Hluboká žilní trombóza dolních končetin: léčba

Léčba hluboké žilní trombózy dolních končetin je zaměřena primárně na prevenci plicní embolie a sekundárně na zmírnění symptomů, prevenci chronické žilní insuficience a postflebitického syndromu. Léčba hluboké žilní trombózy dolních a horních končetin je obecně stejná.

Všem pacientům jsou podávána antikoagulancia, zpočátku injekční heparin (nefrakcionovaný nebo nízkomolekulární), poté warfarin (v prvních 24–48 hodinách). Nedostatečná antikoagulační terapie v prvních 24 hodinách může zvýšit riziko plicní embolie. Akutní hlubokou žilní trombózu lze léčit ambulantně, pokud neexistuje podezření na plicní embolii, závažné příznaky (v takovém případě jsou indikována parenterální analgetika), další nuance, které brání bezpečné ambulantní léčbě, a některé specifické faktory (např. dysfunkce, socioekonomický aspekt). Mezi obecná opatření patří úleva od bolesti analgetiky (s výjimkou aspirinu a NSAID kvůli jejich antiagregačním vlastnostem) a elevace nohou během odpočinku (s polštářem nebo jiným měkkým povrchem pod nohama, aby se zabránilo stlačení žil). Omezení fyzické aktivity není indikováno, protože neexistují důkazy o tom, že by časná aktivita zvyšovala riziko uvolnění trombu a plicní embolie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Antikoagulancia

Nízkomolekulární hepariny (např. enoxaparin sodný, dalteparin sodný, reviparin, tinzaparin) jsou počáteční terapií volby, protože je lze podávat ambulantně. Nízkomolekulární hepariny (LMWH) jsou stejně účinné jako nefrakcionovaný heparin (UFH) při snižování rizika recidivující hluboké žilní trombózy, diseminace trombu a úmrtí v důsledku plicní embolie. Stejně jako UFH, i LMWH zvyšují aktivitu antitrombinu III (který inhibuje proteázy koagulačního faktoru), což vede k inaktivaci koagulačního faktoru Xa a (v menší míře) Na. LMWH mají také některé protizánětlivé vlastnosti zprostředkované antitrombinem III, které podporují organizaci trombu a vymizení symptomů a zánětu.

LMWH se podává subkutánně ve standardní dávce v závislosti na tělesné hmotnosti (např. enoxaparin sodný 1,5 mg/kg subkutánně jednou denně nebo 1 mg/kg subkutánně každé 2 hodiny až do maximální dávky 200 mg denně nebo dalteparin sodný 200 U/kg subkutánně jednou denně). U obézních pacientů mohou být nutné vyšší dávky a u kachexie nižší dávky. Nefrakcionovaný heparin (UFH) je účinnější u pacientů s renálním selháním. Monitorování koagulačního systému není nutné, protože LMWH významně neprodlužují aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), reakce jsou předvídatelné a neexistuje žádný spolehlivý vztah mezi předávkováním LMWH a krvácením. Léčba pokračuje, dokud není dosaženo plného antikoagulačního účinku warfarinu. Předchozí zkušenosti však naznačují, že LMWH je účinný při dlouhodobé léčbě hluboké žilní trombózy u vysoce rizikových pacientů, takže LMWH může být v některých případech přijatelnou alternativou k warfarinu, ačkoli warfarin bude pravděpodobně lékem volby vzhledem k jeho nízkým nákladům a snadnému podávání.

U hospitalizovaných pacientů a pacientů s renálním selháním (clearance kreatininu 10-50 ml/min) lze místo nízkomolekulárního heparinu předepsat nefrakcionovaný heparin (NFH), protože NFH není vylučován ledvinami. NFH se předepisuje bolusem a infuzí (viz tabulka 50-3 na str. 419) k dosažení adekvátní hypokoagulace, definované jako zvýšení APTT 1,5-2,5krát ve srovnání s referenčními hodnotami (nebo minimálním sérovým množstvím heparinu 0,2-0,4 U/ml, stanoveným titračním testem s protaminsulfátem). NFH v dávce 3,5-5 tisíc U subkutánně každých 8-12 hodin může nahradit parenterální podávání NFH a tím zvýšit motorickou aktivitu pacienta. Dávku lze zvolit na základě APTT stanoveného před podáním léku. Léčba pokračuje, dokud není dosaženo adekvátní hypokoagulace při užívání warfarinu.

Mezi komplikace léčby heparinem patří krvácení, trombocytopenie (někdy s nízkomolekulárním heparinem), kopřivka a méně často trombóza a anafylaxe. Dlouhodobé užívání nefrakcionovaného heparinu způsobuje hypokalemii, zvýšené jaterní testy a osteoporózu. Subkutánně podávaný nefrakcionovaný heparin občas způsobuje nekrózu kůže. Hospitalizovaní a případně ambulantní pacienti by měli být vyšetřeni na krvácení (sériové krevní obrazy a testy stolice na okultní krvácení). Krvácení způsobené nadměrnou heparinizací lze kontrolovat protaminsulfátem. Dávka je 1 mg protaminsulfátu na každý miligram nízkomolekulárního heparinu, podávaného jako 1 mg protaminsulfátu ve 20 ml fyziologického roztoku, podávaného pomalu intravenózně po dobu 10 až 20 minut nebo déle. Pokud je nutná druhá dávka, měla by být poloviční než první. Přesná dávka však není definována, protože protaminsulfát pouze částečně neutralizuje inaktivaci faktoru Xa nízkomolekulárními hepariny. Během všech infuzí by měl být pacient sledován z hlediska možné arteriální hypotenze a reakcí podobných anafylaktickým.

Warfarin je lékem volby pro dlouhodobou antikoagulační léčbu u všech pacientů s výjimkou těhotných žen (které vyžadují léčbu heparinem) a pacientů, u kterých se během léčby warfarinem objevila nová nebo se zhoršila žilní tromboembolie (tito pacienti mohou být kandidáty na umístění cava filtru). Warfarin 5-10 mg lze podávat současně s heparinovými přípravky, s výjimkou pacientů s deficitem proteinu C, kteří dosáhli adekvátní hypokoagulace hepariny (APTT 1,5-2,5násobek referenční hodnoty) před zahájením léčby warfarinem. Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce jater obvykle vyžadují nižší dávky warfarinu. Terapeutickým cílem je dosáhnout INR 2,0-3,0. INR se monitoruje týdně během prvních 1-2 měsíců léčby warfarinem, poté měsíčně. Dávka se zvyšuje nebo snižuje o 0,5 až 3 mg, aby se INR udrželo v tomto rozmezí. Pacienti užívající warfarin by měli být informováni o možných lékových interakcích, včetně interakcí s volně prodejnými bylinnými léky.

Pacienti s přechodnými rizikovými faktory pro hlubokou žilní trombózu (jako je imobilizace nebo chirurgický zákrok) mohou warfarin vysadit po 3 až 6 měsících. Pacienti s trvalými rizikovými faktory (např. hyperkoagulací), spontánní hlubokou žilní trombózou bez známých rizikových faktorů, recidivující hlubokou žilní trombózou a pacienti s anamnézou plicní embolie by měli v užívání warfarinu pokračovat po dobu nejméně 6 měsíců a pravděpodobně po celý život, pokud se léčba neobjeví žádné komplikace. U pacientů s nízkým rizikem může být nízká dávka warfarinu (k udržení INR 1,5 až 2,0) bezpečná a účinná po dobu nejméně 2 až 4 let, ale taková léčba vyžaduje další důkazy o bezpečnosti, než bude možné ji široce doporučit.

Krvácení je nejčastější komplikací. Rizikové faktory pro závažné krvácení (definované jako život ohrožující krvácení nebo ztráta > 2 jednotek objemu krve za méně než 7 dní) jsou následující:

• věk 65 let a starší;
• anamnéza gastrointestinálního krvácení nebo mrtvice;
• nedávný akutní infarkt myokardu;
• souběžná anémie (Ht 132,5 μmol/l (1,5 mg/dl)] nebo diabetes mellitus.

Antikoagulační účinek lze zcela zvrátit podáním menadion-disiřičitanu sodného (vitamin K). Dávka je 1–4 mg denně, pokud je INR 5–9; 5 mg denně, pokud je INR > 9; 10 mg intravenózně (pomalu, aby se zabránilo anafylaxi), pokud dojde ke krvácení. Při závažném krvácení se podávají transfuze koagulačních faktorů, čerstvě zmrazené plazmy nebo koncentrátu protrombinového komplexu. Nadměrnou hypokoagulaci (IN > 3–4) bez krvácení lze upravit vynecháním několika dávek antikoagulancia při častějším sledování INR a následným předepsáním warfarinu v nižší dávce. Warfarin občas způsobuje u pacientů s deficitem proteinu C nebo S nekrózu kůže.

Jiná antikoagulancia, jako jsou přímé inhibitory trombinu (např. subkutánní hirudin, lepirudin, bivalirudin, desirudin, argatroban, ximelagatran) a selektivní inhibitory faktoru Xa (např. fondaparinox), jsou předmětem studií pro použití v léčbě akutní hluboké žilní trombózy. Ximelagatran je perorální proléčivo, které se metabolizuje na melegetran (obtížně použitelný přímý inhibitor trombinu); ximelagatran nevyžaduje sledování pacienta a zdá se, že je co do účinnosti srovnatelný s nízkomolekulárním heparinem (LMWH) a warfarinem.

Filtr dolní duté žíly (filtr dolní duté žíly)

Inferiorní vena cava filtr (IVCF) může pomoci zabránit plicní embolii u pacientů s hlubokou žilní trombózou dolních končetin a kontraindikacemi k antikoagulační léčbě nebo s recidivující hlubokou žilní trombózou (nebo embolií) i přes adekvátní antikoagulační léčbu. IVCF se zavádějí do dolní vena cava pod renální žíly katetrizací vnitřní jugulární nebo femorální žíly. IVCF snižují riziko akutních a subakutních trombotických komplikací, ale mají opožděné komplikace (např. se mohou vyvinout žilní kolaterály, které poskytují cestu pro emboly obcházející IVCF). Kromě toho může IVCF migrovat. Pacienti s recidivující hlubokou žilní trombózou nebo nemodifikovatelnými rizikovými faktory pro hlubokou žilní trombózu proto mohou vyžadovat antikoagulaci. NPV poskytují určitou ochranu, dokud se kontraindikace k antikoagulační léčbě nezmírní nebo nezmizí. Navzdory širokému používání NPV nebyla jejich účinnost v prevenci plicní embolie studována ani prokázána.

[ 8 ], [ 9 ]

Trombolytické léky

Streptokináza, urokináza a altepláza rozpouštějí tromby a jsou pravděpodobně účinnější v prevenci postflebitického syndromu než samotný heparin sodný, ale riziko krvácení je vyšší. Jejich použití je ve fázi studií. Trombolytika lze použít u velkých proximálních trombů, zejména v iliakálních a femorálních žilách, a u oběhové bílé žilní nebo modré gangrény. Lokální podání pomocí zavedeného katétru je upřednostňováno před intravenózním podáním.

Chirurgická léčba hluboké žilní trombózy dolních končetin

Chirurgická léčba je indikována jen zřídka. Trombektomie, fasciotomie nebo obojí jsou však povinné u bílé nebo modré flegmázie rezistentní na trombolytickou terapii, aby se zabránilo rozvoji gangrény končetiny.