Endokrinní funkce slinivky břišní

Slinivka břišní se nachází na zadní stěně břišní dutiny, za žaludkem, v úrovni L1-L2 a sahá od dvanáctníku k hilu sleziny. Její délka je asi 15 cm, hmotnost je asi 100 g. Slinivka břišní má hlavu umístěnou v oblouku dvanáctníku, tělo a ocas dosahující k hilu sleziny a ležící retroperitoneálně. Cévní zásobení slinivky břišní je zajištěno slezinnou a horní mezenterickou tepnou. Žilní krev vstupuje do slezinných a horních mezenterických žil. Slinivka břišní je inervována sympatickými a parasympatickými nervy, jejichž terminální vlákna se dotýkají buněčné membrány buněk ostrůvků.

Slinivka břišní má exokrinní a endokrinní funkci. Endokrinní funkci vykonávají Langerhansovy ostrůvky, které tvoří asi 1–3 % hmotnosti žlázy (od 1 do 1,5 milionu). Průměr každého z nich je asi 150 µm. Jeden ostrůvek obsahuje 80 až 200 buněk. Existuje jich několik typů v závislosti na jejich schopnosti vylučovat polypeptidové hormony. A-buňky produkují glukagon, B-buňky produkují inzulín a D-buňky produkují somatostatin. Byla také objevena řada ostrůvkových buněk, o kterých se předpokládá, že produkují vazoaktivní intersticiální polypeptid (VIP), gastrointestinální peptid (GIP) a pankreatický polypeptid. B-buňky jsou lokalizovány ve středu ostrůvků a zbytek se nachází na jejich okraji. Převážnou část hmoty – 60 % buněk – tvoří B-buňky, 25 % – A-buňky, 10 % – D-buňky a zbytek – 5 % hmotnosti.

Inzulin se tvoří v B-buňkách ze svého prekurzoru, proinzulinu, který je syntetizován na ribozomech drsného endoplazmatického retikula. Proinzulin se skládá ze 3 peptidových řetězců (A, B a C). Řetězce A a B jsou spojeny disulfidovými můstky a C-peptid je spojuje. Molekulová hmotnost proinzulinu je 9 000 daltonů. Syntetizovaný proinzulin vstupuje do Golgiho aparátu, kde je proteolytickými enzymy štěpen na molekulu C-peptidu s molekulovou hmotností 3 000 daltonů a molekulu inzulínu s molekulovou hmotností 6 000 daltonů. Řetězec A inzulínu se skládá z 21 aminokyselinových zbytků, řetězec B z 30 a C-peptid z 27-33. Prekurzorem proinzulinu v procesu jeho biosyntézy je preproinzulin, který se od prvního jmenovaného liší přítomností dalšího peptidového řetězce sestávajícího z 23 aminokyselin a připojeného k volnému konci B-řetězce. Molekulová hmotnost preproinzulinu je 11 500 daltonů. Na polysomech se rychle mění na proinzulin. Z Golgiho aparátu (lamelární komplex) vstupuje inzulín, C-peptid a částečně proinzulin do vezikul, kde se první jmenovaný váže na zinek a ukládá se v krystalickém stavu. Pod vlivem různých podnětů se vezikuly přesouvají na cytoplazmatickou membránu a emyocytózou uvolňují inzulín v rozpuštěné formě do prekapilárního prostoru.

Nejsilnějším stimulátorem jeho sekrece je glukóza, která interaguje s receptory cytoplazmatické membrány. Inzulinová odpověď na jeho účinek je dvoufázová: první fáze - rychlá - odpovídá uvolnění zásob syntetizovaného inzulínu (1. pool), druhá - pomalá - charakterizuje rychlost jeho syntézy (2. pool). Signál z cytoplazmatického enzymu - adenylátcyklázy - je přenášen do systému cAMP, mobilizujícího vápník z mitochondrií, který se podílí na uvolňování inzulínu. Kromě glukózy mají stimulační účinek na uvolňování a sekreci inzulínu aminokyseliny (arginin, leucin), glukagon, gastrin, sekretin, pankreozymin, gastrický inhibiční polypeptid, neurotensin, bombesin, sulfanilamidy, beta-adrenergní stimulanty, glukokortikoidy, STH, ACTH. Hypoglykémie, somatostatin, kyselina nikotinová, diazoxid, alfa-adrenergní stimulace, fenytoin a fenothiaziny potlačují sekreci a uvolňování inzulínu.

Inzulin v krvi je volný (imunoreaktivní inzulín, IRI) a vázán na plazmatické bílkoviny. K degradaci inzulínu dochází v játrech (až 80 %), ledvinách a tukové tkáni pod vlivem glutathiontransferázy a glutathionreduktázy (v játrech), inzulinázy (v ledvinách), proteolytických enzymů (v tukové tkáni). Proinzulin a C-peptid také podléhají degradaci v játrech, ale mnohem pomaleji.

Inzulin má mnohočetné účinky na inzulín-dependentní tkáně (játra, svaly, tuková tkáň). Nemá přímý vliv na ledvinovou a nervovou tkáň, čočku a erytrocyty. Inzulin je anabolický hormon, který zvyšuje syntézu sacharidů, bílkovin, nukleových kyselin a tuků. Jeho vliv na metabolismus sacharidů se projevuje zvýšeným transportem glukózy do buněk inzulín-dependentních tkání, stimulací syntézy glykogenu v játrech a potlačením glukoneogeneze a glykogenolýzy, což způsobuje snížení hladiny cukru v krvi. Vliv inzulínu na metabolismus bílkovin se projevuje stimulací transportu aminokyselin přes cytoplazmatickou membránu buněk, syntézou bílkovin a inhibicí jejich rozkladu. Jeho účast v metabolismu tuků je charakterizována začleněním mastných kyselin do triglyceridů tukové tkáně, stimulací syntézy lipidů a potlačením lipolýzy.

Biologický účinek inzulínu je dán jeho schopností vázat se na specifické receptory buněčné cytoplazmatické membrány. Po navázání na ně je signál přenášen prostřednictvím enzymu zabudovaného do buněčné membrány - adenylátcyklázy - do systému cAMP, který za účasti vápníku a hořčíku reguluje syntézu proteinů a využití glukózy.

Bazální koncentrace inzulinu, stanovená radioimunologicky, je u zdravých jedinců 15-20 μU/ml. Po perorální glukózové zátěži (100 g) se jeho hladina po 1 hodině zvyšuje 5-10krát ve srovnání s počáteční hladinou. Rychlost sekrece inzulinu nalačno je 0,5-1 U/h a po jídle se zvyšuje na 2,5-5 U/h. Sekrece inzulinu je zvýšena parasympatickou stimulací a snížena sympatickou stimulací.

Glukagon je jednořetězcový polypeptid s molekulovou hmotností 3485 daltonů. Skládá se z 29 aminokyselinových zbytků. V těle je štěpen proteolytickými enzymy. Sekrece glukagonu je regulována glukózou, aminokyselinami, gastrointestinálními hormony a sympatickým nervovým systémem. Je zesílena hypoglykémií, argininem, gastrointestinálními hormony, zejména pankreozyminem, faktory stimulujícími sympatický nervový systém (fyzická aktivita atd.) a snížením hladiny volných mastných kyselin v krvi.

Produkci glukagonu inhibuje somatostatin, hyperglykémie a zvýšené hladiny volných mastných kyselin v krvi. Obsah glukagonu v krvi se zvyšuje s dekompenzovaným diabetes mellitus a glukagonomem. Poločas rozpadu glukagonu je 10 minut. Inaktivuje se primárně v játrech a ledvinách štěpením na neaktivní fragmenty pod vlivem enzymů karboxypeptidázy, trypsinu, chymotrypsinu atd.

Hlavní mechanismus účinku glukagonu je charakterizován zvýšením produkce glukózy játry stimulací jejího odbourávání a aktivací glukoneogeneze. Glukagon se váže na membránové receptory hepatocytů a aktivuje enzym adenylátcyklázu, která stimuluje tvorbu cAMP. To vede k akumulaci aktivní formy fosforylázy, která se podílí na procesu glukoneogeneze. Kromě toho je potlačena tvorba klíčových glykolytických enzymů a stimulováno uvolňování enzymů zapojených do procesu glukoneogeneze. Další tkání závislou na glukagonu je tuková tkáň. Vazbou na receptory adipocytů glukagon podporuje hydrolýzu triglyceridů za vzniku glycerolu a volných mastných kyselin. Tohoto účinku je dosaženo stimulací cAMP a aktivací hormonálně citlivé lipázy. Zvýšená lipolýza je doprovázena zvýšením volných mastných kyselin v krvi, jejich začleněním do jater a tvorbou ketokyselin. Glukagon stimuluje glykogenolýzu v srdečním svalu, což zvyšuje srdeční výdej, rozšiřuje arterioly a snižuje celkový periferní odpor, snižuje agregaci krevních destiček, sekreci gastrinu, pankreozyminu a pankreatických enzymů. Pod vlivem glukagonu se zvyšuje tvorba inzulínu, somatotropního hormonu, kalcitoninu, katecholaminů a vylučování tekutin a elektrolytů močí. Jeho bazální hladina v krevní plazmě je 50-70 pg/ml. Po požití bílkovinných potravin, během hladovění, při chronickém onemocnění jater, chronickém selhání ledvin a glukagonomu se obsah glukagonu zvyšuje.

Somatostatin je tetradekapeptid s molekulovou hmotností 1600 daltonů, sestávající ze 13 aminokyselinových zbytků s jedním disulfidovým můstkem. Somatostatin byl poprvé objeven v předním hypotalamu a poté v nervových zakončeních, synaptických váčcích, slinivce břišní, gastrointestinálním traktu, štítné žláze a sítnici. Největší množství hormonu se tvoří v předním hypotalamu a D-buňkách slinivky břišní. Biologická role somatostatinu spočívá v potlačení sekrece somatotropního hormonu, ACTH, TSH, gastrinu, glukagonu, inzulínu, reninu, sekretinu, vazoaktivního gastrického peptidu (VGP), žaludeční šťávy, pankreatických enzymů a elektrolytů. Snižuje absorpci xylózy, kontraktilitu žlučníku, průtok krve ve vnitřních orgánech (o 30-40%), střevní peristaltiku a také snižuje uvolňování acetylcholinu z nervových zakončení a elektrickou dráždivost nervů. Poločas parenterálně podaného somatostatinu je 1-2 minuty, což nám umožňuje považovat jej za hormon a neurotransmiter. Mnoho účinků somatostatinu je zprostředkováno jeho vlivem na výše uvedené orgány a tkáně. Mechanismus jeho účinku na buněčné úrovni je stále nejasný. Obsah somatostatinu v krevní plazmě zdravých jedinců je 10-25 pg/l a zvyšuje se u pacientů s diabetes mellitus 1. typu, akromegalií a D-buněčným nádorem slinivky břišní (somatostatinom).

Úloha inzulínu, glukagonu a somatostatinu v homeostáze. Inzulín a glukagon hrají hlavní roli v energetické rovnováze těla a udržují ji na určité úrovni v různých stavech těla. Během půstu hladina inzulínu v krvi klesá a glukagon se zvyšuje, zejména 3. až 5. den půstu (přibližně 3-5krát). Zvýšená sekrece glukagonu způsobuje zvýšený rozklad bílkovin ve svalech a zvyšuje proces glukoneogeneze, což pomáhá doplňovat zásoby glykogenu v játrech. Konstantní hladina glukózy v krvi, nezbytná pro fungování mozku, erytrocytů a dřeně ledvin, je tak udržována zvýšením glukoneogeneze, glykogenolýzy, potlačením využití glukózy jinými tkáněmi pod vlivem zvýšené sekrece glukagonu a snížením spotřeby glukózy tkáněmi závislými na inzulínu v důsledku snížené produkce inzulínu. Během dne mozková tkáň absorbuje 100 až 150 g glukózy. Hyperprodukce glukagonu stimuluje lipolýzu, která zvyšuje hladinu volných mastných kyselin v krvi, které srdce a další svaly, játra a ledviny využívají jako energetický materiál. Při delším hladovění se zdrojem energie stávají i ketokyseliny tvořené v játrech. Při přirozeném hladovění (přes noc) nebo při dlouhých přestávkách v příjmu potravy (6-12 hodin) jsou energetické potřeby inzulín-dependentních tkání těla udržovány mastnými kyselinami tvořenými během lipolýzy.

Po jídle (sacharidy) dochází k rychlému zvýšení hladiny inzulínu a snížení hladiny glukagonu v krvi. První z nich způsobuje zrychlení syntézy glykogenu a využití glukózy tkáněmi závislými na inzulínu. Bílkovinné potraviny (například 200 g masa) stimulují prudký nárůst koncentrace glukagonu v krvi (o 50-100 %) a nevýznamný nárůst inzulínu, což přispívá ke zvýšení glukoneogeneze a zvýšení produkce glukózy játry.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]