Hepatitida A - diagnostika

Diagnóza hepatitidy A je založena na klinických, epidemiologických a laboratorních údajích. Informační obsah těchto složek není stejný. Klinické příznaky lze klasifikovat jako podpůrné, epidemiologické příznaky jako naznačující, zatímco výsledky laboratorních vyšetření mají rozhodující význam ve všech stádiích onemocnění.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Laboratorní diagnostika hepatitidy A

Laboratorní diagnostické metody hepatitidy A se dělí na specifické a nespecifické. Specifické metody jsou založeny na identifikaci patogenu, jeho antigenů nebo protilátek.

K detekci viru hepatitidy A se obvykle používá metoda imunitní elektronové mikroskopie (IEM) a její různé modifikace, dále imunofluorescenční (IF) metody, radioimunoanalýza (RIA) a enzymově vázaná imunosorbentní analýza (ELISA) a další. Antigen viru hepatitidy A je detekován ve stolici pacientů 7–10 dní před nástupem klinických příznaků a v prvních dnech onemocnění, což lze využít k včasné diagnostice. Vzhledem k pracnosti se však metody detekce viru a jeho antigenu v praxi nerozšířily.

V současné době je specifická diagnostika hepatitidy A založena výhradně na stanovení protilátek proti viru třídy IgM (anti-HAV IgM) a IgG (anti-HAV IgG) radioimunoanalýzou nebo ELISA. Obě metody jsou vysoce citlivé a specifické.

Na začátku onemocnění se v krvi objevují protilátky IgM (anti-HAV IgM), jejichž syntéza začíná ještě před objevením se prvních klinických příznaků a zvyšuje se v akutní fázi onemocnění, poté titr protilátek postupně klesá a anti-HAV IgM mizí z oběhu 6–8 měsíců po začátku onemocnění. Anti-HAV IgM se nacházejí u všech pacientů s hepatitidou A bez ohledu na závažnost onemocnění, včetně všech latentních, anikterických a inaparentních forem. Syntéza protilátek IgG (anti-HAV IgG) začíná v pozdější fázi onemocnění, obvykle 2–3 týdny po začátku onemocnění, jejich titr se zvyšuje pomaleji a dosahuje maxima v 5.–6. měsíci rekonvalescence. Proto se k diagnostice hepatitidy A ve všech fázích onemocnění používají pouze anti-HAV IgM. Diagnostickou hodnotu protilátek IgG lze akceptovat pouze v případě zvýšení titru v dynamice onemocnění.

Protilátky proti HAV třídy IgG jsou v krvi detekovány po proběhlé zjevné nebo latentní hepatitidě A po neurčitě dlouhou dobu, což nám umožňuje posoudit stav imunitní struktury populace a její ochranu před hepatitidou A.

Nespecifické metody mají velký význam pro posouzení aktivity procesu, závažnosti, charakteristik průběhu a prognózy. Mezi četnými laboratorními testy navrženými pro tyto účely má rozhodující význam stanovení aktivity hepatocelulárních enzymů, indexů metabolismu pigmentů a funkce jater syntetizujících bílkoviny.

Indikátory aktivity enzymů jaterních buněk zaujímají ústřední místo ve veškeré nespecifické diagnostice virové hepatitidy. Výsledky stanovení aktivity enzymů lze považovat za jakousi „enzymologickou punkci“ jater. Mezi četnými enzymatickými testy používanými v hepatologii jsou nejrozšířenější stanovení aktivity ALT, AST, F-1-FA, sorbitoldehydrogenázy, glutamátdehydrogenázy, urokaninázy a některých dalších.

Zvýšená aktivita transferáz v akutním období typické hepatitidy A je pozorována ve 100 % případů, u anikterických forem v 94 % a u latentních forem v 80 %. Aktivita ALT se zvyšuje ve větší míře než AST, proto je poměr AST/ALT v akutním období hepatitidy A menší než jedna. Aktivita transferáz klesá s postupující rekonvalescencí a poměr AST/ALT se blíží jedné. Během exacerbace se aktivita transferáz opět zvyšuje několik dní před klinickými projevy exacerbace. U vleklých forem zůstává aktivita transferáz zvýšená po celou dobu onemocnění.

Vzhledem k vysoké citlivosti transaminázového testu je třeba poznamenat jeho nespecificičnost pro virovou hepatitidu. Vysoká aktivita transamináz je pozorována u infarktu myokardu, karcinomu jater a onemocnění slinivky břišní. Mírné zvýšení aktivity lze pozorovat u akutních respiračních virových infekcí, pneumonie, gastroenteritidy, infekční mononukleózy, hepatocholecystitidy atd. Pouze u virové hepatitidy (a infarktu myokardu) je však pozorována vysoká (desítkykrát vyšší než normální hodnoty) a stabilní hypertransferémie.

Mezi tzv. jaterně specifickými enzymy má největší význam F-1-FA. Zvýšená aktivita tohoto enzymu je pozorována pouze u virové hepatitidy a u jiných infekčních onemocnění se nevyskytuje; totéž lze říci o dalších jaterně specifických enzymech - GLDG, urokanináze atd. Stupeň zvýšení aktivity těchto enzymů také koreluje se závažností onemocnění - čím závažnější forma onemocnění, tím vyšší je jejich aktivita.

Je však třeba poznamenat, že normalizace aktivity jaterních specifických enzymů u některých pacientů nastává rychleji než normalizace aktivity ALT, což snižuje prognostickou hodnotu stanovení aktivity jaterních specifických enzymů. Pro úplné vyřešení všech klinických problémů je racionální v praxi používat sadu enzymatických testů. Stanovení aktivity ALT a F-1-FA lze považovat za optimální.

Indikátory metabolismu pigmentů jsou ve srovnání s enzymatickými testy méně informativní, protože zvýšení hladiny konjugovaného bilirubinu v krevním séru u virové hepatitidy je zaznamenáno v relativně pozdním stádiu onemocnění - obvykle 3. až 5. den onemocnění, a u anikterických forem se zvýšení obsahu bilirubinu v krevním séru vůbec nevyskytuje.

Časným laboratorním testem, který indikuje poruchu metabolismu pigmentů, může být stanovení urobilinu a žlučových pigmentů v moči.

V raných stádiích onemocnění se žlučové pigmenty v moči nacházejí v 80–85 % případů. Intenzita bilirubinurie se zvyšuje se závažností onemocnění a obecně křivka bilirubinurie opakuje hladinu konjugovaného bilirubinu v krvi.

U zdravých lidí lze kvantitativními metodami detekovat jen velmi málo urobilinogenu a urobilinových tělísek. Při poškození jater nejsou urobilinová tělíska jaterními buňkami zadržována a přecházejí do krve a následně do moči. Urobilinurie se objevuje v raných stádiích onemocnění, dosahuje maxima na začátku žloutenky a poté klesá. Na vrcholu těžké žloutenky se urobilinová tělíska v moči obvykle neprokazují. To se vysvětluje tím, že během tohoto období se většina konjugovaného bilirubinu dostává do krve, ale do střeva se nedostává, takže počet urobilinových tělísek ve střevě prudce klesá.

S ústupem žloutenky, kdy se obnoví vylučování bilirubinu hepatocyty a průchodnost žlučovodů, se množství urobilinových tělísek ve střevě zvyšuje a ta se opět dostávají do jater ve stále větším množství. Současně zůstává funkce jater narušena, a proto se urobilinová tělíska dostávají do krve regurgitací a jsou vylučována močí. Množství urobilinu v moči opět prudce stoupá. Dlouhotrvající urobilinurie naznačuje patologický proces probíhající v játrech.

Z ukazatelů funkce jater syntetizujících bílkoviny je pro diagnostiku hepatitidy A nejdůležitější sedimentární thymolový test. U hepatitidy A se jeho ukazatele zvyšují 3–5krát a zpravidla od prvních dnů onemocnění. S ústupem klinických projevů onemocnění se ukazatele thymolového testu pomalu snižují. Jejich úplná normalizace u většiny pacientů není pozorována ani v době klinického zotavení. V případě prodlouženého průběhu onemocnění zůstávají ukazatele thymolového testu dlouhodobě zvýšené. Během exacerbace se ukazatele tohoto testu opět zvyšují.

Jiné sedimentární testy (korozivní sublimát, Veltman atd.) nemají pro hepatitidu A diagnostickou hodnotu.

Klinická diagnostická kritéria pro hepatitidu A

Diagnóza hepatitidy A je v typických případech založena na akutním nástupu onemocnění s krátkodobým zvýšením teploty a výskytem příznaků intoxikace různého stupně (letargie, ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení atd.). Již v tomto období mnoho pacientů pociťuje pocit tíhy v pravém podžebří, zvýšenou citlivost nebo dokonce bolest při poklepávání na pravý okraj žeber nebo palpaci oblasti jater. Jazyk bývá pokrytý povlakem.

Diagnostika je výrazně zjednodušena, pokud si pacienti sami stěžují na bolesti břicha, a zejména pokud palpace odhalí zvětšená játra a jejich bolestivost. Tento příznak lze považovat za hlavní objektivní příznak hepatitidy A v preikterickém období. Na konci počátečního období onemocnění, nejčastěji 1-2 dny před objevením se žloutenky, se objeví další vysoce informativní příznak - ztmavnutí moči a poté změna barvy stolice.

[ 9 ], [ 10 ]

Epidemiologická kritéria pro hepatitidu A

Podrobná epidemiologická anamnéza nám umožňuje u většiny pacientů zjistit přítomnost kontaktu s pacientem s hepatitidou v rodině nebo skupině 2–4 týdny před prvními příznaky onemocnění. Přibližně třetina pacientů nemá zjevný kontakt, ale v těchto případech nelze vyloučit kontakt s lidmi trpícími latentními nebo inaparentními formami onemocnění, které se mohou vyskytovat pod rouškou jiných onemocnění.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Laboratorní kritéria závažnosti

Bylo navrženo velké množství laboratorních testů charakterizujících funkční stav jater, které se doporučují k použití při posuzování závažnosti onemocnění. Pro praktickou práci je však nutné stanovit minimální soubor laboratorních ukazatelů, které by za prvé co nejlépe odrážely stupeň funkčního selhání jater a za druhé by se vyznačovaly specificitou.

V tomto minimálním komplexu klademe velký důraz na stanovení celkového bilirubinu a jeho frakcí v krevním séru, posouzení proteinosyntetizující funkce jater primárně pomocí faktorů krevní koagulace a titru sublimátu a studium aktivity enzymů s různou subcelulární lokalizací.

Bilirubin a jeho frakce

Čím závažnější je forma onemocnění, tím vyšší jsou hladiny bilirubinu v krevním séru. U lehkých forem celkový obsah bilirubinu v naprosté většině případů (95 %) nepřesahuje 85 μmol/l a v průměru dosahuje 57,7+25,9 μmol/l dle Jendrassik-Gleghornovy metody; u středně těžkých forem se v 80 % případů hladina celkového bilirubinu pohybuje mezi 85 a 170 μmol/l, v průměru dosahuje 111,3±47,4 μmol/l; u těžkých forem mají téměř všichni pacienti hladinu celkového bilirubinu 140 až 250 μmol/l. Rozdíl mezi těmito hodnotami je statisticky významný (T>2 při p 0,05).

Stupeň hyperbilirubinémie tedy odpovídá závažnosti poškození jater. Často je však obtížné posoudit závažnost onemocnění pouze na základě hladiny celkového bilirubinu v krevním séru, protože existují případy těžké hepatitidy, kdy hladina celkového bilirubinu v krevním séru nepřesahuje 85 μmol/l, a naopak existují případy s nadměrně vysokými hladinami celkového bilirubinu (až 400 μmol/l) se středně těžkým poškozením jaterního parenchymu. U těchto pacientů v mechanismu poruchy metabolismu pigmentů převládá cholestatická složka. Proto se při posuzování závažnosti virové hepatitidy přikládá obzvláště velký význam nekonjugovanému (nepřímému) bilirubinu, jehož obsah se v těžkých formách v průměru zvyšuje 5–10krát oproti normě, zatímco v lehkých a středně těžkých formách je zaznamenán pouze 1,5–2násobný nárůst. Závažnost onemocnění nejlépe odráží monoglukuronidová frakce, která v lehkých formách překračuje normální hodnoty 5krát a v lehkých formách 10krát a vícekrát. Zvýšení monoglukuronidové frakce však lze jen stěží považovat pouze za indikátor závažného poškození hepatocytů, protože její zvýšení je neustále zaznamenáváno u cholestatické a dokonce i mechanické žloutenky. Proto je při posuzování závažnosti lepší zaměřit se na obsah nekonjugovaného bilirubinu pomocí metody Jendrassik-Gleghorn. Zvýšení nekonjugované frakce naznačuje porušení konjugace pigmentu v jaterních buňkách, a proto slouží jako indikátor rozsáhlých nekrobiotických procesů v jaterním parenchymu.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ukazatele funkce jater syntetizující bílkoviny

Vedoucí role jater v syntéze bílkovin byla prokázána v četných studiích domácích i zahraničních autorů. Bylo prokázáno, že albuminy, fibrinogen, protrombin, prokonvertin a hlavní část a- a y-globulinů, stejně jako komplexní proteinové komplexy (glyko- a lipoproteiny, ceruloplazmin, transferin atd.) jsou syntetizovány hlavně v ribozomech hepatocytů. Je třeba poznamenat, že stanovení celkového proteinu v krevním séru nelze použít k posouzení závažnosti onemocnění, protože digitální hodnoty pro mírné, středně těžké a těžké formy virových hepatocytů u pacientů se významně neliší. Totéž lze říci o proteinovém spektru krve, které je sice u hepatitidy A charakterizováno určitou dysproteinemií v důsledku snížení hladiny albuminů a zvýšení y-globulinů, ale stupeň projevu těchto změn závisí jen málo na závažnosti onemocnění.

Mezi laboratorními parametry charakterizujícími proteinsyntetizující funkci jater je pro posouzení závažnosti virové hepatitidy nejdůležitější stanovení krevních koagulačních faktorů v krevním séru. Čím závažnější je forma hepatitidy, tím nižší je obsah protrombinu v krevním séru. Totéž lze říci o fibrinogenu a zejména prokonvertinu. Tyto krevní koagulační faktory jsou syntetizovány výhradně v játrech a jejich poločas rozpadu je navíc od několika hodin (prokonvertin) do 3 dnů (fibrinogen), což předurčuje rychlý a nenapravitelný pokles hladiny fibrinogenu a prokonvertinu i u mírných forem virové hepatitidy. Pokles hladiny prokonvertinu je pozorován i v případech, kdy onemocnění probíhá s normální hladinou bilirubinu. Byla stanovena závislost obsahu fibrinogenu a prokonvertinu na průběhu onemocnění: při hladkém cyklickém průběhu se jejich obsah rychle normalizuje, dlouhodobý pokles hladiny odpovídá vleklému průběhu onemocnění, což lze použít pro prognózu.

U hepatitidy A se zvyšuje koncentrace téměř všech aminokyselin v krevním séru. Zvyšuje se také vylučování většiny aminokyselin močí. Stupeň hyperaminoacidémie a hyperaminoacidurie je přímo závislý na závažnosti onemocnění. Na vrcholu klinických projevů u mírných forem onemocnění celkový obsah aminokyselin v krevním séru překračuje kontrolní hodnoty v průměru 2krát a v denní moči 1,4krát, u středně těžkých forem 3krát a 1,7krát a u těžkých forem 4krát a 2,2krát.

Stav funkce jater syntetizujících bílkoviny lze nepřímo posoudit i podle změn koloidních reakcí - sublimátového a thymolového testu. Hodnota thymolového testu však málo závisí na závažnosti poškození jater a nelze ji použít k posouzení závažnosti virové hepatitidy. Sublimátový test má větší význam pro posouzení závažnosti virové hepatitidy, jehož hodnota u těžkých forem téměř vždy klesá, zatímco u mírných forem zůstává v normálním rozmezí.

Aktivita enzymů s různou subcelulární lokalizací. Experiment ukázal, že při poškození hepatocytů tetrachlormethanem se do krve jako první dostávají cytoplazmatické enzymy, které nejsou spojeny s buněčnými organelami - aldolázy, transaminázy, laktátdehydrogenázy a další látky; při hlubším poškození se uvolňují enzymy s mitochondriální, lysozomální a další intracelulární lokalizací. Tato data teoreticky podložují definici enzymové aktivity s různou subcelulární lokalizací pro posouzení závažnosti poškození jater.

Cytoplazmatické enzymy

S rostoucí závažností virové hepatitidy se zvyšuje i aktivita cytoplazmatických enzymů: u mírných forem onemocnění překračují jaterně specifické hladiny F-1-FA v krvi hodnoty u zdravých jedinců 11krát, u středně těžkých forem 18krát a u těžkých forem 24krát. Aktivita jaterní LDH překračuje normu 3krát, 6krát a 8krát. Hladiny ostatních cytoplazmatických enzymů - ALT, AST, F-1-6-FA - však na závažnosti onemocnění závisí méně. U mírných forem se tedy aktivita ALT zvýšila 6krát, u středně těžkých forem 6,4krát a u těžkých forem 8krát. Aktivita F-1-6-FA, laktátdehydrogenázy atd. také špatně koreluje se závažností onemocnění.

Proto se mezi mnoha cytoplazmatickými enzymy pro posouzení závažnosti virové hepatitidy doporučuje stanovit aktivitu orgánově specifických jaterních enzymů F-1-FA a páté frakce laktátdehydrogenázy v krevním séru, zatímco nespecifické jaterní enzymy ALT, AST, F-1-6-FA a další cytoplazmatické enzymy pro tyto účely nelze doporučit.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Mitochondriální enzymy

Podle většiny autorů se aktivita mitochondriálních enzymů v krevním séru zvyšuje zejména při těžkém poškození jater.

Aktivita mitochondriálních enzymů se zvyšuje u všech pacientů s virovou hepatitidou a čím závažnější je onemocnění, tím vyšší je aktivita. V akutním období onemocnění má polovina pacientů se středně těžkými formami a všichni pacienti s těžkými formami v krevním séru MDG-4, což se u lehkých forem nepozoruje. Aktivita glutamátdehydrogenázy u lehkých forem překračuje kontrolní hodnoty 5krát, u středně těžkých forem 9krát a u těžkých forem 18krát. Podobná závislost je pozorována i u jiných enzymů s mitochondriální lokalizací. Tato data nám umožňují doporučit stanovení aktivity mitochondriálních enzymů k posouzení závažnosti virové hepatitidy.

Lysozomální enzymy

U virové hepatitidy jsou lysosomy hepatocytů přirozeně zapojeny do patologického procesu a doba jejich zapojení odpovídá výrazným morfologickým změnám v jaterním parenchymu.

V akutním období virové hepatitidy se aktivita RNázy, leucinaminopeptidázy, katepsinů D a C zvyšuje u všech pacientů a je tím vyšší, čím závažnější je poškození jater. Inverzní vztah je pozorován u katepsinů B a zejména A, jejichž aktivita vykazuje zřetelnou tendenci klesat se zvyšující se závažností onemocnění.

Inhibitory proteolýzy

V současné době je známo a dobře prozkoumáno 6 inhibitorů proteolýzy: alfa1-antitrypsin (a1-AT), a2-makroglobulin (a-MG), antitrombin III, inaktivátor C _II, a-antichymotrypsin a inter-a-antitrypsin. Všechny inhibitory proteináz jsou syntetizovány téměř výhradně játry. To určuje jejich význam pro posouzení závažnosti virové hepatitidy. Ze všech inhibitorů proteolýzy mají a2-MG a a1-AT největší klinický význam. Je známo, že a1-AT představuje asi 90 % celkové aktivity všech inhibitorů. Inhibuje aktivitu trypsinu, plazminu, chymotrilsinu, elastázy atd. Přestože α2-MG představuje asi 10 % celkové antiproteolytické aktivity krevního séra, přitahuje pozornost klinických lékařů především proto, že inhibuje nejen trypsin, chymotrypsin, plazmin, trombin, elastázu, ale také aktivitu většiny katepsinů jaterní tkáně, které jsou spojeny se syndromem autolýzy u virové hepatitidy. Předpokládá se také, že α2-MG hraje roli regulátoru koagulačního a kininového systému, které mají velký význam v patogenezi virové hepatitidy.

Obsah a1AT v krvi u mírných, středně těžkých a těžkých forem virové hepatitidy se úměrně zvyšuje se závažností onemocnění, zatímco hladina a2-MG naopak klesá. Je však třeba poznamenat, že rozdíly v obsahu těchto inhibitorů v závislosti na závažnosti onemocnění nejsou vždy spolehlivé.

Indexy krevních lipidů

U dětí s virovou hepatitidou jsou pozorovány významné změny v lipidovém spektru krevního séra. V akutním období se u všech forem onemocnění zvyšuje obsah triglyceridů, fosfolipidů, neesterifikovaných mastných kyselin (NEFA), mono- a diglyceridů a volného cholesterolu. Stupeň projevu těchto poruch je přímo závislý na závažnosti onemocnění. Pokud se u mírných forem obsah triglyceridů, fosfolipidů, mono- a diglyceridů, volného cholesterolu a celkových lipidů zvyšuje v průměru o 50 %, pak u středně těžkých a těžkých forem se zvyšuje více než 2krát.

Obsah NEFA se zvyšuje ještě výrazněji. U mírných forem jejich množství překračuje normální hodnoty 2–3krát a u těžkých forem 4–5krát. Dynamiku esterů cholesterolu charakterizuje další závislost: u mírných forem je jejich obsah v normálním rozmezí, u těžkých forem je o 40–50 % nižší než norma. Hladina celkového cholesterolu nezávisí na závažnosti onemocnění. U všech forem virové hepatitidy má množství celkového cholesterolu tendenci se zvyšovat, a to především v důsledku zvýšení volné frakce. Koeficient esterifikace cholesterolu se snižuje tím více, čím je forma onemocnění závažnější. U mírné formy dosahuje v průměru 0,53 ± 0,009, u středně těžké formy 0,49 ± 0,015, u těžké formy 0,41 ± 0,013 (normální hodnota 0,69 ± 0,01).

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Některé ukazatele intersticiálního metabolismu

Univerzální roli v meziproduktovém metabolismu bílkovin, tuků a sacharidů hrají procesy biologické acetylace, jejichž aktivita je spojena především s aktivitou koenzymu A (CoA) a závisí na funkčním stavu jater. Koenzym A aktivuje organické kyseliny působením odpovídajících enzymů a tvoří s nimi thioestery - energeticky bohaté sloučeniny, které se mohou účastnit reakcí s řadou sloučenin v buňce. Prostřednictvím CoA dochází k propojení metabolismu sacharidů a tuků s cyklem trikarboxylových kyselin (Krebsův cyklus). CoA se podílí na syntéze široké škály sloučenin: cholesterolu, steroidních hormonů, na oxidaci volných mastných kyselin, oxidační dekarboxylaci pyruvátu atd.

Stav acetylační kapacity těla lze posoudit procentem acetylovaných sulfonamidů vylučovaných denní močí po podání bílého streptocidu v dávce 0,1-0,3 g na dávku. Intenzita acetylačních procesů sulfonamidů přímo závisí na biologické aktivitě acetylačních procesů v těle. Stanovením procenta acetylovaných sulfonamidů lze tedy nepřímo posoudit cytobiochemické procesy probíhající v jaterních buňkách.

U zdravých lidí je schopnost acetylace v průměru 52,5±0,93 %. U virové hepatitidy je schopnost acetylace na vrcholu onemocnění významně snížena: u mírné formy - na 44±1,38 %, u středně těžké formy - na 38±1,25 a u těžké formy - na 30,6±3,33 %.

Z dalších ukazatelů intersticiálního metabolismu souvisejících s posouzením funkčního stavu jater, a tedy i s posouzením závažnosti onemocnění, je třeba věnovat pozornost stanovení obsahu kyseliny pyrohroznové a mléčné, které, jak je známo, hrají hlavní roli v procesech rozkladu a syntézy sacharidů. Dynamika průměrných hodnot pyruvátu je nepřímo úměrná jeho schopnosti acetylovat sulfonamidy. V mírné formě koncentrace pyruvátu překračuje normální hodnoty 2krát, ve středně těžké formě 2,5krát a v těžké formě 4krát.

Lze tedy říci, že funkční stav jater se odráží v různých biochemických ukazatelích, ale žádný z nich v individuálních hodnotách, aktivita specifických jaterních enzymů (F-1-FA, GLDG atd.) překračuje normy 5–10krát.

Průběh onemocnění je cyklický. Délka ikterického období je v průměru 7–10 dní. K normalizaci velikosti jater dochází 25.–35. den. Přibližně ve stejnou dobu se plně obnoví jejich funkční stav. Pouze u 5 % pacientů má onemocnění vleklý průběh.

Diferenciální diagnostika hepatitidy A

V preikterickém období hepatitidy A je v 70–90 % případů diagnóza akutních respiračních virových infekcí (ARVI) stanovena chybně. Obtíže s diagnostikou spočívají v tom, že v počátečním období hepatitidy A se někdy detekuje mírná hyperémie sliznice orofaryngu nebo ucpaný nos. Je však třeba vzít v úvahu, že katarální jevy (kašel, rýma) nejsou pro hepatitidu A typické, a pokud se vyskytnou, jsou obvykle způsobeny zbytkovými účinky ARVI nebo jsou důsledkem kombinovaného průběhu hepatitidy A a ARVI. Pro diferenciální diagnózu je důležitá dynamika onemocnění. U pacientů s hepatitidou A mohou při poklesu tělesné teploty přetrvávat příznaky intoxikace. Přetrvávají dyspeptické poruchy (nevolnost, zvracení), často se objevují bolesti břicha a zvětšují se játra, což není typické pro respirační virové infekce.

Diagnostické chyby se mohou vyskytnout při diferenciaci hepatitidy A od střevních infekcí, akutní apendicitidy, helmintické invaze, mesadenitidy atd. Analýza diagnostických chyb nás přesvědčuje, že objektivní obtíže existují pouze 1. až 2. den od začátku onemocnění, kdy neexistují žádné charakteristické příznaky výše uvedených onemocnění a hepatitidy A. Na rozdíl od střevní infekce není zvracení u hepatitidy A časté, řídká stolice v preikterickém období je extrémně vzácná, zatímco akutní střevní infekce je charakterizována výskytem časté řídké stolice s patologickými nečistotami po zvracení. Objektivní vyšetření odhalí dunění a bolest podél střev; pokud se u hepatitidy A objeví bolest, je spojena výhradně s oblastí jater.

Při helmintické invazi, stejně jako u hepatitidy A, se mohou objevit stížnosti na špatnou chuť k jídlu, letargii, slabost, bolesti břicha, nevolnost a dokonce i zvracení, ale tyto stížnosti jsou zaznamenány po dobu několika týdnů a dokonce měsíců, zatímco preikterické období u hepatitidy A téměř nikdy netrvá déle než 7 dní, častěji trvá 3-5 dní.

Někteří pacienti s hepatitidou A mohou mít v prodromálním období poměrně silnou bolest a v některých případech jsou považováni za akutní apendicitidu, akutní pankreatitidu nebo jiná onemocnění břišních orgánů. U hepatitidy A je palpace břicha obvykle bezbolestná, břicho je měkké a v oblasti jater je přítomna bolest. Není patrné napětí v přímých břišních svalech ani příznaky podráždění pobřišnice, a to ani v případech silné bolesti břicha. Je důležité si uvědomit, že syndrom bolesti u hepatitidy A vzniká v důsledku akutního otoku jater a vždy je možné při palpaci detekovat jejich prudké zvětšení a bolest, zatímco u akutní apendicitidy je bolest obvykle lokalizována v pravé kyčelní oblasti a u akutní pankreatitidy je bolest určena v projekci slinivky břišní. V diferenciální diagnostice hepatitidy A s chirurgickými onemocněními břišních orgánů je důležité vzít v úvahu povahu teplotní reakce, tepovou frekvenci, stav jazyka a zejména povahu změn v periferní krvi - u hepatitidy A je tendence k leukopenii a lymfocytóze, zatímco u akutní apendicitidy, pankreatitidy a jiné chirurgické patologie je zaznamenána leukocytóza neutrofilní povahy. Kromě toho je u hepatitidy A v případě správně odebrané anamnézy téměř vždy možné identifikovat poruchy stavu pacienta několik dní před nástupem bolesti břicha - zvýšení tělesné teploty, špatná chuť k jídlu, malátnost - na rozdíl od akutního břicha, u kterého se onemocnění vyskytuje akutně a bolest břicha slouží jako první příznaky onemocnění.

Z laboratorních metod v preikterickém období mají velký význam biochemické testy, a to především enzymatické testy. Zvýšení aktivity enzymů ALT, F-1-FA a dalších ukazatelů je pozorováno ještě před objevením se prvních klinických příznaků hepatitidy A, zatímco u všech ostatních onemocnění, se kterými se provádí diferenciální diagnostika, se aktivita těchto enzymů významně nezvyšuje. Zvýšení thymolového testu, stejně jako zvýšení hladiny konjugovaného bilirubinu v krevním séru, by mělo být považováno za spolehlivý diagnostický test v prodromálním období hepatitidy A. Pro přesnou diagnózu hepatitidy A se používá stanovení specifických markerů onemocnění - detekce anti-HAV třídy IgM v krevním séru.

V diferenciální diagnostice hepatitidy A v ikterickém období se jeví jako důležité v první fázi odpovědět na otázku: s jakým typem žloutenky (suprahepatální, jaterní, subhepatální) se máme v každém konkrétním případě potýkat. Identifikace typu žloutenky podle lokalizace primární poruchy metabolismu pigmentů je velmi libovolná, ale takový přístup významně usnadňuje cílené vyšetření pacienta a slouží jako odůvodnění potřeby diferencované terapie.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Suprahepatální žloutenka

Vznikají v důsledku zvýšené hemolýzy erytrocytů a nadměrné tvorby nekonjugovaného bilirubinu za podmínek snížené funkční aktivity jater. Tento typ žloutenky se vyskytuje u dědičných a získaných hemolytických anémií, různých intoxikací, masivních krvácení atd. Sferocytární hemolytická anémie, erytrocytární enzymopatie a další vzácné formy anémie způsobené patologií hemoglobinu jsou někdy zaměňovány za virovou hepatitidu. Diagnostické chyby v těchto případech jsou primárně spojeny s podceněním anamnestických údajů naznačujících familiární povahu onemocnění, stejně jako s nesprávnou interpretací klinických projevů a průběhu onemocnění. V diferenciální diagnostice je třeba mít na paměti dlouhodobý vlnovitý průběh hemolytické anémie od útlého věku a objektivní vyšetření vždy odhalí více či méně výraznou anémii a co je nejdůležitější, významné zvětšení velikosti sleziny; játra mohou být také zvětšena, ale mírně, žloutenka může být slabá i během krize. Moč často zůstává světlá nebo se mírně mění v důsledku zvýšení množství urobilinu, bilirubin v moči není detekován. V krevním séru je zvýšen obsah výhradně nekonjugovaného bilirubinu. Ostatní biochemické parametry (enzymatická aktivita, hladina thymolového testu) se nemění. Barva stolice u hemolytické anémie je na rozdíl od virové hepatitidy tmavě hnědá v důsledku velkého množství stercobilinogenu. Diagnózu hemolytické anémie potvrzují změny v krvi: snížený obsah hemoglobinu a erytrocytů, mikrosferocytóza, retikulocytóza a snížená osmotická rezistence erytrocytů vůči hypotonickým roztokům chloridu sodného.

V typických případech nepředstavuje diferenciální diagnostika hereditární sférocytární anémie s hepatitidou A větší potíže. Potíže mohou nastat v případech, kdy se při dlouhodobé hemolytické anémii začne zvyšovat hladina konjugovaného bilirubinu v krvi a objeví se bolesti břicha, zatímco v důsledku nadbytku bilirubinu se mohou ve žlučovodech nebo žlučníku tvořit pigmentové kameny, které způsobují klinické projevy mechanické žloutenky a kalkulózní cholecystitidy.

Hepatitida A se může do značné míry podobat hemolytické žloutence autoimunitní genetsky, doprovázené vysokou horečkou, bolestí hlavy, středně těžkou žloutenkou a hyperbilirubinemií. Diagnóza je v těchto případech založena na přítomnosti rychle se rozvíjející anémie, která není pro hepatitidu A charakteristická, a také na rozdílu mezi mírnou žloutenkou a těžkou intoxikací. Z laboratorních ukazatelů je autoimunitní anémie charakterizována leukocytózou, retikulocytózou a zvýšenou sedimentací erytrocytů, zatímco ukazatele funkčních jaterních testů jsou mírně změněny. Diagnóza autoimunitní hemolytické anémie se potvrzuje detekcí protilátek proti erytrocytům pomocí přímé a nepřímé Coombsovy reakce a diagnóza hepatitidy A se potvrzuje přítomností specifických protilátek - anti-HAV třídy IgM.

Vzácnější formy hemolytické anémie spojené s patologií hemoglobinu a erytrocytární fermentopatií mohou být také mylně diagnostikovány jako virová hepatitida, protože hlavním klinickým projevem onemocnění je žloutenka. Pro stanovení diagnózy je v těchto případech nutné speciální hematologické vyšetření: stanovení povahy hemoglobinu a obsahu enzymů v erytrocytech.

Žloutenka jater

Jaterní žloutenky jsou co do mechanismu vzniku heterogenní; mohou vznikat v důsledku poruchy funkce vychytávání, konjugace nebo vylučování bilirubinu jaterními buňkami. V případech, kdy je funkce vychytávání bilirubinu převážně narušena, se v krevním séru hromadí nekonjugovaný bilirubin a objevuje se obraz charakteristický pro Gilbertův syndrom; při poruše konjugace (glukuronidace) bilirubinu se objevuje Crigler-Pajarův syndrom a při poruše vylučování konjugovaného bilirubinu se objevuje obraz Dubin-Johnsonova nebo Rotorova syndromu.

Pacienti s Gilbertovým syndromem jsou nejčastěji mylně přijati na hepatitidové oddělení a potíže s diferenciální diagnostikou jsou možné, pokud se žloutenka jako projev funkční hyperbilirubinémie objeví na pozadí nějakého onemocnění: akutní respirační virové infekce, akutní střevní infekce atd. V tomto případě příznaky jako horečka, nevolnost, zvracení, předcházející vzniku žloutenky, vytvářejí obraz preikterického období virové hepatitidy a zdánlivě demonstrují cyklickou povahu onemocnění. Diagnózu komplikuje zejména kontakt s pacientem s hepatitidou A. Pro diagnózu funkční hyperbilirubinémie mají velký význam anamnézní údaje o familiární povaze žloutenky. Hyperbilirubinémie má vlnovitý průběh, přičemž období zvýšené žloutenky se shodují s různými stresovými stavy: fyzická námaha, akutní respirační virová infekce atd. Konečná diagnóza se stanoví po laboratorním vyšetření. Při funkční hyperbilirubinémii je zvýšen obsah nekonjugovaného bilirubinu v krevním séru, aktivita hepatocelulárních enzymů zůstává v normálních hodnotách. Mnohem obtížnější je stanovit správnou diagnózu v případech, kdy se při funkční hyperbilirubinemii spolu se zvýšením hladiny nekonjugovaného bilirubinu zvyšuje i hladina konjugované frakce. Mezi pozorovanými pacienty s funkční hyperbilirubinemií měla téměř polovina zvýšený obsah konjugované frakce, ale indikátor bilirubinu nepřekročil 25 % (u virové hepatitidy je 3–5krát vyšší) a aktivita hepatocelulárních enzymů (APT, AST, F-1-FA atd.) se významně nezměnila.

Ve vzácných případech vznikají objektivní obtíže v diferenciální diagnostice hepatitidy A s Dubin-Johnsonovým a Rotorovým syndromem, u kterých dochází k poruše metabolismu pigmentu ve fázi vylučování bilirubinu hepatocyty, a proto se v krevním séru, stejně jako u hepatitidy A, převážně zvyšuje hladina konjugované frakce bilirubinu, pozoruje se ztmavnutí moči a změna barvy stolice. Na rozdíl od hepatitidy A se však u těchto pigmentových hepatóz žloutenka objevuje na pozadí normální teploty a není doprovázena příznaky intoxikace. Játra nejsou významně zvětšena. Aktivita jaterních enzymů a ukazatele thymolového testu zůstávají v normálním rozmezí.

Angiocholecystitida a angiohepatocholecystitida

Někdy je nutné odlišit hepatitidu A od angiocholecystitidy nebo angiohepatocholecystitidy, které se mohou projevovat mírnou žloutenkou a krátkodobou změnou barvy moči. Na rozdíl od hepatitidy A jsou u angiohepatocholecystitidy nejčastějšími stížnostmi paroxysmální nebo bolestivé bolesti břicha, zejména v pravém podžebří, nevolnost, periodicky se opakující zvracení, nechutenství, intolerance na určité druhy potravin, zejména tučných. Tito pacienti mívají často prodlouženou subfebrilní teplotu, přechodné bolesti kloubů, často sklon k zácpě a někdy i periodickou řídkou stolici. Angiocholecystitida může mít akutní nástup se zvýšením tělesné teploty, zvracením a paroxysmálními bolestmi břicha. Objektivní vyšetření často odhalí mírně zvětšená játra, bolestivost a svalové napětí při palpaci v pravém podžebří. Může být přítomen mírný ikterus nebo subikterus bělimy. U angiocholecystitidy a angiohepatocholecystitidy není výrazná žloutenková bolest kůže, slezina obvykle není hmatatelná. Změny barvy moči a stolice jsou nestálé a krátkodobé. Během laboratorních testů není hladina bilirubinu v krvi obvykle zvýšená nebo je mírně zvýšená v důsledku konjugované frakce. Aktivita jaterních specifických enzymů může být mírně zvýšena pouze u jednotlivých pacientů. V těchto vzácných případech je obzvláště důležité správně posoudit klinický průběh onemocnění: absence preikterického období, délka trvání subjektivních potíží bez významné dynamiky klinických příznaků, bolest v projekci žlučníku, délka trvání horečky atd. Ve žluči získané během duodenální intubace se nachází hlen, bakterie nebo lamblia a ultrazvuk odhaluje známky zánětu: ztluštěné stěny žlučníku, stagnaci a zhoršenou evakuaci žluči. V periferní krvi: mírná leukocytóza, neutrofilie, zvýšená sedimentace erytrocytů, což v kombinaci s klinickými projevy pomáhá stanovit diagnózu angiolecystitidy.

Mnoho příznaků charakteristických pro hepatitidu A se pozoruje i u jiných infekčních (yersinióza, ikterohemoragická leptospiróza, infekční mononukleóza atd.) a neinfekčních (akutní leukémie, cholelitiáza, nádor jater atd.) onemocnění.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Yersinióza

Obzvláště obtížné je odlišit hepatitidu A od yersiniózy, která se vyskytuje při poškození jater. V těchto případech se onemocnění, stejně jako hepatitida A, může projevit zvýšením tělesné teploty, příznaky intoxikace, bolestmi břicha, zvětšením jater, sleziny a změnami barvy moči a stolice. V krevním séru s yersiniózou se pozoruje zvýšení hladiny bilirubinu a vysoká aktivita hepatocelulárních enzymů, což činí tato onemocnění klinicky velmi podobnými. Na rozdíl od hepatitidy A se však u jaterní formy yersiniózy častěji pozoruje prodloužená horečka, u některých pacientů se na kůži na hyperemickém pozadí objevuje drobná tečkovaná vyrážka, zejména v tříselných záhybech, kolem kloubů, na rukou a nohou. Charakteristický je bílý dermografismus, někdy artralgie, běžné jsou katarální jevy, injekce sklerálních cév, krátkodobá porucha střev. Pro diagnózu mají rozhodující význam laboratorní vyšetřovací metody. U yersiniózy se v periferní krvi neustále detekuje mírná leukocytóza, neutrofilie a zvýšená ESR a v biochemické studii se zjišťuje relativně nízká hodnota thymolového testu, což je pro hepatitidu A zcela netypické. Ve vzácných případech je diferenciální diagnóza možná pouze na základě výsledků specifické studie hepatitidy A a yersiniózy.

Leptospiróza

Ikterická forma leptospirózy (ikterohemoragická leptospiróza) se od hepatitidy A liší letní sezónností, rychlým nástupem onemocnění s prudkým zvýšením tělesné teploty, zimnicí a silnými bolestmi hlavy. Charakteristická je bolest svalů, zejména lýtkových a týlních svalů, otok a hyperémie obličeje, injekce sklerálních cév, kožní vyrážky a krvácení a herpetické erupce. Na vrcholu intoxikace je zjištěno poškození ledvin, které se projevuje sníženou diurézou, proteinurií, hematurií a cylindrurií. Žloutenka sliznic a kůže se obvykle objevuje 3. až 5. den onemocnění a může být mírná nebo středně těžká. S výskytem žloutenky přetrvávají příznaky intoxikace, což není typické pro hepatitidu A. Onemocnění je charakterizováno příznaky poškození centrálního nervového systému: zmatenost, delirium, agitovanost, meningeální jevy, což je pro hepatitidu A zcela netypické. Při leptospiróze se v periferní krvi detekuje vysoká leukocytóza, neutrofilie, zvýšená sedimentace erytrocytů (ESR), možná je anémie, trombocytopenie a eozinopenie. Biochemické studie v krvi ukazují zvýšený obsah konjugovaných i nekonjugovaných frakcí bilirubinu, aktivita jaterních enzymů se prudce nezvyšuje, ukazatele thymolového testu často zůstávají v normálním rozmezí.

Infekční mononukleóza

Infekční mononukleóza se může podobat hepatitidě A pouze tehdy, je-li doprovázena žloutenkou. Takové formy infekční mononukleózy jsou vzácné - 2,7 % případů. Žloutenka se vyskytuje na vrcholu infekční mononukleózy a mizí souběžně s vymizením dalších projevů onemocnění.

Výskyt žloutenky nezávisí na stupni zvětšení jater. Žloutenka má obvykle mírnou intenzitu a nedominuje klinickému obrazu onemocnění. Infekční mononukleóza se vyznačuje zejména poškozením lymfoidního prstence orofaryngu, zvětšením krčních lymfatických uzlin a zvětšením sleziny. Charakteristické změny v periferní krvi mají velký diagnostický význam: leukocytóza, lymfocytóza, monocytóza a zejména výskyt velkého počtu atypických mononukleárních buněk. Tyto buňky jsou často detekovány v prvních dnech onemocnění nebo na jeho vrcholu a pouze u některých pacientů se objevují po 1-1,5 týdnu. U většiny pacientů lze atypické mononukleární buňky detekovat do 2-3 týdnů od začátku onemocnění, někdy mizí do konce 1. - začátku 2. týdne. Ve 40 % případů jsou v krvi detekovány po dobu jednoho měsíce nebo déle. V biochemických testech na infekční mononukleózu je zaznamenáno mírné zvýšení aktivity ALT, AST, F-1-FA. Na rozdíl od hepatitidy A jsou však tyto změny nestálé a slabě vyjádřené, charakterističtější je zvýšení hladiny vylučovacích enzymů - ALT, ALP, GGT a také dysproteinémie. V pochybných případech se k stanovení diagnózy používají specifické výzkumné metody.

Subhepatální žloutenka

Objektivní obtíže mohou nastat v diferenciální diagnostice hepatitidy A se subhepatálními žloutenkami, které vznikají v důsledku mechanické obstrukce normálního odtoku žluči. Odtok žluči může být blokován nádory hepatopankreatoduodenální zóny, cystami žlučovodu, kameny ve žlučovodu atd. Diagnostické chyby se v těchto případech obvykle vyskytují pouze v raných stádiích onemocnění a často jsou způsobeny podceněním anamnestických údajů (výskyt žloutenky jako prvního příznaku onemocnění při absenci příznaků intoxikace, paroxysmální bolesti břicha a intermitentní žloutenka). Bolest je obzvláště silná u žloutenek s kamenným původem. U pacientů s mechanickou žloutenkou s nádorovým původem může syndrom bolesti zcela chybět. Diferenciální diagnostika v těchto případech může být obtížná, zejména pokud se žloutenka objeví po krátkodobém zvýšení tělesné teploty. Všechny subhepatální žloutenky se vyznačují vleklým průběhem a probíhají s více či méně výraznými příznaky cholestázy; městnavý charakter žloutenky, svědění kůže, stopy po škrábání. Při objektivním vyšetření těchto pacientů lze detekovat Ortnerovy příznaky, Murphyho příznaky (u cholelitiázy) a Courvoisierův příznak (u nádorového procesu). Stupeň zvětšení jater nemá diferenciálně-diagnostickou hodnotu, ale přesto jsme u žloutenky spojené s nádorovým procesem někdy zaznamenali asymetrické zvětšení jater a tuberkulózy při palpaci. Při zablokování žlučovodu kamenem je syndrom bolesti téměř vždy stanoven v projekci žlučníku, nikoli však v projekci okraje jater. Zvětšení velikosti sleziny obecně není pro mechanickou žloutenku charakteristické.

Z laboratorních údajů je pro subhepatální žloutenku typická zejména vysoká aktivita enzymů vylučovaných játry v krevním séru: SF, LAP, GGT, 5-nukleotidáza, zatímco aktivita enzymů jaterních buněk (ALT, AST, F-1-FA atd.) zůstává v prvních dnech onemocnění normální nebo mírně zvýšená. U mechanické žloutenky je hladina konjugovaného (přímého) bilirubinu v krvi dlouhodobě zvýšená, detekují se vysoké hladiny celkového cholesterolu a beta-lipoproteinů, což také naznačuje prevalenci cholestázového syndromu v genezi žloutenky.

Změny v periferní krvi jsou nestálé, ale u mechanické žloutenky se často pozoruje mírná leukocytóza, neutrofilie, posun pásma a zvýšená sedimentace erytrocytů (ESR), což se u virové hepatitidy nepozoruje.

Při diagnostice hepatitidy A mají často rozhodující význam speciální výzkumné metody: ultrazvuk, endoskopie, rentgen, scintigrafie, laparoskopie atd., stejně jako negativní výsledky testů na specifické markery virové hepatitidy.