Diagnostika poškození jater způsobeného léky

Poškození jater léky je nejčastěji způsobeno antibiotiky, nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), kardiovaskulárními, neuro- a psychotropními léky, tj. prakticky všemi moderními léky. Je třeba předpokládat, že poškození jater může způsobit jakýkoli lék, a v případě potřeby kontaktovat výrobce a organizace odpovědné za bezpečnost používaných léků.

Při rozhovoru s pacientem nebo jeho příbuznými je nutné zjistit dávku, způsob a délku užívání léků a jejich užívání v minulosti.

K poškození jater vyvolanému léky obvykle dochází 5–90 dní po zahájení podávání léku. Pozitivní účinek vysazení léku je indikován, když aktivita transamináz klesne o 50 % do 8 dnů po vysazení léku. Opakované podávání léku je nepřijatelné. Opakované poškození jater v důsledku náhodného podání však slouží jako důkaz hepatotoxicity léku.

Vyloučena jsou onemocnění jater jiných etiologií: hepatitida (A, B, C) a autoimunitní onemocnění jater, stejně jako obstrukce žlučových cest.

V obtížných případech může s diagnózou pomoci biopsie jater. Poškození jater vyvolané léky je charakterizováno ztučněním jater, granulomy, poškozením žlučovodů, zonální nekrózou a nespecifickými změnami hepatocytů.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Zóna 3 nekrózy hepatocytů

Poškození jaterních buněk je zřídka způsobeno samotným lékem; obvykle je způsobeno toxickým metabolitem. Enzymy metabolizující léky aktivují chemicky stabilní formu léku a přeměňují ji na polární metabolity. Tyto metabolity, které jsou silnými alkylačními, arylačními nebo acetylačními činidly, se kovalentně vážou na molekuly jater nezbytné pro funkci hepatocytů, což vede k nekróze. Následuje vyčerpání intracelulárních detoxikačních látek, zejména glutathionu. Kromě toho oxidační reakce zahrnující cytochrom P450 produkují metabolity s nepárovým elektronem, tzv. volné radikály. Ty se mohou kovalentně vázat na proteiny a nenasycené mastné kyseliny v buněčných membránách a způsobením lipidové peroxidace (LPO) vést k jejich poškození. V důsledku nadměrné koncentrace vápníku v cytosolu a potlačení mitochondriální funkce hepatocyt odumírá. Nekróza je nejvýraznější v zóně 3, kde je pozorována nejvyšší koncentrace enzymů metabolizujících léky a tlak kyslíku v sinusoidní krvi je minimální. Vyvíjí se ztučnění jater hepatocytů, ale zánětlivá reakce je nevýznamná.

Taktika při poškození jater vyvolaném léky

	Poznámky
Podezření na jakoukoli drogu	Je třeba kontaktovat výrobce a organizace odpovědné za bezpečnost používaných léků.
Historie drog	Zjistěte si všechny užívané léky, jejich dávkování, dobu trvání a předchozí užívání.
Zastavení příjmu	Rychlý pokles hladin transamináz
Následná schůzka	Obvykle náhodné požití; úmyslné požití je vzácné
Vyloučení jiných onemocnění jater	Hepatitida A, B, C a autoimunitní onemocnění; obstrukce žlučových cest
Biopsie jater	V případě potřeby; charakteristické jsou ztučnění jater, granulomy, zonální hepatitida, poškození žlučovodů

Jaterní nekróza je závislá na dávce. Tento stav lze reprodukovat v pokusech na zvířatech. Postiženy jsou i další orgány, přičemž nejvýznamnějším faktorem je často poškození ledvin. V mírných případech je pozorována mírná přechodná žloutenka. Biochemické vyšetření odhalí významné zvýšení aktivity transamináz. PV se rychle zvyšuje. Světelná mikroskopie jater ukazuje jasně ohraničenou nekrózu zóny 3, difúzní tukové změny a mírnou zánětlivou reakci. Někdy je detekována výrazná periportální fibróza. Typickým příkladem takové reakce je intoxikace paracetamolem.

Závažnost nekrózy zóny 3 může být neúměrná dávce podaného léku. Mechanismus nekrózy v takových případech nelze vysvětlit přímým cytotoxickým účinkem léku; předpokládá se idiosynkrázie k jeho metabolitům. Halothan někdy způsobuje slévající se zonální nebo masivní nekrózy, stejně jako zánětlivou reakci. Produkty sníženého metabolismu, ke kterým dochází jak při oxidaci, tak při redukci léku, mohou mít vysokou reaktivní kapacitu. Bez ohledu na způsob vzniku se všechny metabolity mohou vázat na buněčné makromolekuly a způsobovat lipidovou peroxidaci a inaktivaci enzymů, a to jak těch, které se podílejí na metabolismu léků, tak i těch, které se na něm nepodílejí.