Imunosupresivní terapie při transplantaci

Imunosupresiva potlačují odmítnutí transplantace a primární odpověď na samotný transplantát. Nicméně potlačují všechny typy imunitní odpovědi a hrají roli ve vývoji četných posttransplantačních komplikací, včetně úmrtí na závažné infekce. S výjimkou těch případů, kdy za použití HLA-identický transplantace, imunosupresiva se používají po dlouhou dobu po transplantaci, ale počáteční vysoká dávka může být snížena v průběhu několika týdnů po zákroku, a pak nižší dávky mohou být podávány po neomezenou dobu, pokud tam odmítnutí ohrožení transplantace.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glukokortikoidy

Vysoké dávky se obvykle předepisují během transplantace, pak se dávka postupně snižuje na podpůrnou dávku, která je trvá nekonečně dlouhá. Několik měsíců po transplantaci můžete jít do režimu užívání glukokortikoidů každý druhý den; Takový režim pomáhá předcházet poruchám růstu u dětí. Pokud existuje hrozba odmítnutí, je pacientovi opět přidělena vysoká dávka.

Inhibitory kalcineurinu

Tyto léky (cyklosporin, takrolimus), blok v procesu transkripce-lymfocyty T odpovědný za produkci cytokinů, tedy vede k selektivní inhibici proliferace a aktivace T-lymfocytů.

Cyklosporin se nejčastěji používá k transplantaci srdce a plic. Může se podávat samotné, ale obvykle se používá společně s dalšími léky (azathioprin, prednison), což umožňuje, aby ji podávat v nižších, méně toxických dávek. Počáteční dávka se sníží na podpůrnou dávku krátce po transplantaci. Tento lék je metabolizován enzymem cytochromu P-450 v místě a jeho hladina v krvi je ovlivněna mnoha jinými léky. Nefrotoxicita je nejzávažnějším vedlejším účinkem; cyklosporin způsobuje vazokonstrikci ložisko (predklubochkovyh) arteriol, což vede k porazit glomerulární zařízení není přístupný korekce glomerulární hypoperfuze a vlastně chronické selhání ledvin. U pacientů léčených vysokými dávkami cyklosporinu cyklosporin nebo kombinaci s jinými imunosupresivními účinky na T-lymfocyty, detekován B-buněčné lymfomy a poruchy polyklonálních B-buněk lymfoproliferativní může být spojeno s virem Epstein-Barrové. Další nežádoucí účinky zahrnují hepatotoxicitu, refrakterní hypertenze, zvýšení incidence nádorů a dalších méně závažných vedlejších účinků (hypertrofie dásní, hirsutismus). Úroveň sérového cyklosporinu neodpovídá jeho účinnosti ani toxicitě.

Takrolimus se nejčastěji používá při transplantaci ledvin, jater, pankreatu, střev. Léčba takrolimem může být zahájena během transplantace nebo několik dní po ní. Dávkování by mělo být upraveno v závislosti na hladině léčiva v krvi, které může být ovlivněno interakcí s jinými léky, které ovlivňují obsah krve cyklosporinu. Takrolimus může být užitečný, pokud se cyklosporin stává neúčinným nebo vznikají nepostradatelné vedlejší účinky. Nežádoucí účinky takrolimu jsou podobné účinkům cyklosporinu, kromě toho, že takrolimus je více předisponován k rozvoji diabetu; Gingivální hypertrofie a hirsutizmus jsou méně časté. Zdá se, že lymfoproliferační poruchy jsou častější u pacientů užívajících takrolimus, a to i několik týdnů po transplantaci. Pokud k tomu dojde a je zapotřebí podávání inhibitoru kalcineurinu, podává se takrolimus a podává se cyklosporin.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Inhibitory metabolismu purinů

Do této skupiny léčiv patří azathioprin a mofetil mykofenolát. Léčba azathioprinem, antimetabolitem obvykle začíná během transplantace. Většina pacientů to dobře toleruje tak dlouho, jak budete chtít. Nejzávažnější nežádoucí účinky jsou potlačení aktivity červené kostní dřeně a méně často hepatitidy. Azatioprin se často používá v kombinaci s nízkými dávkami cyklosporinu.

Mykofenolát mofetil (MMF) - prekurzor je metabolizován na mikofenolikovoy kyselina reverzibilní inhibici inosinmonofosfátdehydrogenázy - enzymatickou guaninnukleotidnogo cestou, což je látka, která omezuje rychlost proliferace lymfocytů. MMF podává v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy ledvin transplantátů, srdce a jater. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří leukopenie, nevolnost, zvracení a průjem.

Rapamycins

Tyto léky (sirolimusus, everolimus) blokují klíčovou regulační kinázu v lymfocytech, což má za následek zastavení buněčného cyklu a potlačení odezvy lymfocytů na stimulaci cytokinu.

Sirolimusus je obvykle předepisován pacientům s cyklosporinem a glukokortikoidy a je nejužitečnější u pacientů s renální insuficiencí. Mezi vedlejší účinky patří hyperlipidemie, zhoršené hojení ran, potlačení aktivity červené kostní dřeně s leukopenií, trombocytopenie a anémie.

Everolimus je obvykle předepsán, aby zabránil odmítnutí transplantace srdce; vedlejší účinky tohoto léčiva jsou stejné jako u sirolimusu.

Imunosupresivní imunoglobuliny

Tato skupina léků zahrnují antilymfocytární globulin (ALG, ALG-antilymfocytární globulin) a antithymocytární globulin (ATG ATG - antithymocytární globulin), které jsou zlomkem zvířat antiséra získaná imunizací lidských lymfocytů nebo thymocytů, resp. ALG a ATH potlačují buněčnou imunitní odpověď, i když humorální imunitní odpověď přetrvává. Tyto léky se používají s jinými imunosupresivy, což umožňuje užívání těchto léčiv v nižších, méně toxických dávkách. Použití ALG a ATG umožňuje kontrolovat akutní rejekci, což zvyšuje frekvenci přežití štěpu; jejich použití během transplantace může snížit incidence odmítnutí a později umožnit jmenování cyklosporinu, který snižuje toxický účinek na tělo. Použití vysoce přečištěné frakce séra významně snížil výskyt vedlejších účinků (jako je anafylaxe, sérové nemoci, glomerulonefritidy indukované komplexem antigen-protilátka).

Monoklonální protilátky (mAb, mAds)

MAT proti T-lymfocyty poskytují vyšší koncentraci anti-T-lymfocytárních protilátek, a minimální množství ostatních sérových proteinů ve srovnání s ALG a ATG. V současné době se v klinické praxi používá pouze myš MAT - OKTZ. OKTZ inhibuje vazbu receptoru T-buněk (TCR) s antigenem, což vede k imunosupresi. OKTZ se používá hlavně k zástavě epizod akutního odmítnutí; může být také použita během transplantace ke snížení frekvence nebo potlačení nástupu rejekce. Nicméně, profylaktické použití by mělo být srovnatelné s možných nežádoucích účinků, které zahrnují vážné infekce cytomegalovirem a tvorbu neutralizujících protilátek; tyto efekty jsou vyloučeny při použití OKTZ v období skutečných epizod odmítnutí. Při prvním použití se váže na OKTZ TKP-CD3 komplexu, aktivuje buňky a spouští uvolňování cytokinů, které vedou k horečka, zimnice, myalgie, bolestí kloubů, nevolnost, zvracení, průjem. Pre glukokortikoidy, antipyretika, antihistaminika mohou zmírnit podmínku. Reakce na prvním podání zřídka patří bolest na hrudi, dušnost a sípání, možná kvůli aktivaci systému komplementu. Opakované použití vede ke zvýšené četnosti poruch B-buněčných lymfoproliferativních indukované virem Epstein-Barrové. Méně časté jsou meningitida a hemolytickremický syndrom.

MAT na IL-2 receptor inhibuje proliferaci T-buněk blokováním účinku IL-2, který je sekretován aktivovanými T lymfocyty. Basiliximab dakrizumab a dva humanizované anti-T - (HAT, HAT - humanizované anti-T) protilátky jsou stále častěji začínají používat k léčbě akutního renálního rejekce transplantátu, jater, střeva; oni jsou také používáni jako doplněk k imunosupresivní terapii během transplantace. Mezi vedlejší účinky, je zpráva o anafylaxe a držení jednotlivých vzorků naznačuje, že daclizumab, který se používá s cyklosporinem, MMF a kortikosteroidy může zvýšit úmrtnost. Kromě toho jsou studie s protilátkami proti receptoru IL-2 omezené a riziko lymfoproliferativních onemocnění nelze vyloučit.

Ozařování

Expozice transplantátu, místní oblasti příjemce tkáně, nebo oba z nich mohou být použity k léčbě transplantátu případy, odmítnutí, když jiné léky (glukokortikoidy, ATG) je neúčinný. Celková expozice lymfatického systému je v pilotní fázi, ale zřejmě bezpečně potlačuje imunitu zprostředkovanou buňkami v první řadě v důsledku stimulace supresorových T-lymfocytů, a později, pravděpodobně v důsledku destrukce buněk klonálních specifický antigen-reaktivní.

Léčba budoucnosti

V současné době vyvinuté metody a léky, které indukují toleranci antigen-specifickou štěpu bez inhibice jiných typů imunitní odpovědi. Slibné jsou dvě strategie: blokáda T buněčné kostimulační dráha pomocí cytotoxických T lymfocytů asociovaných antigenu 4 (ST1_A-4) -1d61 difúzní protein; a indukce chimerismu (koexistence imunitních buněk u dárce a příjemce, vyznačující se tím, transplantovaná tkáň je uznána jako jeho vlastní), při použití léčby pretransplantation bez mieloablyatsii (např. Cyklofosfamid, ozařování brzlíku, ATG, takrolimus), pro vyvolání momentální vyčerpání bazén T buněk, na přihojení dárců HSC následoval tolerance k transplantace orgánů od stejného dárce.