Fyziologie vaječníků

Vaječníky plní generativní funkci, tj. jsou místem tvorby vajíček a pohlavních hormonů, které mají širokou škálu biologických účinků.

Průměrná velikost je 3-4 cm na délku, 2-2,5 cm na šířku a 1-1,5 cm na tloušťku. Konzistence vaječníku je hustá, pravý vaječník je obvykle o něco těžší než levý. Jsou bělavě růžové, matné barvy. Bez peritoneálního obalu jsou vaječníky zvenčí obklopeny jednou vrstvou kubických buněk povrchového epitelu, často nazývaného germinální. Pod ní se nachází proteinová schránka (t. albuginea), což je hustá pojivová tkáňová kapsle. Pod ní se nachází kůra, která je hlavní germinální a hormony produkující částí vaječníků. V ní se mezi pojivovým stromatem nacházejí folikuly. Jejich hlavní část tvoří primordiální folikuly, což je vajíčko obklopené jednou vrstvou folikulárního epitelu.

Reprodukční období života je charakterizováno cyklickými změnami ve vaječníku: zrání folikulů, jejich prasknutí s uvolněním zralého vajíčka, ovulace, tvorba žlutého tělíska a jeho následná involuce (pokud nedojde k otěhotnění).

Hormonální funkce vaječníků je důležitým článkem endokrinního systému ženského těla, na kterém závisí normální fungování reprodukčních orgánů i celého ženského těla.

Charakteristickým rysem fungování reprodukčních procesů je jejich rytmus. Hlavní obsah ženských pohlavních cyklů se redukuje na hormonálně závislé změny dvou procesů, které určují optimální podmínky pro reprodukci: připravenost ženského organismu k pohlavnímu styku a oplodnění vajíčka a zajištění vývoje oplodněného vajíčka. Cyklická povaha reprodukčních procesů u žen je do značné míry určena pohlavní diferenciací hypotalamu podle ženského typu. Jejich hlavním významem je přítomnost a aktivní fungování dvou center regulace uvolňování gonadotropinů (cyklického a tonického) u dospělých žen.

Délka a povaha cyklů u samic různých druhů savců se značně liší a jsou geneticky podmíněny. U lidí je cyklus nejčastěji dlouhý 28 dní; obvykle se dělí na dvě fáze: folikulární a luteální.

Ve folikulární fázi dochází k růstu a zrání hlavní morfofunkční jednotky vaječníků - folikulu, který je hlavním zdrojem tvorby estrogenů. Proces růstu a vývoje folikulů v první fázi cyklu je v literatuře striktně stanoven a podrobně popsán.

Prasknutí folikulu a uvolnění vajíčka způsobuje přechod do další fáze ovariálního cyklu - luteální, neboli corpus luteum, fáze. Dutina prasklého folikulu se rychle zvětšuje granulózními buňkami připomínajícími vakuoly, které jsou vyplněny žlutým pigmentem - luteinem. Vzniká hojná kapilární síť a trabekuly. Žluté buňky teca interna produkují především progestiny a některé estrogeny. U lidí trvá fáze corpus luteum asi 7 dní. Progesteron vylučovaný corpus luteum dočasně inaktivuje mechanismus pozitivní zpětné vazby a sekrece gonadotropinů je řízena pouze negativním účinkem 17beta-estradiolu. To vede k poklesu hladiny gonadotropinů uprostřed fáze corpus luteum na minimální hodnoty.

Regrese žlutého tělíska je velmi složitý proces, který je ovlivněn mnoha faktory. Výzkumníci věnují pozornost především nízkým hladinám hormonů hypofýzy a snížené citlivosti luteálních buněk na ně. Důležitou roli hraje funkce dělohy; jedním z jejích hlavních humorálních faktorů stimulujících luteolýzu jsou prostaglandiny.

Ovariální cyklus u žen je spojen se změnami v děloze, vejcovodech a dalších tkáních. Na konci luteální fáze dochází k odmítnutí sliznice dělohy, což je doprovázeno krvácením. Tento proces se nazývá menstruace a samotný cyklus je menstruační. Jeho začátek je považován za první den krvácení. Po 3–5 dnech se odmítnutí endometria zastaví, krvácení se zastaví a začíná regenerace a proliferace nových vrstev endometriální tkáně – proliferační fáze menstruačního cyklu. Při nejčastějším 28denním cyklu u žen se 16.–18. den proliferace sliznice zastaví a nahradí ji sekreční fáze. Její začátek se časově shoduje se začátkem fungování žlutého tělíska, jehož maximální aktivita nastává 21.–23. den. Pokud se vajíčko do 23.–24. dne neoplodní a neuhnízdí, hladina sekrece progesteronu postupně klesá, žluté tělísko ustupuje, sekreční aktivita endometria klesá a 29. den od začátku předchozího 28denního cyklu začíná nový cyklus.

Biosyntéza, sekrece, regulace, metabolismus a mechanismus účinku ženských pohlavních hormonů. Podle své chemické struktury a biologické funkce se nejedná o homogenní sloučeniny a dělí se do dvou skupin: estrogeny a gestageny (progestiny). Hlavním zástupcem první z nich je 17beta-estradiol a druhého progesteron. Do skupiny estrogenů patří také estron a estriol. Prostorově je hydroxylová skupina 17beta-estradiolu v beta poloze, zatímco u progestinů je postranní řetězec molekuly v beta poloze.

Výchozími sloučeninami v biosyntéze pohlavních steroidů jsou acetát a cholesterol. První fáze biosyntézy estrogenů jsou podobné biosyntéze androgenů a kortikosteroidů. V biosyntéze těchto hormonů zaujímá ústřední místo pregnenolon, který vzniká štěpením postranního řetězce cholesterolu. Vycházeje z pregnenolonu, jsou možné dvě biosyntetické dráhy steroidních hormonů - jedná se o dráhy ∆4- ^a ∆5- ^. První probíhá za účasti ∆4-3 ^- keto sloučenin prostřednictvím progesteronu, 17a-hydroxyprogesteronu a androstendionu. Druhá zahrnuje postupnou tvorbu pregnenolonu, 17beta-oxypregnenolonu, dehydroepiandrosteronu, ∆4 ^- androstendiolu a testosteronu. Předpokládá se, že D-dráha je hlavní při tvorbě steroidů obecně. Tyto dvě dráhy končí biosyntézou testosteronu. Do procesu je zapojeno šest enzymových systémů: štěpení postranního řetězce cholesterolu; 17a-hydroxyláza; ∆ ^5-3beta -hydroxysteroid dehydrogenáza s ∆ ^5- ∆ ^4- izomerázou; C17C20-lyáza; 17beta-hydroxysteroid dehydrogenáza; ∆ ^5,4- izomeráza. Reakce katalyzované těmito enzymy probíhají převážně v mikrozomech, i když některé z nich se mohou nacházet i v jiných subcelulárních frakcích. Jediný rozdíl mezi mikrozomálními enzymy steroidogeneze ve vaječnících je jejich lokalizace v mikrozomálních subfrakcích.

Poslední a charakteristickou fází syntézy estrogenů je aromatizace Cig-steroidů. V důsledku aromatizace testosteronu neboli ∆4 ^- androstendionu vzniká 17beta-estradiol a estron. Tuto reakci katalyzuje enzymový komplex (aromatáza) mikrozomů. Bylo prokázáno, že mezistupněm aromatizace neutrálních steroidů je hydroxylace v 19. poloze. Je to reakce limitující rychlost celého procesu aromatizace. Pro každou ze tří po sobě jdoucích reakcí - tvorbu 19-oxyandrostendionu, 19-ketoandrostendionu a estronu - byla stanovena potřeba NADPH a kyslíku. Aromatizace zahrnuje tři reakce smíšeného typu oxidázy a závisí na cytochromu P-450.

Během menstruačního cyklu se sekreční aktivita vaječníků přepíná z estrogenů ve folikulární fázi cyklu na progesteron ve fázi žlutého tělíska. V první fázi cyklu nemají granulosové buňky žádné krevní zásobení, mají slabou aktivitu 17-hydroxylázy a C17-C20-lyázy a syntéza steroidů v nich je slabá. V této době probíhá významná sekrece estrogenů buňkami teca interna. Bylo prokázáno, že po ovulaci začínají buňky žlutého tělíska, které mají dobré krevní zásobení, syntetizovat steroidy, což se v důsledku nízké aktivity uvedených enzymů zastaví ve fázi progesteronu. Je také možné, že ve folikulu převládá ∆5- ^dráha syntézy s malou tvorbou progesteronu a v granulosových buňkách a v žlutém tělísku je pozorováno zvýšení konverze pregnenolonu po ∆4 ^- dráze, tj. na progesteron. Je třeba zdůraznit, že syntéza androgenních C19-steroidů probíhá v intersticiálních buňkách stromatu.

Místem, kde se v ženském těle během těhotenství produkují estrogeny, je také placenta. Biosyntéza progesteronu a estrogenů v placentě má řadu specifik, z nichž hlavní je, že tento orgán nemůže syntetizovat steroidní hormony de novo. Navíc nejnovější literární údaje naznačují, že orgánem produkujícím steroidy je placenta-fetální komplex.

Určujícím faktorem v regulaci biosyntézy estrogenů a progestinů jsou gonadotropní hormony. V koncentrované formě to vypadá takto: FSH určuje růst folikulů ve vaječníku a LH - jejich steroidní aktivitu; syntetizované a vylučované estrogeny stimulují růst folikulu a zvyšují jeho citlivost na gonadotropiny. Ve druhé polovině folikulární fáze se zvyšuje sekrece estrogenů vaječníky a tento růst je určen koncentrací gonadotropinů v krvi a intraovariálními poměry výsledných estrogenů a androgenů. Po dosažení určité prahové hodnoty estrogeny mechanismem pozitivní zpětné vazby přispívají k ovulačnímu vzestupu LH. Syntéza progesteronu v žlutém tělísku je také řízena luteinizačním hormonem. Inhibice růstu folikulů v postovulační fázi cyklu je s největší pravděpodobností vysvětlena vysokou intraovariální koncentrací progesteronu a androstendionu. Regrese žlutého tělíska je povinným momentem dalšího pohlavního cyklu.

Obsah estrogenů a progesteronu v krvi je určen fází pohlavního cyklu (obr. 72). Na začátku menstruačního cyklu u žen je koncentrace estradiolu asi 30 pg/ml. Ve druhé polovině folikulární fáze jeho koncentrace prudce stoupá a dosahuje 400 pg/ml. Po ovulaci je pozorován pokles hladiny estradiolu s malým sekundárním vzestupem uprostřed luteální fáze. Ovulační vzestup nekonjugovaného estronu dosahuje v průměru 40 pg/ml na začátku cyklu a 160 pg/ml uprostřed. Koncentrace třetího estrogenu, estriolu, v plazmě netěhotných žen je nízká (10-20 pg/ml) a odráží spíše metabolismus estradiolu a estronu než ovariální sekreci. Rychlost jejich produkce na začátku cyklu je asi 100 μg/den pro každý steroid; V luteální fázi se rychlost produkce těchto estrogenů zvyšuje na 250 mcg/den. Koncentrace progesteronu v periferní krvi žen v preovulační fázi cyklu nepřesahuje 0,3-1 ng/ml a jeho denní produkce je 1-3 mg. Během tohoto období jeho hlavním zdrojem není vaječník, ale nadledvina. Po ovulaci se koncentrace progesteronu v krvi zvyšuje na 10-15 ng/ml. Rychlost jeho produkce ve fázi fungujícího žlutého tělíska dosahuje 20-30 mg/den.

Metabolismus estrogenů probíhá odlišně od jiných steroidních hormonů. Charakteristickým rysem je zachování aromatického kruhu A v metabolitech estrogenů a hydroxylace molekuly je hlavním způsobem jejich transformace. První fází metabolismu estradiolu je jeho transformace na estron. Tento proces probíhá téměř ve všech tkáních. Hydroxylace estrogenů probíhá ve větší míře v játrech, což vede k tvorbě 16-hydroxyderivátů. Estriol je hlavním estrogenem v moči. Jeho hlavní hmotnost v krvi a moči je ve formě pěti konjugátů: 3-sulfát; 3-glukuronid; 16-glukuronid; 3-sulfát, 16-glukuronid. Určitou skupinu metabolitů estrogenů tvoří jejich deriváty s kyslíkatou funkcí v druhé poloze: 2-oxyestron a 2-methoxyestron. V posledních letech se vědci zaměřují na studium 15-oxidovaných derivátů estrogenů, zejména 15a-hydroxyderivátů estronu a estriolu. Možné jsou i další metabolity estrogenu - 17a-estradiol a 17-epiestriol. Hlavními cestami vylučování estrogenních steroidů a jejich metabolitů u lidí jsou žluč a ledviny.

Progesteron je metabolizován jako ∆4-3 ^- ketosteroid. Hlavními cestami jeho periferního metabolismu jsou redukce kruhu A nebo redukce postranního řetězce v poloze 20. Byla prokázána tvorba 8 izomerních pregnandiolů, z nichž hlavním je pregnandiol.

Při studiu mechanismu účinku estrogenů a progesteronu je třeba v první řadě vycházet z pozice zajištění reprodukční funkce ženského organismu. Specifické biochemické projevy regulujícího účinku estrogenních a gestagenních steroidů jsou velmi rozmanité. V první řadě estrogeny ve folikulární fázi pohlavního cyklu vytvářejí optimální podmínky, které zajišťují možnost oplodnění vajíčka; po ovulaci dochází především ke změnám ve struktuře tkání genitálního traktu. Dochází k významné proliferaci epitelu a keratinizaci jeho vnější vrstvy, hypertrofii dělohy se zvýšením poměru RNA/DNA a protein/DNA a k rychlému růstu děložní sliznice. Estrogeny udržují určité biochemické parametry sekretu uvolňovaného do lumen genitálního traktu.

Progesteron žlutého tělíska zajišťuje úspěšné uhnízdění vajíčka v děloze v případě oplodnění, vývoj deciduální tkáně a postimplantační vývoj blastuly. Estrogeny a progestiny zaručují udržení těhotenství.

Všechny výše uvedené skutečnosti naznačují anabolický účinek estrogenů na metabolismus bílkovin, zejména na cílové orgány. Jejich buňky obsahují speciální receptorové proteiny, které způsobují selektivní zachycení a akumulaci hormonů. Výsledkem tohoto procesu je tvorba specifického komplexu protein-ligand. Po dosažení jaderného chromatinu může estrogen de novo změnit jeho strukturu, úroveň transkripce a intenzitu syntézy buněčných proteinů. Receptorové molekuly se vyznačují vysokou afinitou k hormonům, selektivní vazbou a omezenou kapacitou.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]