Fenylpyruvinová oligofrenie nebo fenylketonurie

Podle statistik je u jednoho z 10-15 tisíc novorozenců diagnostikována geneticky podmíněná neurokognitivní patologie - fenylpyruvová oligofrenie, která se vyvíjí v důsledku vrozené poruchy metabolismu esenciální aminokyseliny fenylalaninu.

Toto onemocnění poprvé identifikoval ve 30. letech 20. století v Norsku lékař Ivar Foelling, který jej nazval hyperfenylalaninemií. Dnes se tato patologie běžně nazývá fenylketonurie, její kód v MKN-10 je E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Příčiny fenylpyruvové oligofrenie

Genetické příčiny fenylpyruvové oligofrenie spočívají v recesivním dědění dítětem od rodičů, kteří jsou nositeli dvou mutovaných alel enzymu fenylalaninhydroxylázy (fenylalanin-4-monooxygenáza). V důsledku toho dítěti tento enzym, který je nezbytný pro rozklad fenylalaninu (proteinogenní kyseliny α-amino-β-fenylpropionové) na tyrosin [kyselina 2-amino-3-(4-hydroxyfenyl)propanová].

Genetici zjistili, že patogeneze tohoto onemocnění je spojena s více než 500 různými homozygotními nebo heterozygotními strukturními mutacemi na chromozomu 12 - v genech jaterního enzymu fenylalaninhydroxylázy 12q23.2 nebo 12q22-q24.1. Genová mutace vede k tomu, že hladina tohoto enzymu, nezbytného pro oxidaci fenylalaninu obsaženého v bílkovinných potravinách, se snižuje 4krát nebo vícekrát.

V důsledku toho dochází jednak k hromadění přebytku fenylalaninu v krvi, který je toxický pro vývoj mozku. V tomto případě se fenylalanin, který nelze přeměnit na tyrosin, rozkládá deaminací za vzniku kyseliny fenylpyrohroznové (kyselina 2-oxo-3-fenylpropionová neboli fenylpyruvát). Tato kyselina se následně přeměňuje na kyselinu fenyloctovou (fenylacetát) a kyselinu fenylmléčnou (fenylaktát), které mají negativní vliv na buňky mozku a centrálního nervového systému.

Na druhou stranu primární příčiny fenylpyruvové oligofrenie (vrozený deficit fenylalaninhydroxylázy a jeho důsledek - nadbytek fenylalaninu) vedou ke snížení hladin dalších aminokyselin v mozku (tryptofan, threonin, methionin, valin, isoleucin, leucin), což zcela narušuje proces biosyntézy neurotransmiterů přenášejících nervové impulsy - dopaminu a norepinefrinu - a způsobuje progresivní zhoršení duševního a fyzického vývoje u dětí.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Příznaky fenylpyruvové oligofrenie

Nadbytek fenylalaninu v těle se projevuje u kojenců a jeho prvními příznaky jsou: letargie a ospalost; problémy se sáním; křeče; zvracení; ekzémové léze epidermis; zatuchlý (myší) zápach těla, moči a dechu (v důsledku zvýšeného obsahu fenylacetátu, který se oxiduje na fenylketony).

Mezi typické příznaky fenylpyruvové oligofrenie patří: zpomalení růstu, svalová hyperkineze, tremor nebo snížený svalový tonus, psychotické záchvaty doprovázené nemotivovanou podrážděností a hněvem, snížené intelektuální schopnosti nebo mentální retardace.

Děti s fenylketonurií mají také hypopigmentaci - výrazně světlejší a tenčí barvu kůže, vlasů a očí ve srovnání s rodiči. Bezprostřední příčinou tohoto příznaku je nedostatek tyrosinu, který při oxidaci v melanocytech epidermis tvoří pigment melanin.

Jak poznamenali specialisté v oblasti dětské psychiatrie, klinický obraz fenylpyruvové oligofrenie závisí na stupni poškození mozkových buněk a dítě s touto patologií se může během prvních měsíců života jevit jako normální. Pokud nebylo onemocnění zjištěno ihned po narození a dítě nebylo dlouhodobě léčeno, následky jsou následující: nevratné poškození mozku a jeho komplikace ve formě těžké nebo hluboké mentální retardace (imbecilita nebo idiocie).

A pak se mohou objevit následující příznaky fenylpyruvové oligofrenie: nízký vzrůst, kraniofaciální abnormality (mikrocefalie, vyčnívající horní čelist, široce rozložené zuby, zhoršený vývoj zubní skloviny), zvýšený svalový tonus a šlachové reflexy, hyperaktivita, špatná koordinace pohybů a neohrabaná chůze, zvýšená podrážděnost a další behaviorální a neurologické problémy až po duševní poruchy.

Diagnóza fenylpyruvové oligofrenie

Včasná diagnóza fenylpyruvové oligofrenie a rychlá léčba jsou nesmírně důležité, snižují riziko vzniku mentální retardace z 80–90 % na 6–8 % (podle CLIMB – Národního informačního centra pro metabolické onemocnění, Spojené království).

Za tímto účelem by měl být u kojenců proveden neonatální screening na fenylketonurii třetí až čtvrtý den po narození (za výjimečných okolností mezi 5. a 8. dnem) pomocí mikrobiologického krevního testu na obsah fenylalaninu – tzv. Guthrieho testu.

Biochemické testy moči na fenylpyruvát také odhalují fenylketonurii u novorozenců, ale tento test by se měl provádět pouze 10–12 dní po narození. Mezinárodním diagnostickým standardem je proto stanovení koncentrace fenylalaninu v krevní plazmě.

Moderní instrumentální diagnostika založená na nových technologiích, jako je tandemová hmotnostní spektrometrie, nám umožňuje detekovat mnoho vrozených metabolických poruch, které vedou k mentálnímu postižení. To zajišťuje diferenciální diagnostiku genetických metabolických patologií, včetně: galaktosemie, ketonurie (poruchy metabolismu leucinu, isoleucinu a valinu), homocystinurie, glutarové acidurie, isovalerové acidemie, srpkovité anémie, tyrozinemie, vrozené hypotyreózy atd.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Léčba fenylpyruvové oligofrenie

Dietoterapie je prakticky jedinou účinnou léčbou fenylpyruvové oligofrenie, která umožňuje normální vývoj mozku. Při zahájení léčby u dětí starších tří nebo čtyř let však dietoterapie neodstraní již vzniklé příznaky patologie.

Kojenci s deficitem fenylalaninhydroxylázy nemohou konzumovat mateřské mléko a existují pro ně speciální mléčné směsi bez fenylalaninu – Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 a pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Dieta vylučuje konzumaci masa, ryb, drůbeže, mléka, vajec, sýra, tvarohu, zmrzliny, luštěnin, ořechů a mnoha dalších produktů obsahujících bílkoviny. Jako náhrada zakázaných produktů pro udržení rovnováhy bílkovin v těle se používá kaseinový hydrolyzát - směs aminokyselin bez fenylalaninu extrahovaná z mléčné bílkoviny (léky Berlofan nebo Ipofenát).

Pokud se dříve lékaři domnívali, že užívání směsí bez fenylalaninu a dodržování speciální diety by mělo pokračovat až 10 let (tj. do ukončení myelinizačních procesů mozku), nyní je známo, že ukončení léčby může vést k intenzivnějšímu průběhu fenylpyruvové oligofrenie a nevratným následkům. Zatímco pacienti, kteří dodržují dietní omezení, nevykazují žádné příznaky.

Léky k léčbě fenylpyruvové oligofrenie (fenylketonurie) dnes představuje lék Kuvan na bázi sapropterin dihydrochloridu - syntetické náhrady kofaktoru enzymu fenylalaninhydroxylázy tetrahydrobiopterinu (BH4). Tablety Kuvan rozpuštěné ve vodě se užívají jednou denně - ráno, během jídla. Dávka se vypočítává individuálně - podle tělesné hmotnosti pacienta (10 mg na kilogram). Mezi nežádoucí účinky léku patří vodnatý výtok z nosu, ucpaný nos, bolest hlavy, bolest hrtanu, zvracení, průjem a občas - bolest břicha. Užívání tohoto léku neruší antifenylalaninovou dietu. Pokyny k léku uvádějí, že jeho použití u dětí mladších čtyř let nebylo studováno.

V tomto případě se léčba fenylpyruvové oligofrenie provádí za stálého sledování hladiny fenylalaninu v krvi.

Fenylpyruvová oligofrenie neboli fenylketonurie je dědičné onemocnění a nelze jí předcházet. Při plánování těhotenství je však možná prevence - enzymatický krevní test a genetický test, který určí, zda jsou budoucí rodiče nositeli mutantního genu. Během těhotenství lze také provést krevní testy na fenylalanin.

Jak píše časopis Journal of Inherited Metabolic Disease, „prognóza pro pacienty s touto patologií, pokud nejsou léčeni, je maximální délka života až 30 let ve statusu osoby se zdravotním postižením s těžkým poškozením mozkových funkcí (protože hladina fenylalaninu v krvi se bude časem zvyšovat) a s léčbou – do stáří, s vyšším vzděláním a úspěšnou kariérou.“