studiích byla hodnocena účinnost léčiva i v sekundárně progresivní roztroušené skleróze. V jedné z nich byla rychlost snižování progrese, jak v klinických dat a dat MRI, na druhé straně - INFbeta1b snižuje frekvenci exacerbací a zlepšení parametrů MRI), ale neměla žádný statisticky významný účinek na rychlost akumulace funkční závady.

Nežádoucí účinky INFBET1b

• Neutropenie 18%
• Poruchy menstruačního cyklu 17%
• Leukopenie 16%
• Nechutenství 15%
• Palpitace 8%
• Dýchavičnost 8%
• Nekróza v místě vpichu 2%
• Reakce v místě vpichu 85%
• Komplex symptomů podobné chřipce 76%
• Horečka 59%
• Asténie 49%
• Chilliness 46%
• Myalgie 44%
• Pocení 23%

Řada studií se pokoušela objasnit mechanismus účinku INFBb u roztroušené sklerózy. Je třeba poznamenat, že inhibuje sekreci gelatinázy aktivovanými T-lymfocyty in vitro a inhibuje migraci umělou bazální membránou. V dalších studiích bylo zjištěno, že pod vlivem INFP došlo ke snížení koncentrace adhezivních molekul, zvýšené sekreci IL-10, inhibice aktivace T-buněk, snížení hladiny TNF a stimulace produkce IL-6.

Interfero-beta1a. INFB la je glykosylovaný rekombinantní interferon s kompletní aminokyselinovou sekvencí produkovanou buňkami vaječníků čínského křečka. Léčba se podává intramuskulárně v dávce 6 MMU1 jednou týdně. Jediná injekce této dávky zdravým jedincům zvyšuje hladinu beta2-mikroglobulinu v séru, která vrcholí za 48 hodin a zůstává zvýšená, i když na nižší úrovni, po dobu 4 dnů. Tato dávka byla zvolena pro studii, neboť indukovala biologické markery. Nežádoucí účinky by mohly být korigovány acetaminofenem (paracetamol), což umožnilo zachovat slepou povahu experimentu.

V klinické studii, hodnotila účinnost a INFb1a jeho schopnost zpomalit progresi neurologické poruchy jako hlavní výsledku indexů používané doba, během které dochází k poklesu v EDSS vyhodnocování 1 bod, a četnost exacerbací. Studie ukázala, že na konci 2. Roku léčby 34,9% pacientů ve skupině, kdy se použilo placebo, a 21,4% pacientů ve skupině léčené testovanými přípravky dosáhnou koncového bodu (p = 0,02). Četnost exacerbací byla významně snížena o 30% u pacientů, kteří ukončili 2letou studii, a pouze u 18% všech pacientů. Měření počtu a objemu lézí kontrastních gadolinium, ale nikoli celkový lézí na T2-vážených obrazech ukázala významný pokles těchto parametrů u pacientů léčených INFb1a. Nežádoucí účinky byly podobné účinkům pozorovaným u přípravku INFBet1b a zahrnovaly bolest hlavy, příznaky podobné chřipce, bolesti svalů, horečka, asténie a zimnice.

Na základě těchto výsledků byla INF 1b schválena pro použití u pacientů s remitující formou roztroušené sklerózy. V následných studiích došlo k určitému pozitivnímu účinku léčiva a sekundárně progresivní formy roztroušené sklerózy, nicméně to bylo méně jisté než ve vysílající formě. V poslední době bylo prokázáno, že INFb1a zpomaluje vývoj klinicky definitivní roztroušené sklerózy u pacientů s jedním onemocněním epizoda demieliniziruyushego vyznačující se tím, optická neuritida, myelitida, nebo kmenových cerebelární symptomy.

Jiné interferony. Ačkoliv byla INF testována u pacientek s remittentním i u pacientů s sekundárně progresivní formou roztroušené sklerózy, není přípustné použití u MS ve Spojených státech. Výsledky malé studie naznačují významné snížení frekvence exacerbací a snížení progrese onemocnění, odhadnuté z údajů MRI.

INFT se liší od interferonů typu I tím, že jeho sekrece není tak intenzivně indukována viry nebo dvakrát zvlněnou DNA. Je méně toxický a jeho syntéza je delší. Nejprve byla identifikována jako hormonální marker těhotenství u přežvýkavců, jako je ovce nebo kráva. INFT má imunomodulační aktivitu, jako interferony typu I, a blokuje vývoj EAE vyvolaného superantigenní aktivací.

Léčba pacientů interferony. Indikace pro použití INFBb s roztroušenou sklerózou jsou formulovány na základě návrhu klinických studií. INFBb 1b se proto doporučuje používat u pacientů s relapsy roztroušené sklerózy, kteří si zachovávají schopnost samostatného pohybu, a snižují frekvenci klinických exacerbací. INFB 1a se doporučuje k léčbě pacientů s remittinní formou roztroušené sklerózy, která zpomaluje vývoj funkčního defektu a snižuje frekvenci klinických exacerbací. Žádná z těchto léků není oficiálně schválena pro použití v sekundárně progresivní nebo primárně progresivní roztroušené skleróze. Navíc, i když se tyto léky liší v četnosti a závažnosti nežádoucích účinků, dávky a způsobu podání, neexistuje shoda ohledně toho, kam si zvolit toto nebo jiné léky.

V roce 1994 byla specializovaná skupina odborníků, která rozhodla, zda je vhodné podávat IFNbb 1b u pacientů s vážnějším onemocněním nebo s jinými formami onemocnění než pacienti zařazení do studie. Skupina dospěla k závěru, že INFb 1b mohou být užitečné v relaps-remitující roztroušenou sklerózou, v případě, kdy je pacient starší než 50 let, nebo ztratil schopnost nezávislé cestování, pokud mají časté exacerbace. Skupina také dospěla k závěru, že u pacientů s postupně se opakujícím průběhem může být léčba interferonem účinná. Je třeba poznamenat, že jako kritéria pro ukončení léčby INFBb 1b lze použít stejné kritéria jako ve studii.

Nepříznivé účinky. Nežádoucí účinky interferonů jsou závislé na dávce a při pokračující léčbě mají tendenci k oslabení. Patří sem reakce v místě vpichu, příznaky podobné chřipce, afektivní poruchy, snížení počtu krevních buněk, zvýšení hladiny jaterních enzymů. Postupné zvyšování dávky, trénink pacientů nebo opatrovatelů, správné injekční techniky, častější sledování pacientů na počátku léčby přispívají k úspěšné léčbě interferony. Reakce v místě vpichu způsobují pacientům zvláštní obavy. Ty se pohybují od mírného erytému k nekróze kůže. Při biopsii na místě zavedení se objevují leukoclastické infiltráty a trombózy cév. Zahřívání roztoku a pomalejší vstřikovací rychlost snižují související nepohodlí. Příznaky podobné chřipce může být snížena tím, acetaminofen (paracetamol), nesteroidní protizánětlivé léky nebo pentoxifylin a podání léčiva v období, kdy je méně aktivní pacienta (například před spaním). Snadná deprese může být korigována pomocí farmakologických látek. Nicméně, lékař by měl být v jeho ochraně proti trvalé nebo těžké formě deprese nebo emoční labilita. Krátkodobé léčebné prázdniny pomohou určit přínos interferonu k rozvoji afektivních poruch. Pokud dojde k intoleranci na jedno z těchto léků, INFF pacienta může být přenesena na jinou drogu.

Skupina odborníků naznačila, že interferon 1b může být užitečný u pacientů, kteří se pohybují nebo se ztratili schopnost pohybu, a také u pacientů s relapsem s programem relapsu a nad 50 let věku.

Pro snížení pravděpodobnosti vedlejších účinků doporučených v prvních 24 týdnů léčby podávané v poloviční dávce léčiva, které má určit antipyretický / analgetikum (acetaminofen, aspirin nebo jiné nesteroidní protizánětlivé činidlo) po dobu 4 hodin před injekcí, v okamžiku vpichu 4h po injekci, injekčně večer. Pacienti by měli být poučeni o správné technice injekce.

Je možné dočasně zrušit léčbu s mírným zvýšením aktivity transamináz dříve, než se vrátí na výchozí hodnotu, po které se léčba obnoví z jedné čtvrté plné dávky a dále zvýší dávku v závislosti na snášenlivosti. Při trvalém a vysokém zvýšení hladiny transamináz (10 a vícekrát vyšší než je obvyklé) je nutné drogu zrušit.

Pacienti trvale léčeni po dobu jednoho roku se zvýšenou exacerbací nebo jiným zhoršením stavu prokázali, že studovali neutralizační protilátky (testovací souprava je dostupná od laboratoře Velech). Dvě pozitivní výsledky s intervalem 3 měsíců naznačují tvorbu neutralizačních protilátek.

Snadnější stupeň deprese lze korigovat pomocí antidepresiv a psychoterapie. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu mohou mít výhodu, neboť je méně pravděpodobné, že způsobí únavu.

Při mírné reakci v místě aplikace může pokračovat léčba. Pravidelně by měl odborník na zdravotní péči zkontrolovat správnost injekcí. Nekróza kůže v místě vpichu nebo jiné vyjádřené reakce v místě vpichu (např. Fasciitida) vyžadují dočasné nebo úplné přerušení léčby.

Neutralizující protilátky z cINF / f. Neutralizující protilátky se vyskytují při podávání obou INFBeta1b a INFP1a. V klinických studiích byly zjištěny neutralizující protilátky u 38% pacientů léčených přípravkem INFBeta1b. Frekvence exacerbací u pacientů s protilátkami je stejná nebo vyšší než frekvence exacerbací u skupiny léčené placebem. Procentuální podíl pacientů s neutralizačními protilátkami je přibližně stejný u pacientů léčených INFBb 1b v dávkách 1,6 MIU a 8 MME. Nežádoucí účinky u pacientů s protilátkami se vyskytovaly s frekvencí, že pacienti s protilátkami nebyli detekováni. U pacientů, kteří jsou léčeni INFB, se doporučuje provést studii neutralizačních protilátek v případech, kdy trvá 1 rok, s častým exacerbací nebo progresí onemocnění. Pokud byl výsledek počáteční studie pozitivní nebo pochybný, po 3 měsících se doporučuje následná studie.

Při léčbě INFB1a byly neutralizující protilátky detekovány u 14% pacientů do konce 1 roku au 22% pacientů do konce druhého roku studie a pouze u 4% pacientů ve skupině léčené placebem. Podle předběžných údajů je zjištěno, že při detekci neutralizačních protilátek je účinnost INFB1a v klinických a MRI dat také snížena.

Bylo poznamenáno, že riziko vzniku exacerbací se zvyšuje na počátku léčby INFBb, pravděpodobně v důsledku indukce sekrece INF. Tento předpoklad je založen na datech, které ukazují zvýšení počtu mononukleárních buněk sekretujících INF v periferní krvi, které jsou detekovány v prvních 2 měsících po zahájení léčby infekcí INFBb 1b. V prvních třech měsících léčba INF 1a také ukazuje zvýšení frekvence exacerbací a vznik nových ohnisek na MRI. V klinické studii s INFIb došlo ke snížení frekvence exacerbací pouze 2 měsíce po zahájení léčby.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]