Hormonální léčba rakoviny prostaty

Hormonální terapie rakoviny prostaty je předepisována v raných stádiích onemocnění, v případě relapsů a také mladým pacientům, a to jak v rámci kombinované léčby, tak jako nezávislá metoda.

Již v roce 1941 byla prokázána hormonální povaha rakoviny prostaty (PCa), jelikož kastrace a zavedení estrogenů zpomalily progresi metastatických nádorů. Od té doby je antiandrogenní terapie považována za základ léčby pozdních stádií PCa. Léčebné režimy a schémata však nejsou jasně definovány.

Přestože má hormonální terapie rakoviny prostaty dobré symptomatické účinky, nebylo prokázáno, že ovlivňuje přežití.

Růst a funkce prostaty vyžaduje stimulaci androgeny. Testosteron, který není karcinogen, zvyšuje proliferaci nádorových buněk. Většina androgenů je produkována varlaty a pouze 5-10 % androgenů (androstendion, dehydroepiandrosteron, dehydroepiandrosteron sulfát) je produkováno nadledvinami. Sekreci androgenů reguluje hypotalamo-hypofyzárně-gonádový systém. Gonadotropin uvolňující hormon vylučovaný hypotalamem stimuluje uvolňování luteinizačního a folikulostimulačního hormonu přední hypofýzou. Pod vlivem luteinizačního hormonu syntetizují Leydigovy buňky varlat testosteron. V buňkách prostaty se pod vlivem 5α-reduktázy transformuje na dihydrotestosteron, jehož androgenní aktivita je 10krát vyšší než testosteron. V periferních tkáních katalyzuje aromatáza přeměnu testosteronu na estradiol a obojí poskytuje negativní zpětnou vazbu, která inhibuje sekreci luteinizačního hormonu. Při absenci androgenů podléhají buňky prostaty apoptóze (programované smrti). Antiandrogenní terapie označuje jakoukoli léčbu, která narušuje působení androgenů.

Působení androgenů lze narušit potlačením jejich sekrece ve varlatech (chirurgickou nebo medikamentózní kastrací) nebo blokováním androgenních receptorů v prostatě (pomocí antiandrogenů). Kombinace těchto metod je možná.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikace pro hormonální terapii rakoviny prostaty

Indikace	Zarovnání
Kastrace
Vzdálené metastázy; existují příznaky	Snížení symptomů a snížení rizika závažných komplikací (komprese míchy, patologické zlomeniny, obstrukce močových cest, extraoseální metastázy)
Vzdálené metastázy; žádné příznaky	Zpomalení progrese a prevence souvisejících symptomů a komplikací
Metastázy do lymfatických uzlin	Prodloužení přežití a období bez relapsu
Lokálně pokročilé nádory	Zpomalení progrese
Antiandrogeny
Krátký kurz	Snížení rizika exacerbace na začátku léčby analogy gonadotropin uvolňujícího hormonu
Monoterapie (nesteroidní antiandrogeny)	Alternativa kastrace u lokálně pokročilých nádorů

U vzdálených metastáz je medián přežití 28-53 měsíců, pouze 7 % pacientů přežívá 10 let. Prognóza závisí na počáteční hladině PSA, Gleasonově indexu, počtu metastáz a přítomnosti bolesti kostí. U nádorů T _3-4 M ₀ M ₀ medián přežití často přesahuje 10 let.

Při dlouhodobé hormonální terapii rakoviny prostaty, zejména u relativně mladých, sexuálně aktivních pacientů, má snášenlivost léčby zásadní význam. V tomto ohledu se stále větší pozornost věnuje monoterapii nesteroidními androgeny (bikalutamid), která umožňuje udržovat normální hladiny testosteronu a má mírné vedlejší účinky.

Nežádoucí účinky dlouhodobé antiandrogenní terapie jsou známy již dlouhou dobu. Některé z nich snižují kvalitu života (zejména u mladých pacientů) a zhoršují průběh doprovodných onemocnění ve stáří.

Orchiektomie

Chirurgická kastrace je stále považována za „zlatý standard“, se kterým se porovnávají jiné typy hormonální terapie rakoviny prostaty. Bilaterální orchiektomie snižuje hladinu testosteronu o 95 %, ale ne na nulu. Orchiektomie – běžná nebo subkapsulární (se zachováním tunica albuginea a epididymis) – je jednoduchá operace, prakticky bez komplikací a snadno se provádí v místním znecitlivění. Hlavní nevýhodou orchiektomie je psychické trauma, kvůli kterému někteří muži nejsou připraveni na takovou operaci souhlasit. V posledních letech se orchiektomie používá méně často, což je dáno včasnou diagnózou a vývojem neméně účinné medikamentózní kastrace.

Estrogeny u rakoviny prostaty

Estrogeny potlačují sekreci gonadotropin uvolňujícího hormonu, urychlují inaktivaci androgenů a podle experimentálních údajů mají přímý cytotoxický účinek na epitel prostaty. Obvykle se používá diethylstilbestrol. Dříve se doporučovalo jeho předepisování v dávce 5 mg/den perorálně, ale kvůli tvorbě metabolitů během prvního průchodu játry, které způsobovaly trombózu, se často vyskytovaly kardiovaskulární komplikace (hlavní příčina vysoké úmrtnosti). Objevily se pokusy o předepisování diethylstilbestrolu v dávce 3 a 1 mg/den. Z hlediska účinnosti byl srovnatelný s orchiektomií, ale riziko komplikací bylo stále výrazně vyšší. V tomto ohledu po objevení antiandrogenů a analogů gonadotropin uvolňujícího hormonu ztratil diethylstilbestrol svou popularitu.

V obnoveném zájmu o estrogeny sehrály roli tři faktory:

• estrogeny nezpůsobují osteoporózu a kognitivní poruchy (na rozdíl od analogů gonadotropin uvolňujícího hormonu);
• frekvence remisí (snížení hladiny PSL) na pozadí užívání diethylstilbestrolu a diethylstilbestrol difosfátu dosahuje 86 %;
• Byly objeveny estrogenové receptory zapojené do patogeneze nádorů.

Pro snížení nežádoucích účinků estrogenů na kardiovaskulární systém se doporučuje jejich parenterální podávání (s obcházením jater) a kombinace s kardioprotektory. Ve skandinávské studii, která zahrnovala 917 pacientek a porovnávala účinnost intramuskulárního podávání polyestradiolfosfátu a flutamidu s orchiektomií nebo terapií triptorelinem, bylo přežití a riziko úmrtí na kardiovaskulární onemocnění stejné, ačkoli polyestradiolfosfát způsoboval kardiovaskulární komplikace mnohem častěji. Při přidání nízkých dávek warfarinu (1 mg/den) nebo kyseliny acetylsalicylové (75-100 mg/den) k diethylstilbestrolu (1-3 mg/den) zůstalo riziko kardiovaskulárních onemocnění a plicní embolie vysoké.

Metaanalýza potvrdila stejnou účinnost diethylstilbestrolu a orchiektomie, ale nežádoucí účinky, které se vyskytují i při předepisování nízkých dávek léku, brání jeho širokému použití. Závěrem lze říci, že pro další použití estrogenů jako hormonální terapie první volby u rakoviny prostaty jsou zapotřebí další studie.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Analogy gonadotropin uvolňujícího hormonu u rakoviny prostaty

Dlouhodobě působící analogy GnRH (buserelin, goserelin, leuprorelin a triptorelin) se používají již přibližně 25 let a v současnosti jsou hlavní formou hormonální terapie rakoviny prostaty.

Tyto léky se podávají jednou za 1, 2 nebo 3 měsíce. Stimulují receptory gonadotropin uvolňujícího hormonu v hypofýze a způsobují krátkodobý výbuch sekrece luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu (2-3 dny po první injekci; doba účinku - do konce prvního týdne). Dlouhodobá léčba snižuje počet receptorů gonadotropin uvolňujícího hormonu a v konečném důsledku potlačuje produkci výše uvedených hormonů. Hladiny testosteronu klesají na postkastrační úrovně po 2-4 týdnech, ale tento účinek chybí u 10 % pacientů.

Podle metaanalýzy jsou analogy GnRH co do účinnosti ekvivalentní orchiektomii a diethylstilbestrolu. Nepřímé srovnání ukazuje, že všechny léky v této skupině jsou ekvivalentní.

V současné době jsou analogy GnRH standardním typem hormonální terapie pro rakovinu prostaty, protože nemají nevýhody orchiektomie (chirurgický zákrok, psychické trauma) a diethylesterolu (kardiotoxicita). Jejich hlavní nevýhodou je riziko exacerbace v důsledku krátkého uvolňování testosteronu: zvýšená bolest kostí, komprese míchy, obstrukce močové trubice (až selhání ledvin), infarkt, plicní embolie (v důsledku zvýšené srážlivosti krve). Naprostá většina exacerbací se však vyskytuje u malé skupiny pacientů (4–10 %) s nádory M1, _které mají masivní, klinicky projevené kostní metastázy. Mnohem častěji je zaznamenáno pouze asymptomatické zvýšení hladin PSA nebo patologie při scintigrafii kostí. Současné podávání antiandrogenů významně snižuje riziko exacerbace, ale zcela jej nevylučuje. Antiandrogeny se předepisují ode dne podání analogu gonadotropin uvolňujícího hormonu a po 2 týdnech se vysazují. Pokud existuje riziko komprese míchy, provádí se okamžité snížení testosteronu pomocí orchiektomie nebo antagonistů gonadotropin uvolňujícího hormonu.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Antagonisté gonadotropin uvolňujícího hormonu u rakoviny prostaty

Tyto léky soutěží s gonadotropin uvolňujícím hormonem o jeho receptory v hypofýze a okamžitě snižují hladinu luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu. Spolu s touto důležitou výhodou nemají antagonisté ani své nevýhody; mnoho z nich způsobuje život ohrožující alergické reakce a léky s dlouhodobým účinkem dosud nebyly vyvinuty.

Srovnání antagonisty GnRH abarelixu s leuprorelinem a kombinací leuprorelinu a bikalutamidu ukázalo podobné snížení hladin testosteronu a PSA (bez přechodného zvýšení). Nežádoucí účinky (včetně alergických reakcí) jsou srovnatelné se všemi léky. Dlouhodobé výsledky jejich užívání dosud nebyly získány. Abarelix byl nedávno schválen k použití ve Spojených státech, ale pouze v případech, kdy metastatické onemocnění znemožňuje jinou léčbu.

Antiandrogeny pro rakovinu prostaty

Antiandrogeny soutěží s testosteronem a dihydrotestosteronem o vazbu na androgenní receptory, což vede k apoptóze nádorových buněk. Existují nesteroidní neboli čisté (nilutamid, flutamid, bikalutamid) a steroidní antiandrogeny (diproteron, megestrol, medroxyprogesteron). Pokud první z nich pouze blokují androgenní receptory a nesnižují hladinu testosteronu (někdy ji dokonce mírně zvyšují), druhé mají také progestogenní účinek, potlačují sekreční aktivitu hypofýzy.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Steroidní antiandrogeny

Steroidní antiandrogeny jsou syntetické analogy hydroxyprogestinu, blokátory androgenních receptorů. Kromě toho, že mají progestogenní účinek, potlačují uvolňování luteinizačního a folikulostimulačního hormonu a inhibují funkci nadledvin. Megestrol ve vysokých dávkách má cytotoxický účinek.

Pokles hladiny testosteronu, ke kterému dochází při užívání steroidních antiandrogenů, vede k impotenci, sníženému libidu a někdy i gynekomastii. Kromě toho jsou možné jaterní a kardiovaskulární dysfunkce (riziko je při užívání cyproteronu až 40 %).

Cyproterone je prvním široce používaným lékem v této skupině. V jediné studii srovnávající jej s lékařskou kastrací bylo přežití u cyproteronu významně nižší než u goserelinu.

Studie porovnávající monoterapii s různými antiandrogeny (EOCTC-30892) zahrnovala 310 pacientů a prokázala podobné přežití při léčbě cyproteronem a flutamidem s mediánem sledování 8,6 let.

Nesteroidní antiandrogeny

Antiandrogenní terapie je možná v monoterapii, protože pacienti ji snášejí lépe než kastraci. Angioandrogeny nesnižují hladinu testosteronu, což u pacientů zabraňuje slabosti, osteoporóze a ztrátě sexuální touhy.

Gynekomastie, bolest bradavek a návaly horka se vyskytují se stejnou četností u bikalutamidu a flutamidu, ale ostatní nežádoucí účinky jsou u bikalutamidu méně časté než u flutamidu.

Monoterapie flutamidem je studována již více než dvacet let, ale dosud nebyly provedeny žádné studie, které by určily nejúčinnější dávku léku. Aktivní metabolity flutamidu mají poločas rozpadu 5-6 hodin a pro udržení terapeutických koncentrací se lék předepisuje 3krát denně (denní dávka - 750 mg).

Hlavní výhodou flutamidu je zachování erekce u 80 % pacientů. Po 7 letech od zahájení léčby však může vést sexuální život maximálně 20 % pacientů.

Přežití při monoterapii flutamidem je podobné jako při orchiektomii nebo kombinované hormonální terapii rakoviny prostaty. Mezi specifické nežádoucí účinky flutamidu patří průjem a zvýšené jaterní enzymy; byla hlášena i úmrtí v důsledku selhání jater.

Bikalutamid byl zpočátku podáván v monoterapii v dávce 50 mg/cyklus (často v kombinaci s analogy GnRH), což ve srovnání s kastrací zkrátilo přežití o 3 měsíce. V dávce 150 mg/den vede bikalutamid ke snížení hladin PSA ve stejné míře jako kastrace, aniž by se zhoršila snášenlivost. Monoterapie bikalutamidem (150 mg/den) byla porovnávána s chirurgickou a medikamentózní kastrací ve dvou rozsáhlých studiích zahrnujících 1435 pacientů.

U metastatických nádorů byl bikalutamid horší než kastrace, ale medián přežití se lišil pouze o 6 týdnů. Další analýza ukázala, že kastrace byla účinnější pouze u pacientů s velmi vysokými výchozími hladinami PSA (více než 400 ng/ml). U lokálně pokročilých nádorů se přežití významně nezměnilo.

Podle rozsáhlé studie (Early Prostate Cancer Programme), která zahrnovala 8113 pacientů bez vzdálených metastáz, přidání bikalugamidu v dávce 150 mg/den ke standardní léčbě (prostatektomie, radioterapie nebo dynamické pozorování) snížilo riziko progrese nebo relapsu o 42 % (medián doby sledování - 3 roky). Když medián dosáhl 5,4 let, účinek bikalugamidu u lokálně pokročilých nádorů se stal ještě výraznějším, ale u pacientů s lokalizovanými nádory bylo přežití s bikalugamidem nižší než s placebem.

Bikalutamid ve vysokých dávkách tedy slouží jako alternativa kastrace u lokálně pokročilých nádorů a v některých případech i u metastatických nádorů, ale u lokalizovaných procesů se nepředepisuje.

Kombinovaná hormonální terapie pro rakovinu prostaty

Kastrace snižuje hladinu testosteronu o 95 %, ale existují nadledvinové androgeny, které se v prostatě přeměňují na dihydrotestosteron. Přidání antiandrogenů (kombinovaná hormonální terapie nebo maximální androgenní blokáda) může tento účinek eliminovat.

Ve srovnání s kastrací zvyšuje kombinovaná hormonální terapie u rakoviny prostaty 5leté přežití o méně než 5 %.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kombinace antiandrogenů s finasteridem

Finasterid (inhibitor 5α-reduktázy) snižuje hladinu dihydrotestosteronu v prostatě a antiandrogeny blokují jeho vazbu na receptory. Hladina testosteronu v krvi zůstává normální, což zlepšuje snášenlivost léčby (potence je zachována). Kombinace finasteridu a androgenů je vhodná zejména pro pacienty, kteří kladou důraz na kvalitu života. Zatím však nejsou k dispozici dlouhodobé výsledky ani údaje z randomizovaných studií, takže se jedná o experimentální léčbu.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Intermitentní hormonální terapie pro rakovinu prostaty

Antiandrogenní terapie není schopna eliminovat všechny nádorové buňky a dříve či později (přibližně po dvou letech) si nádor vyvine rezistenci na hormonální terapii. Podle experimentálních údajů se rezistence může vyvinout velmi brzy v důsledku adaptace nádorových kmenových buněk. Teoreticky, pokud je hormonální terapie ukončena dříve, než se vyvinou rezistentní buňky, další růst nádoru bude podporován pouze hormonálně dependentními kmenovými buňkami a obnovení hormonální terapie opět způsobí remisi; přerušení hormonální terapie tedy může zpomalit rozvoj rezistence. Navíc taková léčba bude pacientkami lépe snášena. V předběžných studiích měla intermitentní hormonální terapie pro rakovinu prostaty symptomatický účinek a snižovala hladiny PSA ve stejné míře jako kontinuální kombinovaná hormonální terapie, ale randomizované studie dosud nebyly dokončeny. Ačkoli je tedy tato metoda široce používána u různých skupin pacientů, měla by být stále považována za experimentální.

Odložená hormonální terapie pro rakovinu prostaty

Doposud nebyl stanoven optimální čas pro zahájení hormonální terapie, ani dopad jejího odložení (do progrese příznaků) na kvalitu života a přežití u neoperovatelných nádorů.

Podle zprávy Úřadu pro zlepšení kvality zdravotní péče (USA) zvyšuje časná hormonální terapie přežití pouze v některých případech, kdy byla hlavní léčebnou metodou, ale celkově neexistují žádné spolehlivé rozdíly. Okamžitá hormonální terapie u rakoviny prostaty významně snížila riziko progrese a souvisejících komplikací, ale měla malý vliv na přežití. 5leté přežití a riziko úmrtí na nádor se významně nelišily a 10leté přežití bylo vyšší pouze o 5,5 %. Vzhledem k těmto údajům Americká společnost pro klinickou onkologii nedává doporučení ohledně doby zahájení hormonální terapie. Podle řady studií simultánní a adjuvantní hormonální terapie na pozadí radiace významně prodlužuje dobu do progrese a přežití ve srovnání s radiací a opožděnou hormonální terapií v případě progrese onemocnění.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Nežádoucí účinky antiandrogenní terapie

Popis	Prevence a léčba
Kastrace
Ztráta sexuální touhy, erektilní dysfunkce	Inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (sildenafil), intrakavernózní injekce, vakuové přístroje
Návaly horka (u 55–80 % pacientů)	Diethylstilbestrol, cyproteron, venlafaxin, klonidin
Gynekomastie a bolest bradavek (zažívací potíže stilbestrol - 49-80 % pacientů; kastrace - 10-20 % pacientů; kastrace + antiandrogeny - 50 % pacientů)	Profylaktické ozařování, mastektomie, tamoxifen, inhibitory aromatázy
Obezita	Fyzická aktivita
Svalová atrofie	Fyzická aktivita
Anémie (závažná - u 13 % pacientů s kombinovanou hormonální terapií)	Epoetin-ß
Osteoporóza (kromě diethylstilbestrolu)	Fyzická aktivita vápník, vitamín D, difosfonáty
Snížená inteligence (kromě diethylstilbestrolu)	Fyzická aktivita, vápník, vitamín D, difosfonáty
Estrogeny
Kardiovaskulární poruchy (infarkt myokardu, srdeční selhání, mrtvice, hluboká žilní trombóza, plicní embolie)	Parenterální podávání antikoagulancií
Antiandrogeny
Steroidy snižují libido, erektilní dysfunkce, gynekomastie (vzácné)	Inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (sildenafil), intrakavernózní injekce, vakuové přístroje, profylaktická radiační mastektomie, tamoxifen, inhibitory aromatázy
Nesteroidní protizánětlivé látky: gynekomastie (49–66 % pacientů), bolest bradavek (40–72 %), návaly horka (9–13 %)	Profylaktické ozařování, mastektomie, tamoxifen, inhibitory aromatázy, diethylstilbestrol, cyproteron, venlafaxin, klonidin

Kvalita života během hormonální terapie rakoviny prostaty nebyla dostatečně studována. První pokus o subjektivní posouzení fyzického stavu pacienta provedl D. A. Karnovský (1947), který navrhl index pro hodnocení kvality života u pacientů s rakovinou prostaty. Jedná se o souhrnný ukazatel funkce orgánů a systémů pacienta, který umožňuje objektivní posouzení účinnosti a bezpečnosti léčby a slouží také jako prognostické kritérium průběhu rakoviny prostaty. Rozsah stupnice je od 100 % (normální stav, žádné známky nebo příznaky onemocnění) do 0 (úmrtí).

Kombinace orchiektomie a flutamidu zhoršuje kvalitu života ve srovnání s orchiektomií a placebem, což je spojeno s výskytem emočních poruch a průjmu.

Okamžitá hormonální terapie rakoviny prostaty (orchiektomie, analogy gonadotropin uvolňujícího hormonu nebo kombinovaná terapie) zhoršuje kvalitu života ve srovnání s opožděnou terapií v důsledku rozvoje slabosti, emočních poruch a snížené výkonnosti.

Při léčbě analogy gonadotropin uvolňujícího hormonu (bez ohledu na stadium) pacienti častěji uvádějí špatný zdravotní stav, úzkost a je méně pravděpodobné, že pocítí pozitivní účinek léčby než po orchiektomii.

Při srovnání hormonální terapie rakoviny prostaty (leuprorelin, goserelin nebo cyproteron) a dynamického pozorování v pozdních stádiích onemocnění léčba častěji způsobovala impotenci a sníženou inteligenci, ale na pozadí užívání cyprogeronu® byly obvykle zaznamenány emoční poruchy.

V randomizované studii porovnávající účinnost bikalutamidu a kastrace byla hodnocena kvalita života. Bylo hodnoceno deset parametrů: sexuální touha, erekce, výkonnost, nálada, energie, komunikace, omezení aktivity, bolest, délka klidu na lůžku a celková pohoda. Doba pozorování byla jeden rok. U vzdálených metastáz i lokálně pokročilých nádorů bikalutamid snižoval výkonnost a sexuální touhu méně než kastrace. Další analýza ukázala, že pacientky, které byly před studií sexuálně aktivní, si během užívání bikalutamidu častěji udržovaly sexuální touhu a pocit své atraktivity. Je známo, že motorická terapie bikalutamidem (na rozdíl od lékové kastrace) pomáhá předcházet rozvoji osteoporózy. Nejčastějšími nežádoucími účinky antiandrogenů jsou gynekomastie a bolest bradavek (u 66 a 73 % pacientek při užívání bikalutamidu). Jejich výskyt je spojen s porušením rovnováhy mezi androgeny a estrogeny v mléčných žlázách. Pacientky tyto příznaky poměrně snadno snášejí a zřídka vyžadují ukončení léčby. Obvykle jsou zastaveny radioterapií oblasti mléčné žlázy, někdy se provádí bezprostředně před podáním antiandrogenů.

Z hlediska nákladové efektivity je orchiektomie lepší než jiné metody (zejména pokud se provádí při výskytu příznaků spojených s metastázami). Poskytuje nejdelší období relativně plnohodnotného života. Nejméně výhodnou metodou je kombinovaná hormonální terapie, která při předepsání zvyšuje přežití a je ekonomicky velmi nákladná.

V pozdních stádiích onemocnění hormonální terapie rakoviny prostaty zpomaluje progresi rakoviny prostaty, předchází komplikacím a má symptomatický účinek; zvýšení přežití nebylo prokázáno. Orchiektomie a různé typy medikamentózní kastrace (analogy gonadotropin uvolňujícího hormonu, diethylstilbestrol) jsou v tomto případě stejně účinné.

U lokálně pokročilých nádorů jsou nesteroidní antiandrogeny v monoterapii stejně účinné jako kastrace.

Kombinace kastrace a nesteroidních antiandrogenů (kombinovaná hormonální terapie pro rakovinu prostaty) mírně zvyšuje přežití, ale pacientky ji obtížně snášejí.

Účinnost intermitentní hormonální terapie u rakoviny prostaty a kombinovaného užívání antiandrogenů s finasteridem nebyla prokázána.

V pozdějších stádiích okamžité zahájení hormonální terapie snižuje riziko progrese a souvisejících komplikací (ve srovnání s opožděnou hormonální terapií).

Monitorování během hormonální terapie

Hlavními indikacemi pro hormonální terapii jsou lokálně pokročilé a metastatické nádory.

Pozorování se provádí za účelem posouzení účinnosti léčby, správnosti dodržování předepsaných léků, zjištění nežádoucích účinků a předepsání symptomatické léčby v případě progrese procesu. Je nutné jasně definovat indikace pro další vyšetření, protože v mnoha případech není jejich provedení odůvodněné. Pravidelné vyšetření je nutné v případě pokračování léčby v případě progrese onemocnění. Schéma pozorování pro hormonální terapii rakoviny prostaty není regulováno.

Hladina PSA je vhodným markerem pro posouzení průběhu metastatických nádorů, spolehlivějším než aktivita kyselé fosfatázy. Mnoho studií se věnuje prognostické hodnotě počáteční hladiny a rychlosti poklesu obsahu PSA. Počáteční hladina odráží prevalenci procesu, ale při nízké diferenciaci nádor někdy PSA neprodukuje. Délka remise by neměla být posuzována na základě tohoto ukazatele.

Sledování dynamiky změn hladiny PSA (absolutní hodnoty po 3 a 6 měsících, rychlost poklesu a minimální hladina) nám umožňuje vyhodnotit účinnost hormonální terapie rakoviny prostaty. Hladina PSA po 3 a 6 měsících odráží prognózu, i když se nepovažuje za absolutní kritérium. Pacienti s nulovou hladinou PSA mají na pozadí hormonální terapie největší šanci na stabilní remisi.

Po dosažení remise je indikováno pravidelné sledování k detekci symptomů progrese: v případě vzdálených metastáz se objevují v průměru po 12–18 měsících. Systematické stanovení koncentrace PSA nám umožňuje odhalit včasné známky progrese procesu: hladina PSA se obvykle zvyšuje několik měsíců před objevením se příznaků. Obsah PSA však plně neodráží stav nádoru. U 15–34 % pacientů je pozorována zjevná progrese při normální hladině PSA. To lze vysvětlit skutečností, že pokles hladin PSA během léčby není vždy úměrný poklesu hmoty nádoru. Hormonální terapie rakoviny prostaty navíc zvyšuje podíl špatně diferencovaných buněk, které produkují méně PSA.

Stanovení hladiny kreatininu umožňuje odhalit obstrukci močových cest, která vyžaduje nefrostomii nebo zavedení stentu. Snížení koncentrace hemoglobinu a zvýšení aktivity jaterních enzymů může naznačovat progresi procesu nebo výskyt nežádoucích účinků, které si vyžádají přerušení léčby (poškození jater je způsobeno nesteroidními antiandrogeny).

Je třeba vzít v úvahu, že hormonální terapie rakoviny prostaty vede ke snížení hladiny hemoglobinu v průměru o 20 %.

Studium aktivity alkalické fosfatázy a jejího kostního izoenzymu lze použít k detekci kostních metastáz, protože hormonální terapie tyto ukazatele neovlivňuje. Je třeba vzít v úvahu, že zvýšení aktivity alkalické fosfatázy může být spojeno s osteoporózou na pozadí androgenního deficitu. V takových případech je nutné stanovit aktivitu kostní alkalické fosfatázy.

Scintigrafie kostí není indikována, pokud je hladina PSA nezměněna a nejsou přítomny žádné příznaky poškození kostí, protože zvýšení PSA je spolehlivějším znakem progrese. Interpretace výsledků scintigrafie může být navíc obtížná a výskyt nových ložisek nebo zvětšení starých ložisek bez příznaků nemůže být důvodem ke změně léčby.

Pokud klinické nebo laboratorní údaje naznačují progresi onemocnění, doporučuje se rentgen hrudníku, ultrazvuk jater, ledvin a TRUS. Při absenci příznaků se tato vyšetření neprovádějí. V případě rezistence rakoviny prostaty na hormonální terapii se vyšetřovací schéma volí individuálně.

Vyšetření se provádí 3 a 6 měsíců po zahájení hormonální terapie:

• v nepřítomnosti nebo přítomnosti vzdálených metastáz;
• rezistence na hormonální terapii rakoviny prostaty.

Pokud je léčba účinná (zmírnění symptomů, uspokojivý emoční stav, dobrá snášenlivost léčby a pokles hladiny PSA na méně než 4 ng/md), provádějí se vyšetření každé 3–6 měsíců.

V případě monoterapie antiandrogenními léky je opodstatněné častější vyšetření, protože s postupem procesu může jejich zrušení zlepšit stav pacienta.

Pokud onemocnění postupuje a terapie nemá žádný účinek, je nutné vypracovat individuální vyšetřovací plán.

Klinické pokyny pro monitorování během hormonální terapie

Kontrolní vyšetření se provádí 3 a 6 měsíců po zahájení hormonální terapie rakoviny prostaty. Zahrnuje měření hladiny PSA, DRE a důkladnou analýzu symptomů k určení účinnosti a vedlejších účinků léčby. Vyšetření lze doplnit stanovením hladiny hemoglobinu, kreatininu a aktivity alkalické fosfatázy.

Plán vyšetření je stanoven individuálně (s přihlédnutím k symptomům, prognóze a typu léčby).

Pokud nejsou žádné metastázy a léčba je účinná, vyšetření se provádí každých 6 měsíců.

Progrese onemocnění a absence účinku vyžadují individuální plán vyšetření.

Rentgenové vyšetření není indikováno při absenci příznaků progrese procesu.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]