Imunosupresivní léčba při transplantaci

Imunosupresiva potlačují odmítnutí štěpu a primární imunitní odpověď na samotnou transplantaci. Potlačují však všechny typy imunitní odpovědi a hrají roli ve vývoji četných posttransplantačních komplikací, včetně úmrtí na závažné infekce. S výjimkou případů, kdy se používají HLA-identické štěpy, se imunosupresiva používají dlouhodobě po transplantaci, ale počáteční vysoké dávky lze postupně snižovat během několika týdnů po zákroku a poté lze nízké dávky podávat neomezeně dlouho, pokud nehrozí odmítnutí štěpu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glukokortikoidy

Vysoké dávky se obvykle podávají v době transplantace, poté se postupně snižují na udržovací dávku, která se podává neomezeně dlouho. Několik měsíců po transplantaci lze glukokortikoidy podávat obden; to pomáhá předcházet poruchám růstu u dětí. Pokud existuje riziko odmítnutí transplantátu, pacientovi se znovu podávají vysoké dávky.

Inhibitory kalcineurinu

Tyto léky (cyklosporin, takrolimus) blokují transkripční proces v T-lymfocytech zodpovědných za produkci cytokinů, což vede k selektivnímu potlačení proliferace a aktivace T-lymfocytů.

Cyklosporin se nejčastěji používá při transplantacích srdce a plic. Může být podáván samostatně, ale obvykle se používá v kombinaci s jinými léky (azathioprin, prednisolon), což umožňuje jeho podávání v nižších, méně toxických dávkách. Počáteční dávka se krátce po transplantaci snižuje na udržovací dávku. Tento lék je metabolizován enzymem cytochrom P-450 3A a jeho hladiny v krvi jsou ovlivněny mnoha dalšími léky. Nefrotoxicita je nejzávažnějším vedlejším účinkem; cyklosporin způsobuje vazokonstrikci aferentních (preglomerulárních) arteriol, což vede k poškození glomerulů, nekorigovatelné glomerulární hypoperfuzi a de facto chronickému selhání ledvin. U pacientů užívajících vysoké dávky cyklosporinu nebo kombinace cyklosporinu s jinými imunosupresivy cílenými na T lymfocyty byly hlášeny B-buněčné lymfomy a polyklonální B-buněčné lymfoproliferativní poruchy, pravděpodobně související s virem Epstein-Barrové. Mezi další nežádoucí účinky patří hepatotoxicita, refrakterní hypertenze, zvýšený výskyt jiných novotvarů a méně závažné vedlejší účinky (hypertrofie dásní, hirsutismus). Sérové hladiny cyklosporinu nekorelují s účinností ani toxicitou.

Takrolimus se nejčastěji používá u transplantací ledvin, jater, slinivky břišní a střev. Léčba takrolimem může být zahájena v době transplantace nebo během několika dnů po ní. Dávkování by mělo být upraveno na základě hladin v krvi, které mohou být ovlivněny interakcemi s jinými léky, například s těmi, které ovlivňují hladiny cyklosporinu. Takrolimus může být užitečný, pokud je cyklosporin neúčinný nebo pokud se objeví netolerovatelné nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky takrolimu jsou podobné nežádoucím účinkům cyklosporinu, s tím rozdílem, že takrolimus predisponuje k cukrovce; hypertrofie dásní a hirsutismus jsou méně časté. Lymfoproliferativní poruchy se zdají být častější u pacientů užívajících takrolimus, a to i několik týdnů po transplantaci. Pokud se vyskytnou a je nutný inhibitor kalcineurinu, takrolimus se vysadí a začne se podávat cyklosporin.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Inhibitory metabolismu purinů

Do této skupiny léků patří azathioprin a mykofenolát mofetil. Léčba azathioprinem, antimetabolitem, se obvykle zahajuje v době transplantace. Většina pacientů jej dobře snáší tak dlouho, jak je požadováno. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou útlum kostní dřeně a méně často hepatitida. Azathioprin se často používá v kombinaci s nízkými dávkami cyklosporinu.

Mykofenolát mofetil (MMF), prekurzor metabolizovaný na kyselinu mykofenolovou, reverzibilně inhibuje inosinmonofosfátdehydrogenázu, enzym v dráze guanin nukleotidů, který je látkou limitující rychlost proliferace lymfocytů. MMF se používá v kombinaci s cyklosporinem a glukokortikoidy při transplantacích ledvin, srdce a jater. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou leukopenie, nevolnost, zvracení a průjem.

Rapamyciny

Tyto léky (sirolimus, everolimus) blokují klíčovou regulační kinázu v lymfocytech, což vede k zastavení buněčného cyklu a potlačení lymfocytární odpovědi na stimulaci cytokiny.

Sirolimus se obvykle podává pacientům s cyklosporinem a glukokortikoidy a je nejužitečnější u pacientů s renálním selháním. Mezi nežádoucí účinky patří hyperlipidemie, zhoršené hojení ran, potlačení aktivity červené kostní dřeně s leukopenií, trombocytopenie a anémie.

Everolimus se běžně předepisuje k prevenci odmítnutí transplantovaného srdce; jeho nežádoucí účinky jsou podobné účinkům sirolimu.

Imunosupresivní imunoglobuliny

Do této skupiny léků patří antilymfocytární globulin (ALG) a antithymocytární globulin (ATG), což jsou frakce zvířecího antiséra získané imunizací lidskými lymfocyty, respektive thymocyty. ALG a ATG potlačují buněčnou imunitní odpověď, ačkoli humorální imunitní odpověď zůstává zachována. Tyto léky se používají s jinými imunosupresivy, což umožňuje jejich použití v nižších, méně toxických dávkách. Použití ALG a ATG pomáhá kontrolovat akutní odmítnutí štěpu, čímž zvyšuje míru přežití štěpu; jejich použití během transplantace může snížit míru odmítnutí a umožnit pozdější podání cyklosporinu, což snižuje toxický účinek na organismus. Použití vysoce purifikovaných sérových frakcí umožnilo významně snížit výskyt nežádoucích účinků (jako je anafylaxe, sérová nemoc, glomerulonefritida vyvolaná komplexem antigen-protilátka).

Monoklonální protilátky (mAb, mAd)

Anti-T-lymfocytární monoklonální protilátky produkují vyšší koncentrace anti-T-lymfocytárních protilátek a nižší množství jiných sérových proteinů než ALG a ATG. V současné době je v klinické praxi používána pouze myší monoklonální protilátka OKTZ. OKTZ inhibuje vazbu T-buněčného receptoru (TCR) na antigen, což vede k imunosupresi. OKTZ se používá především k léčbě akutních epizod rejekce; lze jej také použít během transplantace ke snížení výskytu nebo potlačení nástupu rejekce. Výhody profylaktického podávání je však nutné zvážit oproti potenciálním vedlejším účinkům, mezi které patří těžká cytomegalovirová infekce a tvorba neutralizačních protilátek; tyto účinky se eliminují, pokud se OKTZ použije během skutečných epizod rejekce. Během prvního použití se OKTZ váže na komplex TKP-CD3, aktivuje buňku a spouští uvolňování cytokinů, které vedou k horečce, zimnici, myalgii, artralgii, nevolnosti, zvracení a průjmu. Předběžné podání glukokortikoidů, antipyretik a antihistaminik může stav zmírnit. Reakce na první podání méně často zahrnuje bolest na hrudi, dušnost a sípání, pravděpodobně v důsledku aktivace komplementového systému. Opakované užívání vede ke zvýšení frekvence B-buněčných lymfoproliferativních poruch vyvolaných virem Epstein-Barrové. Meningitida a hemolyticko-uremický syndrom jsou méně časté.

Monoklonální protilátky proti receptoru IL-2 inhibují proliferaci T-buněk blokováním účinku IL-2, který je vylučován aktivovanými T-lymfocyty. Basiliximab a dakrizumab, dvě humanizované protilátky proti T (HAT), se stále častěji používají k léčbě akutního odmítnutí transplantátů ledvin, jater a střev; používají se také jako doplněk imunosupresivní terapie během transplantace. Mezi nežádoucí účinky patří hlášení o anafylaxi a ojedinělé studie naznačují, že daklizumab při použití s cyklosporinem, MMF a glukokortikoidy může zvýšit mortalitu. Studie s protilátkami proti receptoru IL-2 jsou navíc omezené a nelze vyloučit zvýšené riziko lymfoproliferativních poruch.

Ozáření

Ozařování štěpu, lokalizované části tkáně příjemce nebo obojího může být použito k léčbě případů odmítnutí transplantované ledviny, pokud jsou jiné léčebné metody (glukokortikoidy, ATG) neúčinné. Totální lymfatické ozáření je experimentální, ale zdá se, že bezpečně potlačuje buněčnou imunitu primárně stimulací supresorových T buněk a pravděpodobně později klonálním usmrcováním specifických antigen-reaktivních buněk.

Terapie budoucnosti

V současné době se vyvíjejí metody a léky, které indukují antigenně specifickou toleranci štěpu, aniž by potlačovaly jiné typy imunitní odpovědi. Dvě strategie se jeví jako slibné: blokáda kostimulační dráhy T-buněk pomocí fúzního proteinu CT1_A-4-1g61 (cytotoxický fúzní protein CT1_A-4); a indukce chimerismu (koexistence imunitních buněk dárce a příjemce, ve kterých je transplantovaná tkáň rozpoznána jako vlastní) pomocí nemyeloablativních pretransplantačních léčebných postupů (např. cyklofosfamid, ozařování brzlíku, ATG, cyklosporin) k indukci krátkodobé deplece T-buněk, uchycení štěpů HSC dárce a následné tolerance k štěpům solidních orgánů od stejného dárce.