Demence u Alzheimerovy choroby: léčba

V současné době existuje FDA schválil použití mírné až střední Alzheimerovou chorobou čtyři inhibitory acetylcholinesterázy - takrin, donepezil, rivastigmin a galantamin, se závažnou demencí - NMDA-antagonistické memantin podtypu glutamátových receptorů.

[1], [2], [3]

Takraw

Takrin (9-amino-l, 2,3,4-tetrahydroakridin) byl prvním inhibitorem cholinesterázy, který měl být schválen pro použití u Alzheimerovy choroby. Jedná se o centrálně působící nekompetitivní reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy. I když byla lék syntetizován v roce 1945, její schopnost inhibovat acetylcholinesterázu byla zjištěna teprve v roce 1953. Takrin zpomaluje nárůst příznaků u některých pacientů s Alzheimerovou chorobou, ale k dosažení terapeutické dávky je zapotřebí několik měsíců titrace. Použití takrin u Alzheimerovy choroby je omezena potřebou přijímat čtyřikrát denně a časté sledování hladin léků a rizika hepatotoxických účinků a vedlejších účinků z gastrointestinálního traktu.

Farmakokinetika

Takrin je dobře vstřebáván ve střevě, ale jeho biologická dostupnost může být snížena o 30-40% při užívání s jídlem. Koncentrace léčiva v plazmě dosahuje maxima 1-2 hodiny po požití. Konstantní koncentrace se dosahuje 24-36 hodin po začátku pravidelného příjmu. Distribuční objem takriny je 300 l / kg a polovina eliminačního období je od 2 do 3 hodin. Lék je metabolizován v játre izoenzymy CYP1A2 HCYP2D6. Podléhá hydroxylaci a konjugaci s tvorbou 1-hydroxy-takrinu. Vzhledem k tomu, že pouze velmi malé množství takrinu se vylučuje ledvinami, nedoporučuje se úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Farmakodynamika

Na základě farmakologického účinku takrinu lze předpokládat, že jeho terapeutický účinek je spojen se zvýšením koncentrace acetylcholinu v mozku. Poměr mezi koncentrací takrinu v plazmě a vnitřní dávkou je nelineární. Koncentrace takrinu v plazmě u žen je dvakrát vyšší než u mužů, pravděpodobně kvůli nižší aktivitě CYP1A2. Vzhledem k tomu, že složky tabákových kouřů indukují CYP1A2, mají kuřáci hladinu takrinu v séru o třetinu nižší než u nefajčíků. Odlehčení Tacrine je nezávislé na věku.

Klinické studie

Pozornost je věnována značné variabilitě metodické správnosti různých klinických studií, které hodnotí účinnost takriny u Alzheimerovy nemoci. Takže první studie přinesly slibné výsledky, ale nebyly kontrolovány. Výsledky následných studií v 80. Letech byly nejednoznačné, což bylo vysvětleno metodologickými chybnými výpočty, včetně použití nedostatečných dávek nebo nedostatečné délky léčby. A až po dvou dobře plánovaných 12 a 30-týdenních studiích, které dokládají účinnost takrinu, byla droga schválena k použití.

Problémy spojené s užíváním drogy

K dosažení terapeutického účinku musí být denní dávka takrinu alespoň 80 mg a zpravidla vyšší než 120 mg. V tomto případě by minimální doba titrace potřebná k dosažení dávky 120 mg / den měla být nejméně 12 týdnů. Pokud existují vedlejší účinky z gastrointestinálního traktu nebo zvýšení aktivity transaminázy, titrační doba může být zvýšena. Příjem takrinu musí být přerušena, jestliže aktivita jaterních transamináz převyšuje horní úroveň normy o faktor 5. Avšak podávání léku může být obnoveno po normalizaci hladiny transaminázy, protože v tomto případě může být dosaženo dávky přesahující základní hodnotu ve významném množství za předpokladu, že titrace je pomalejší. Během klinických studií nebyly zaznamenány žádné smrtelné následky způsobené hepatitidou. Takrin by měl být používán s opatrností u supraventrikulárních poruch srdečního rytmu a peptického vředového onemocnění, neboť lék zvyšuje parasympatickou aktivitu.

Nežádoucí účinky

Nejčastěji dochází k nežádoucím účinkům gastrointestinálního traktu. Mezi ně patří dyspepsie, nevolnost, zvracení, průjem, anorexie, bolest břicha. Při užívání léku je nezbytné pravidelně monitorovat aktivitu transamináz pro včasné zjištění patologické funkce jater, ale často zůstává asymptomatická. Ačkoli frekvence mnoha vedlejších účinků u pacientů užívajících takrín byla podobná jejich frekvenci v kontrolní skupině léčené placebem, byl výjezd ze studie mnohem častější ve skupině léčené testovaným léčivem.

Lékové interakce

Při kombinaci takrinu s teofylinem nebo cimetidinem se sérové koncentrace obou léčiv zvyšují, protože jsou metabolizovány enzymem CYP1A2. Tacrin inhibuje aktivitu butylcholinesterázy, enzymu, který zajišťuje degradaci sukcinylcholinu, což může prodloužit účinek svalových relaxancií.

[4]

Dávkování

Takrin může být předepsán pouze po pečlivém fyzickém vyšetření a stanovení aktivity jaterních transamináz. Léčba začíná dávkou 10 mg 4krát denně, poté se zvyšuje každých 6 týdnů o 10 mg, aby se dosáhla dávka 40 mg 4krát denně. Titrace může být omezena vedlejšími účinky z gastrointestinálního traktu, zvýšenými hladinami transamináz nebo jinými vedlejšími účinky. Tolerance léčiva se může zlepšit, jestliže se užívá s jídlem, ale biologická dostupnost se sníží o 30-40%. Při zvýšení hladiny transamináz se neprovádí další zvýšení dávky a někdy se vyžaduje snížení dávky. Pokud je podávání takriinu přerušeno po dobu delší než 4 týdny, pokračuje se léčba dávkou 10 mg 4krát denně.

Sledování jater a přemístění

V případě, že pacient snáší příjmu takrin, aniž by k významnému zvýšení hladin jaterních transamináz (hladina alaninaminotransferázy (ALT) nepřekročí horní hranice normálu ve více než 2 krát), doporučuje se zjistit, ALT 1 každé 2 týdny po dobu 16 týdnů, potom 1 krát za měsíc po dobu 2 měsíců a poté - jednou za 3 měsíce. Pokud hladina ALT překročí horní hranici normy o 2-3 krát, doporučuje se tato studie provádět jednou týdně. Pokud hodnoty ALT nad horní hranicí normálních 3-5 krát, je nutno snížit dávku takrin na 40 mg denně a týdenní sledování aktivity enzymů. Když se normalizace ALT titrace dávky může být obnoveno, s transaminázy aktivitu by měl být stanoven 1 každé 2 týdny. Pokud hodnoty ALT překročila horní hranici normální v 5 krát, měli byste přestat brát drogy a pokračovat ve sledování na vznik možných příznaků toxická hepatitida. S vývojem žloutenky (celkové hladiny bilirubinu tedy obvykle vyšší než 3 mg / dl) nebo s přecitlivělostí symptomy (např. Horečka) léčba takrin byl úplně zrušen bez další regeneraci. Ve studiích hepatotoxicity takrin účinku u 88% pacientů schopen pokračovat brát drogu, a v 72% případů se dosáhlo vyšší dávku, než je ten, na kterém bylo přerušeno léčivo.

Po obnovení užívání takarinu by měla být hladina enzymů v krvi stanovována jednou za týden. Po normalizaci aktivity transamináz se obnovuje příjem takřinu v dávce 10 mg 4krát denně. Po 6 týdnech může být dávka zvýšena, pokud nejsou žádné závažné nežádoucí účinky a hladina transamináz nepřesáhne třikrát a horní hranice normy. Po normalizaci hladiny transamináz je povoleno obnovení léčby i v případech, kdy hladina ALT překročí horní hranici normy až 10krát. Nicméně, pokud je přecitlivělost na takrin, která se projevuje eozinofilií nebo granulomatózní hepatitidou, není opětovné podání léku povoleno.

[5], [6], [7], [8]

Terapeutický účinek takriny

Takrin může prodloužit délku života pacientů s Alzheimerovou chorobou a snížit potřebu pacienta umístit do zařízení péče. Dvouleté pozorování ve výši 90% z 663 pacientů, kteří se podíleli na 30-týdenní klinické studii u takrin se ukázalo, že ti, kteří se 80 mg za den takrin pravděpodobnost úmrtí nebo umístění do ústavní péče byla nižší než u pacientů , kteří užívali nižší dávky poměru lék - pravděpodobnost> 2,7. Ačkoli nepřítomnost kontrolní skupiny ztěžuje generalizaci výsledků, závislost účinku na dávku je slibuje.

[9], [10], [11],

Donnezil

Donepezil-hydrochlorid (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2 [[1- (fenylmethyl) -4-piperidin] metyl] -1 H-inden-1-monohydrochlorid), se stal druhým inhibitor acetylcholinesterázy povoleno ve Spojených státech pro použití s Alzheimerovou chorobou. Jeho výhodou oproti takrin je možnost jedné dávce za den, bez významných hepatotoxických účinky a potřebu pravidelně sledovat činnost enzymů v séru. Kromě toho není zapotřebí prodloužit titraci dávky a léčba může být zahájena okamžitě s terapeutickou dávkou. In vitro donepezil poměrně selektivně blokuje acetylcholinesterázu a působí méně na butylcholinesterázu.

Farmakokinetika

Po podání dosahuje biologická dostupnost donepezilu 100% a příjem potravy jej neovlivňuje. Koncentrace léčiva v plazmě dosahuje maxima 3-4 hodiny po požití se stabilním distribučním objemem 12 l / kg. Donepezil je 96% vázán na plazmatické bílkoviny, zejména s albuminem (75%) a kyselým alfa-glykoproteinem (21%). Ustálená hladina v plazmě je dosažena po 15 dnech s možným 4-7násobným zvýšením koncentrace donepezilu. Poločas eliminace je 70 hodin. Donepezil se metabolizuje v játre enzymy CYP3D4 a CYP2D6 a podrobuje se glukuronizaci. Výsledkem je vytvoření dvou aktivních metabolitů, dva neaktivní metabolity a mnoho malých metabolitů, které jsou vylučovány v moči. Podle výrobce je jaterní onemocnění (např. Non-progresivní alkoholická cirhóza) jaterní clearance léku sníženo o 20% ve srovnání se zdravými jedinci. U onemocnění ledvin se clearance donepezilu nemění.

Farmakodynamika

Donepezil je nekompetitivní reverzibilní inhibitor hydrolýzy acetylcholinu. Takže v podstatě zvyšuje synaptickou koncentraci tohoto neurotransmiteru v mozku. Donepezil aktivně inhibuje acetylcholinesterázu než takrin a 1250krát účinněji blokuje acetylcholinesterázu než butylcholinesterázu. Existuje lineární korelace mezi dávkou užívanou uvnitř (1-10 mg / den) a koncentrací léčiva v plazmě.

Klinické studie

Účinnost postupu příznaků astmatu je demonstrována v několika klinických studiích v 12-týdenní dvojitě zaslepené studii placebem kontrolované u pacientů s pravděpodobnou diagnózou Alzheimerovy donepezilu v dávce 5 mg / den vyvolaly významné zlepšení v ADAS-Cog (Alzheimerova choroba Assessment Scale / kognitivní subscale - Alzheimerova skóre / kognitivní škála stupnice) ve srovnání s placebem. Při použití nižších dávek (1 mg a 3 mg denně) nebyl pozorován žádný významný účinek. V další 12-týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii donepezilu v dávkách 5 mg a 10 mg způsobila významné zlepšení v ADAS-Cog ve srovnání s placebem. Rozdíly mezi skupinami užívajícími 5 mg a 10 mg léku nebyly statisticky významné. Při druhém vyšetření po 3 týdnech vymývání nebyl zjištěn terapeutický účinek donepezilu. Do konce roku 12 týdnů u pacientů léčených donepezilem, to bylo také statisticky významný (ve srovnání s placebo skupinou) měřítku zlepšení CIVIC-Plus, která umožňuje, aby lékař vyhodnotit klinický dojem, jako výsledek rozhovoru s pacientem a pečovatelem čelit jim.

Účinnost donepezilu byla prokázána ve 30týdenní studii, která hodnotila stav pacientů na stupních ADAS a CIVIC-Plus. V prvních 24 týdnech byla studie stanovena pro aktivní léčbu a byla podávána dvojitě zaslepeným, placebem kontrolovaným principem, přičemž posledních 6 týdnů byla období mytí organizované podle slepého placebem kontrolovaného principu. Pacienti byli náhodně rozděleni do tří skupin, z nichž jedna se mají donepezil v dávce 5 mg / den, v jiných - 10 mg / den (týden po podání 5 mg / den), třetí - placebo. Do konce 24 týdnů došlo u obou skupin pacientů, kteří užívaly donepezil, k statisticky významnému (ve srovnání s placebem) zlepšení v škálech ADAS-Cog a CIVIC-Plus. Mezi pacienty užívajícími 5 mg a 10 mg donepezilu nebyly žádné významné rozdíly. Na konci 6-týdenní periody vyplavení nebyly však žádné významné rozdíly mezi pacienty užívajícími donepezil a placeb podle ADAS-Cog. To naznačilo, že donepezil neovlivňuje průběh onemocnění. Nebyly provedeny přímé srovnávací studie takrine a donepezilu, avšak nejvyšší stupeň zlepšení ADAS-Cogu s donepezilem byl nižší než u tacrinu.

Problémy spojené s užíváním drogy

Donepezil nemá hepatotoxický účinek. Vzhledem k tomu, donepezil zvyšuje aktivitu parasympatického systému, je třeba opatrnosti při podávání léku pacientům s supraventrikulární srdečního rytmu, včetně syndromem nemocného sinu. Vzhledem k parasympatomimetickému účinku je donepezil schopen způsobit dysfunkci gastrointestinálního traktu a zvýšit kyselost žaludeční šťávy. Léčba donepezilem by měla pozorně sledovat pacientů užívajících nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), a prodělal vředovou chorobou, kvůli riziku krvácení do zažívacího traktu. Při užívání 10 mg denně se častěji objevují nevolnost, průjem a zvracení než při užívání 5 mg denně.

Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější vedlejší účinky donepezilu patří průjem, nauzea, nespavost, zvracení, křeče, únava a anorexie (tabulka 9.6). Obvykle jsou snadné a pokračují v léčbě. Nežádoucí účinky jsou častější u žen a starších pacientů. Nevolnost, průjem a zvracení jsou nejběžnější vedlejší účinky donepezilu, které jsou příčinou ukončení léčby. V jedné z výše uvedených studií pacienti s dávkou 10 mg denně (dříve užívali 5 mg / den po dobu jednoho týdne) s větší pravděpodobností odmítli léčbu než pacienti užívající 5 mg denně. V otevřené fázi studie se zvyšující se dávkou až 10 mg / den po dobu 6 týdnů nablyudalisrezhe popsány vedlejší účinky, než na jejich rychlé titrace byl stejný jako uy pacientů léčených 5 mg / den.

Lékové interakce

Studie in vitro ukazují, že významná část užívaného léčiva se váže na plazmatické proteiny a může vyloučit jiné léky (furosemid, warfarin, digoxin) z jejich spojení s bílkovinami. Nicméně, zda je tento fenomén klinicky významný, zůstává nejasný. Tento problém je velmi významný, protože mnoho pacientů s Alzheimerovou chorobou současně užívá několik léků. I když výrobce uvádí, že donepezil vazby na albumin nemají vliv na furosemid, warfarin nebo digoxin, zůstává nejasné, jak se akce dopenezila u pacientů s nutriční nedostatky nebo kachexie. Produkční společnost také hlásí, že dopenezil nemá žádný významný vliv na farmakokinetický účinek warfarinu, teofylinu, cimetidinu, digoxinu, zároveň potvrzuje tato data o poloze nejsou k dispozici. Kvůli blokádě butylcholinesterázy je možný účinek sukcinylcholinu. Léky, které inhibují CYP2D6 nebo CYP3A4, mohou inhibovat metabolismus donepezilu, což vede ke zvýšení sérových hladin obou sloučenin. Naproti tomu induktory CYP2D6 nebo CYP3A4 mohou zvýšit eliminaci donepezilu.

Dávkování a aplikace

Donepezil je dostupný v tabletách obsahujících 5 mg a 10 mg dopensylhydrochloridu. Doporučuje se zahájit léčbu dávkou 5 mg jednou denně. Aby se minimalizovaly nežádoucí účinky, které se vyskytují na pozadí vrcholové koncentrace léku, obvykle se předepisuje večer, zatímco vrcholová koncentrace v plazmě klesá v době spánku. Výsledky klinických studií neumožňují jednoznačně vyřešit otázku, zda je vhodné zvýšit dávku donepezilu z 5 na 10 mg denně. Přestože nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly v účinnosti těchto dvou dávek, byl zaznamenán trend směrem k vyšší účinnosti dávky 10 mg / den ve srovnání s dávkou 5 mg / den. Pacient a lékař musí společně rozhodnout, zda má smysl zvýšit dávku léku na 10 mg / den. Poločas eliminace je 70 hodin, ale tento ukazatel byl určen u mladých lidí a podobné studie nebyly provedeny u starších osob. Vzhledem k tomu, že farmakokinetické a farmakodynamické změny u starších pacientů mohou vést ke zvýšení poločasu eliminace léku, je u pacientů této věkové skupiny výhodnější použít dávku 5 mg / den. Zkušenosti ukazují, že zvýšení dávky od 5 mg do 10 mg denně by mělo být provedeno nejdříve 4 až 6 týdnů a pečlivě sledovat terapeutické a možné vedlejší účinky.

[12], [13], [14], [15]

Galantamin

Kompetitivní reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, který neovlivňuje butyrylcholinesterázu. Navíc díky alosterickému účinku je schopen zvýšit citlivost nikotinových cholinergních receptorů. V multicentrických studiích v USA a Evropě bylo prokázáno, že lék v dávkách 16 mg / den a 24 mg / den zlepšuje stupnici ADAS, což odráží stav řeči, paměť a motorické funkce. Nežádoucí účinky byly pozorovány u 13% pacientů užívajících 16 mg denně a u 17% pacientů užívajících 24 mg denně. V současné době je použití léku v Alzheimerově chorobě schváleno FDA.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigmin

"Pseudoinvertující" karbamátový inhibitor cholinesterázy se selektivním účinkem v oblasti hipokampu a kůry mozku. V 26ti týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byla léčiva účinnější než placebo, která měla příznivý účinek na paměť a další kognitivní funkce, stejně jako denní aktivity pacienta. Vyšší dávky (6-12 mg / den) měly významnější účinek než nižší dávky (1-4 mg). Poslední v jedné ze studií účinnosti se nelišila od placeba. Léčba obvykle začíná dávkou 1,5 mg dvakrát denně, pak se může postupně zvyšovat na 3 mg dvakrát denně, 4,5 mg dvakrát denně, 6 mg dvakrát denně, s přihlédnutím k účinku. Interval mezi nárůstem dávek by měl být alespoň 2-4 týdny. Nežádoucí účinky (včetně úbytku tělesné hmotnosti) jsou pozorovány u přibližně poloviny pacientů užívajících vysoké dávky léčiva a v 25% případů je nutné tuto léčbu zrušit.

Memantin je derivát amantadinu, nízkoafinitní nekompetitivní antagonista NMDA receptoru a modulátor glutamatergického přenosu. Ve dvojitě slepé, placebem kontrolované studie ukázaly, že Alzheimerova pacientů se středně těžkou až těžkou demence u pacientů užívajících memantin je třeba poznamenat, zpomalení progrese kognitivní poruchy zvýšení motivace, motorickou aktivitu, nezávislosti domácností pacientů a snížení zátěže na pečovatele pro ně. Počáteční dávka memantinu - 5 mg / den, pokud jde o jeho týdnu zvýšena na 10 mg / den, v 2-3 týdnů s malým účinkem - až do 20 mg / den. V následné dávce může být v případě potřeby zvýšena na 30 mg / den.

Experimentální farmakologické přístupy k léčbě Alzheimerovy choroby

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Inhibitory cholinesterázy

Fysostigmin je reverzibilní inhibitor cholinesterázy krátkého účinku, který vyžaduje časté podávání. Jeho použití je omezeno na časté periferní cholinergní účinky, jako je nevolnost a zvracení. Byla vyvinuta dlouhodobá forma fyostimminu pro orální podání, jejíž účinnost byla prokázána v klinických studiích fáze III, ale kvůli častým vedlejším účinkům se v současné době nepoužívá.

Eptastigmin je dlouhodobě působící forma fyostimminu (heptylfostigmin), který měl nějaký pozitivní účinek u Alzheimerovy choroby, i když křivka závislosti odezvy na dávku měla obrácený tvar U. Vzhledem k častým nežádoucím účinkům z gastrointestinálního traktu a hlášení případu agranulocytózy se lék nepoužívá při Alzheimerově nemoci.

Metrionát je nevratný inhibitor acetylcholinesterázy, podobný chemické struktuře jako jedovatý plyn. Metrionát blokuje acetylcholinesterázu v mnohem větší míře než butylcholinesteráza. V současné době se používá k léčbě schistosomiázy. In vivo je léčivo převedeno na dichlorvos - dlouhodobě působící inhibitor organické cholinesterázy. Studie na laboratorních zvířatech a počátečních klinických studiích přinesly slibné výsledky, ale kvůli toxicitě je lék v současné době schválen pro použití při Alzheimerově nemoci.

[28], [29]

Agonisté muskarinových receptorů

Dosud bylo identifikováno pět typů muskarinových receptorů (M1-M5), které se podílejí na kontrole kognitivních a posturálních funkcí. Tyto receptory jsou konjugovány s G-proteinem a nacházejí se v mozku a autonomním nervovém systému. M1 receptory jsou nejčastější v těch částech mozku, které jsou zodpovědné za paměť a učení a nejsou ovlivněny v průběhu progrese Alzheimerovy choroby. M4 receptory jsou zvláště zajímavé, protože jejich hustota v mozkové kůře u Alzheimerovy choroby se zvyšuje. Při systémové aplikaci nejsou agonisté muskarinových receptorů schopni napodobit normální pulzní stimulaci receptorů, což je pravděpodobně důvodem snížení jejich citlivosti (desenzitizace). Nicméně podle některých zdrojů může být tonická stimulace receptorů důležitá v procesech pozornosti a bdělosti. Klinické studie agonistů muskarinových receptorů ukázaly, že mohou mít pozitivní účinek. Je možné, že tyto léky mohou být užitečnější v pozdním stádiu onemocnění, kdy je počet presynaptických cholinergních neuronů významně snížen nebo v kombinaci s inhibitory cholinesterázy.

Milamelin. Nešpecifické částečné agonisty muskarinových receptorů, které zlepšují kognitivní funkci na laboratorním modelu. Lék je dobře tolerován zdravou i nemocnou Alzheimerovou chorobou. Milamelin Přestože dávka nutná pro stimulaci centrálních cholinergních systémů, nižší dávky poskytující aktivaci periferních cholinergního systému, při použití léků možné vedlejší účinky, jako je nevolnost, zvracení, břišní křeče bolestivé. V současné době probíhá multicentrická studie milamelinu u Alzheimerovy choroby.

Xanomelin. Částečný agonista receptorů M1 a M4. Studie prokázaly obecně uspokojivou snášenlivost léku, avšak v řadě případů, kvůli vedlejším účinkům z gastrointestinálního traktu a arteriální hypotenzi, muselo být léčivo zrušeno. Ve studii ve fázi III byl prokázán určitý pozitivní účinek xanomelinu na "non-kognitivní" symptomy. Byla rovněž studována forma pro transdermální podávání přípravku.

Nikotin

Nikotinové cholinergní receptory také hrají důležitou roli v kognitivních funkcích. V souvislosti s presynaptickými receptory nikotin usnadňuje uvolňování acetylcholinu a dalších neurotransmiterů zapojených do procesů učení a paměti. Na základě toho lze předpokládat, že agonisté nikotinových receptorů mohou být účinnými při Alzheimerově nemoci.

Pomocí patomorfologických studií a funkčního neuroimagingu u pacientů s Alzheimerovou chorobou se snížil počet nikotinových receptorů. Při jmenování pacientů s Alzheimerovou chorobou nikotinu dochází ke snížení počtu narušujících chyb. Při léčbě nikotinu byl pozorován jeho vedlejší účinek na afektivní stav. Nikotin může být podáván transdermálně nebo intravenózně. Lze předpokládat, že s postupujícím průběhem onemocnění bude účinnost nikotinu klesat - současně s poklesem počtu a citlivosti nikotinových receptorů.

Mechanismy smrti neuronů. Perspektivy léčby Alzheimerovy nemoci jsou spojeny s vývojem léků, které mohou ovlivnit mechanismy poškození a smrti neuronů.

Jiné prostředky ovlivňující glu-

Jak již bylo řečeno, zvýšení glutamatergického přenosu může podpořit rozvoj apoptózy a buněčné smrti. Proto s Alzheimerovou chorobou mohou být užitečné aniracetam a ampakiny.

Aniracetam je derivát pyrrolidinu, který ovlivňuje metabotropní a glutamátové receptory citlivé na AMPA. Pozitivní modulace těchto receptorů může usnadnit cholinergní přenos. U laboratorních zvířat a lidí s experimentálně indukovanou kognitivní poruchou zlepšil aniracetam výkonnost testů. Schopnost aniracetamu pozitivně ovlivnit kognitivní funkci je také patrná v některých klinických studiích, ale tyto výsledky nebyly potvrzeny jinými autory. Při užívání léků bylo zjištěno zmatenost, únava, úzkost, úzkost, nespavost a některé další nežádoucí účinky, ale nevyžadovaly, aby léčivo bylo přerušeno. Lék neměl významný vliv na funkci jater.

Ampakiny. V mozku u pacientů s Alzheimerovou chorobou může být snížení počtu glugamátových AMPA receptorů vést k porušení homeostázy vápníku a poškození neuronů. Ampakiny jsou schopny zvýšit aktivitu AMPA receptorů a usnadnit učení a paměťové procesy zvýšením dlouhodobé potenciace. Placebo-kontrolované klinické studie ampakinů fáze II, prováděné za účasti zdravých dospělých mužů, odhalily schopnost léků zlepšit okamžitou reprodukci. V současné době se stále zkoumá bezpečnost a účinnost ampakinu CX-516.

Prostředky, které snižují oxidační stres

Oxidace volných radikálů může způsobit poškození neuronů u BA a jiných neurodegenerativních onemocnění. Kromě toho mohou volné radikály zprostředkovat toxický účinek beta-amyloidu při Alzheimerově nemoci (Pike, Cotman, 1996). Proto mohou být antioxidační léky účinné u astmatu.

Vitamin E a selegilin. Vitamín E a selegilin mají antioxidační účinek. Ve dvouleté, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie ukázala, že u pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou nemocí (v závislosti na klinické demence Rating Scale - klinické demence Rating Scale), vitamin E (2000 IU / den) a selegelin (10 mg / den) jednotlivě nebo v kombinaci odložit některé události, jejichž výskyt které sloužily jako měřítko pro hodnocení účinnosti: smrti, ubytování v ústavu pro péči, ztrátu funkce spojené s vlastní stravování. Tím není zvýšení účinku pozorovaného u kombinace selegelina a vitamin E. Žádný z léků nebo jejich kombinace nezlepšilo kognitivních funkcí ve srovnání s výchozí nebo indexů u pacientů léčených placebem.

Idebenon. Idebenon v chemické struktuře se blíží ubichinonu - prostředku oxidativní fosforylace. V dvojité slepé, placebem kontrolované studii idebenonu v dávkách až do 360 mg / den má pozitivní účinek u pacientů s Alzheimerovou chorobou. U pacientů léčených idebenonem, po 6 a 12 měsících léčby, označený příznivější posouzení rozsahu ADAS (včetně kognitivní subscale ADAS-Cog), a vyšší skóre na celkového klinického dojmu, než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. V současné době probíhají klinické studie fáze idibenonu III ve Spojených státech.

Výtažky z rostliny Ginkgo biloba, které mohou mít antioxidační a anticholinesterázový účinek, byly široce testovány na Alzheimerovu chorobu. Řada studií ukázala, že mohou mít mírný pozitivní účinek na některé kognitivní funkce, ale mají relativně malý vliv na celkový stav. Je zapotřebí více výzkumu o účinnosti těchto léků. Blokátory kalciových kanálů. Vzhledem k tomu, že porušení homeostázy vápníku může být jedním z mechanismů poškození a smrti neuronů, byly v Alzheimerově nemoci provedeny klinické testy blokátorů vápníkových kanálů (antagonisté vápníku).

Nimodipin. Podle některých zpráv je nimodipin schopen zlepšit učební a paměťové procesy u lidí a laboratorních zvířat, i když tyto výsledky nebyly potvrzeny jinými autory. Je možné, že existuje selektivní citlivost neuronů na určitou dávku nimodipinu v závislosti na optimální hladině vápníku v buňkách. Tak, v jedné studii u pacientů s pamětí indexy s Alzheimerovou chorobou (ale ne jiných kognitivních funkcí), zlepšené po obdržení nimodipin v relativně nízkých dávkách (90 mg / den), zatímco vyšší dávce (180 mg / d) Účinek léku není se liší od účinku placeba.

Faktor růstového nervu

Nervový růstový faktor (NGF) je látka nezbytná pro přežití, regeneraci a fungování cholinergních neuronů. NGF je transportován neurony zpětným směrem a váže se na receptory v přední bazální oblasti mozku, hipokampu a mozkové kůry. To vede ke zvýšení syntézy acetylcholinu zvýšením produkce acetylcholin transferázy, enzymu, který zajišťuje syntézu tohoto neurotransmiteru. Neuroprotektivní vlastnosti NGF byly objeveny u primátů v experimentu s poškozením neuronů. V jedné z klinických studií bylo u 3 pacientů, kteří podali injekci intravenózní infuze, zvýšený průtok krve mozkem, zlepšení verbální paměti a zvýšení hustoty nikotinových receptorů. Zdá se, že NGF reguluje stav nikotinových receptorů a je schopen zvýšit metabolismus glukózy v mozku. Protože však není schopen proniknout do hematoencefalické bariéry, jeho klinická aplikace je omezená. Použití látek, které mohou proniknout do hematoencefalické bariéry a potencovat působení endogenního NGF, může být účinné u Alzheimerových a jiných neurodegenerativních onemocnění.

Estrogeny

Estrogeny mohou zabránit ukládání amyloidu v mozku a přispívat k přežití a růstu cholinergních neuronů. V malé placebem kontrolované studii vedlo podávání 17-P-estradiolu po dobu 5 týdnů ke zlepšení pozornosti a slovní paměti. Epidemiologické údaje nepřímo potvrzují, že estrogeny mohou oddálit nástup Alzheimerovy nemoci. Když prospektivní studie velké skupiny žen, z nichž 12,5% vzal estrogenní substituční terapie po menopauze, je třeba poznamenat, že ženy užívající estrogeny, Alzheimerova choroba vyvinut později v životě, než ženy, které neužívaly hormony. Relativní riziko vzniku Alzheimerovy choroby u žen, kteří neužívali estrogenu po menopauze, byl třikrát vyšší než u žen užívajících estrogenní substituční terapii - a to i po kontrole etnický původ, vzdělání a genotypu aloe. Další potvrzení pozitivního vlivu estrogenů byl získán při vyšetřování žen v důchodu - konstatovala, že ženy, které berou estrogen, je riziko vzniku Alzheimerovy choroby byla nižší než potěšení, kteří nedostávali hormonální substituční terapii. Pozitivní výsledek závisí na délce aplikace a dávce estrogenu. Ženy trpí Alzheimerovou chorobou, u pacientů léčených estrogeny výrazné snížení závažnosti pomalými vlnami aktivity v EEG, zvyšuje průtok krve mozkem v oblasti motorické kůry a bazální části předního kůry SPECT dat. U žen s Alzheimerovou chorobou v 3 a 6 týdnů po zahájení léčby estrogen byl nárůst o MMSE odhadu (Mini-Mental State Examination - krátká stupnice psychický stav). Nicméně dvě nedávné dvojitě slepé placebem kontrolované studie nepotvrdily schopnost estrogenů zpomalit průběh Alzheimerovy nemoci.

[30], [31], [32], [33]

Kombinovaná léčba

Vzhledem k tomu, že se zdá, že patogeneze Alzheimerovy nemoci má vícefaktorovou povahu, zdá se být logické použít pro léčení kombinaci několika léků. Je možné, že v budoucnu bude v léčbě Alzheimerovy nemoci využívat kombinovaný (multimodální) přístup, podobný tomu, co se v současnosti používá při léčbě hypertenze, srdečních chorob, rakoviny, AIDS. Retrospektivní analýza výsledků 30-ti týdenní studie s takriny ukázala, že u žen, které současně užívaly estrogeny, bylo zaznamenáno větší zlepšení funkčního a kognitivního výkonu. Existuje důkaz pozitivního účinku kombinace inhibitorů cholinesterázy a glutamatergického memantinu. Nicméně pouze prospektivní studie kombinací inhibitorů cholinesterázy s estrogeny, memantinem nebo jinými léky potvrdí jejich účinnost a doporučují se jako standardní terapie. Kombinace dvou nebo více léků nevede vždy k většímu účinku. Například, při zkouškách vitamin E a selegilin bylo prokázáno, že každý z prostředků lepší než placebo v řadě hodnocených „noncognitive“ indikátorů, ale v kombinaci těchto léků nebyla pozorována další zesílení účinku. Kombinovaná léčba Alzheimerovy choroby zahrnuje nejen kombinaci několika léků, ale také farmakoterapie kombinaci s expozicí psychosociálních faktorů, aby se opravily kognitivní poruchy a poruchy chování, ke kterým dochází při Alzheimerově nemoci.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]