Demence u Alzheimerovy choroby - léčba

FDA k dnešnímu dni schválila čtyři inhibitory acetylcholinesterázy – takrin, donepezil, rivastigmin a galantamin – pro mírnou až středně těžkou Alzheimerovu chorobu a antagonistu glutamátového receptoru NMDA memantin pro těžkou demenci.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin) byl prvním inhibitorem cholinesterázy schváleným pro použití u Alzheimerovy choroby. Jedná se o centrálně působící, nekompetitivní, reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy. Ačkoli byl lék syntetizován v roce 1945, jeho schopnost inhibovat acetylcholinesterázu byla rozpoznána až v roce 1953. Takrin zpomaluje progresi symptomů u některých pacientů s Alzheimerovou chorobou, ale k dosažení terapeutické dávky je zapotřebí několikaměsíční titrace. Použití takrinu u Alzheimerovy choroby je omezeno potřebou čtyřnásobného denního dávkování a častého sledování hladin léku v séru, jakož i rizikem hepatotoxicity a gastrointestinálních nežádoucích účinků.

Farmakokinetika

Takrin se dobře vstřebává ze střeva, ale jeho biologická dostupnost se může snížit o 30–40 % při užívání s jídlem. Koncentrace léčiva v plazmě dosahuje vrcholu 1–2 hodiny po perorálním podání. Ustálených koncentrací je dosaženo 24–36 hodin po zahájení pravidelného podávání. Distribuční objem takrinu je 300 l/kg a poločas rozpadu je 2 až 3 hodiny. Léčivo je metabolizováno v játrech izoenzymy CYP1A2 HCYP2D6. Podléhá hydroxylaci a konjugaci za vzniku 1-hydroxytakrinu. Vzhledem k tomu, že ledvinami se vylučuje pouze velmi malé množství takrinu, není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná úprava dávky.

Farmakodynamika

Na základě farmakologického účinku takrinu lze předpokládat, že jeho terapeutický účinek je spojen se zvýšením koncentrace acetylcholinu v mozku. Vztah mezi plazmatickou koncentrací takrinu a požitou dávkou léku je nelineární. Plazmatické koncentrace takrinu jsou u žen dvakrát vyšší než u mužů, pravděpodobně v důsledku nižší aktivity CYP1A2. Vzhledem k tomu, že složky tabákového kouře indukují CYP1A2, je sérová hladina takrinu u kuřáků o třetinu nižší než u nekuřáků. Clearance takrinu není ovlivněna věkem.

Klinické studie

Za zmínku stojí významná variabilita v metodologické správnosti různých klinických studií hodnotících účinnost takrinu u Alzheimerovy choroby. První studie ukázaly slibné výsledky, ale nebyly kontrolovány. Výsledky následných studií v 80. letech 20. století byly smíšené kvůli metodologickým nedostatkům, včetně nedostatečného dávkování nebo nedostatečné délky léčby. Teprve poté, co dvě dobře navržené 12- a 30týdenní studie prokázaly účinnost takrinu, byl lék schválen k použití.

Problémy spojené s užíváním drogy

Pro dosažení terapeutického účinku by denní dávka takrinu měla být alespoň 80 mg a obvykle vyšší než 120 mg. Minimální titrační doba potřebná k dosažení dávky 120 mg/den by měla být alespoň 12 týdnů. Pokud se objeví gastrointestinální nežádoucí účinky nebo zvýšená aktivita transamináz, může být titrační doba prodloužena. Podávání takrinu by mělo být vysazeno, pokud aktivita jaterních transamináz 5krát překročí horní hranici normálu. Léčbu však lze obnovit po normalizaci hladin transamináz, protože v tomto případě může významný počet pacientů dosáhnout dávky vyšší než počáteční dávka při pomalejší titraci. Během klinických studií nebyly zaznamenány žádné fatální následky v důsledku hepatitidy. Takrin by měl být používán s opatrností u supraventrikulárních srdečních arytmií a žaludečních vředů, protože lék zvyšuje parasympatickou aktivitu.

Nežádoucí účinky

Nejčastěji takrin způsobuje nežádoucí účinky z gastrointestinálního traktu. Patří mezi ně dyspepsie, nevolnost, zvracení, průjem, anorexie a bolesti břicha. Při užívání léku je nutné pravidelně sledovat aktivitu transamináz pro včasnou detekci jaterní patologie, která však často zůstává asymptomatická. Ačkoli frekvence mnoha nežádoucích účinků u pacientů užívajících takrin byla podobná jejich frekvenci v kontrolní skupině užívající placebo, ve skupině užívající testovaný lék bylo výrazně častěji pozorováno vysazení ze studie.

Lékové interakce

Pokud se takrin kombinuje s teofylinem nebo cimetidinem, zvyšuje se sérová koncentrace obou léčiv, protože jsou metabolizovány enzymem CYP1A2. Takrin inhibuje aktivitu butylcholinesterázy, enzymu, který zajišťuje degradaci sukcinylcholinu, díky čemuž může být účinek svalových relaxancií prodloužen.

[ 4 ]

Dávkování

Takrin by měl být předepsán pouze po důkladném fyzikálním vyšetření a stanovení aktivity jaterních transamináz. Léčba se zahajuje dávkou 10 mg 4krát denně, poté se zvyšuje každých 6 týdnů o 10 mg až na dávku 40 mg 4krát denně. Titraci mohou omezit gastrointestinální nežádoucí účinky, zvýšené hladiny transamináz nebo jiné nežádoucí účinky. Toleranci lze zlepšit užíváním léku s jídlem, ale biologická dostupnost se snižuje o 30–40 %. Pokud se hladiny transamináz zvýší, dávka by se neměla znovu zvyšovat a může být nutné dávku snížit. Pokud je léčba takrinem vysazena na dobu delší než 4 týdny, léčba se obnovuje dávkou 10 mg 4krát denně.

Monitorování jater a opětovné podání

Pokud pacient takrin dobře snáší, bez významného zvýšení hladin jaterních transamináz (hladiny alaninaminotransferázy (ALT) nepřekračují horní hranici normálu více než 2krát), doporučuje se stanovovat aktivitu ALT jednou za 2 týdny po dobu 16 týdnů, poté jednou měsíčně po dobu 2 měsíců a poté jednou za 3 měsíce. Pokud hladina ALT překročí horní hranici normálu 2–3krát, doporučuje se provádět toto vyšetření týdně. Pokud hladina ALT překročí horní hranici normálu 3–5krát, měla by se dávka takrinu snížit na 40 mg denně a aktivita enzymů by měla být monitorována týdně. Po normalizaci hladiny ALT lze obnovit titraci dávky, zatímco aktivita transamináz by měla být stanovena jednou za 2 týdny. Pokud hladina ALT překročí horní hranici normálu 5krát, měl by být lék vysazen a pacient by měl být dále sledován s ohledem na možné příznaky toxické hepatitidy. Pokud se rozvine žloutenka (s hladinou celkového bilirubinu obvykle přesahující 3 mg/dl) nebo příznaky přecitlivělosti (např. horečka), měla by být léčba takrinem trvale ukončena bez dalšího zahájení. Ve studiích hepatotoxického účinku takrinu bylo 88 % pacientů schopno obnovit léčbu lékem a v 72 % případů bylo dosaženo vyšší dávky, než při které muselo být podávání léku ukončeno.

Při obnovení léčby takrinem je třeba týdně měřit hladiny sérových enzymů. Jakmile se aktivita transamináz vrátí k normálu, takrin se obnovuje v dávce 10 mg 4krát denně. Po 6 týdnech lze dávku zvýšit, pokud se neobjeví žádné závažné nežádoucí účinky a hladiny transamináz nepřekročí trojnásobek nebo vícenásobek horní hranice normálu. Jakmile se hladiny transamináz vrátí k normálu, lze léčbu obnovit, i když hladiny ALT byly až 10násobkem horní hranice normálu. V případech přecitlivělosti na takrin, projevující se eozinofilií nebo granulomatózní hepatitidou, však není opakované podávání léku povoleno.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Terapeutický účinek takrinu

Takrin může prodloužit přežití pacientů s Alzheimerovou chorobou a snížit potřebu hospitalizace. Dvouleté sledování 90 % z 663 pacientů v 30týdenní klinické studii takrinu ukázalo, že ti, kteří užívali více než 80 mg takrinu denně, měli menší pravděpodobnost úmrtí nebo hospitalizace než ti, kteří užívali nižší dávky léku (poměr šancí > 2,7). Ačkoli absence kontrolní skupiny ztěžuje zobecnění výsledků, vztah mezi dávkou a odpovědí je činí slibnými.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Donepezil hydrochlorid (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-monohydrochlorid) je druhý inhibitor acetylcholinesterázy schválený ve Spojených státech pro použití u Alzheimerovy choroby. Jeho výhody oproti takrinu zahrnují možnost podávání jednou denně, absenci významné hepatotoxicity a nutnost pravidelného sledování aktivity sérových enzymů. Kromě toho není nutná zdlouhavá titrace dávky a léčbu lze zahájit okamžitě terapeutickou dávkou. In vitro je donepezil relativně selektivní v blokování acetylcholinesterázy a má menší vliv na butylcholinesterázu.

Farmakokinetika

Při perorálním podání dosahuje biologická dostupnost donepezilu 100 % a není ovlivněna příjmem potravy. Koncentrace léčiva v plazmě dosahuje vrcholu 3–4 hodiny po perorálním podání s distribučním objemem v ustáleném stavu 12 l/kg. Donepezil se z 96 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin (75 %) a kyselý alfa1-glykoprotein (21 %). Ustálených plazmatických hladin je dosaženo po 15 dnech, přičemž je možné 4–7násobné zvýšení koncentrací donepezilu. Poločas eliminace je 70 hodin. Donepezil je metabolizován v játrech enzymy CYP3D4 a CYP2D6 a podléhá glukuronidaci. V důsledku toho vznikají dva aktivní metabolity, dva neaktivní metabolity a mnoho malých metabolitů – všechny se vylučují močí. Podle výrobce je u onemocnění jater (např. neprogresivní alkoholická cirhóza) jaterní clearance léčiva snížena o 20 % ve srovnání se zdravými jedinci. U onemocnění ledvin se clearance donepezilu nemění.

Farmakodynamika

Donepezil je nekompetitivní, reverzibilní inhibitor hydrolýzy acetylcholinu. Zvyšuje tedy především synaptickou koncentraci tohoto neurotransmiteru v mozku. Donepezil je aktivnějším inhibitorem acetylcholinesterázy než takrin a 1250krát účinnějším v blokování acetylcholinesterázy než butylcholinesterázy. Mezi perorální dávkou (1–10 mg/den) a plazmatickou koncentrací léčiva existuje lineární korelace.

Klinické studie

Účinnost při zpomalení progrese symptomů Alzheimerovy choroby byla prokázána v několika klinických studiích. V 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s pravděpodobnou diagnózou Alzheimerovy choroby způsobil donepezil 5 mg/den významné zlepšení ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive subscale) ve srovnání s placebem. Při nižších dávkách (1 mg a 3 mg denně) nebyl pozorován žádný významný účinek. V další 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii způsobil donepezil 5 mg a 10 mg významné zlepšení ADAS-Cog ve srovnání s placebem. Rozdíly mezi skupinami s dávkou 5 mg a 10 mg nebyly statisticky významné. Při následném vyšetření po 3týdenním vymývacím období nebyl zjištěn žádný terapeutický účinek donepezilu. Do konce 12. týdne pacienti užívající donepezil také vykazovali statisticky významné (ve srovnání se skupinou s placebem) zlepšení na škále CIВIC-Plus, která umožňuje posoudit klinický dojem lékaře na základě výsledků rozhovoru s pacientem a jeho/jejím pečovatelem.

Účinnost donepezilu byla také prokázána v 30týdenní studii hodnotící stav pacientů pomocí škál ADAS a CIВIC-Plus. Prvních 24 týdnů studie zahrnovalo aktivní léčbu a bylo organizováno podle dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie; posledních 6 týdnů bylo obdobím vymývání (washout period) organizovaným podle zaslepené, placebem kontrolované studie. Pacienti byli náhodně rozděleni do tří skupin, z nichž jedna dostávala donepezil v dávce 5 mg/den, druhá - 10 mg/den (po týdnu užívání 5 mg/den) a třetí - placebo. Do konce 24 týdnů bylo zaznamenáno statisticky významné (ve srovnání s placebem) zlepšení podle škál ADAS-Cog a CIВIC-Plus v obou skupinách pacientů užívajících donepezil. Mezi pacienty užívajícími 5 mg a 10 mg donepezilu nebyly zjištěny žádné významné rozdíly. Do konce 6týdenního období zaslepené studie (washout period) však nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v ADAS-Cog mezi pacienty užívajícími donepezil a placebo. Z toho vyplývá, že donepezil neovlivňuje průběh onemocnění. Nebyly provedeny žádné přímé srovnávací studie takrinu a donepezilu, ale nejvyšší stupeň zlepšení ADAS-Cog u donepezilu byl nižší než u takrinu.

Problémy spojené s užíváním drogy

Donepezil nemá hepatotoxický účinek. Vzhledem k tomu, že donepezil zvyšuje aktivitu parasympatického systému, je nutná opatrnost při předepisování léku pacientům se supraventrikulární srdeční arytmií, včetně syndromu nemocného sinu. Vzhledem k parasympatomimetickému účinku může donepezil způsobit gastrointestinální dysfunkci a zvýšit kyselost žaludeční šťávy. Během léčby donepezilem by měli být pacienti užívající nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) s anamnézou peptického vředu pečlivě sledováni kvůli riziku gastrointestinálního krvácení. Při užívání 10 mg denně se nevolnost, průjem a zvracení pozorují častěji než při užívání 5 mg denně.

Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí účinky donepezilu patří průjem, nevolnost, nespavost, zvracení, křeče, únava a anorexie (tabulka 9.6). Obvykle jsou mírné a s pokračující léčbou odezní. Nežádoucí účinky jsou častější u žen a u starších osob. Nevolnost, průjem a zvracení jsou nejčastějšími nežádoucími účinky donepezilu, které vedou k ukončení léčby. V jedné z citovaných studií měli pacienti užívající 10 mg denně (po týdnu užívání 5 mg denně) vyšší pravděpodobnost ukončení léčby než pacienti užívající 5 mg denně. V otevřené fázi studie, kdy byla dávka po 6 týdnech zvýšena na 10 mg denně, byly tyto nežádoucí účinky méně časté než při rychlejší titraci; jejich výskyt byl stejný jako u pacientů užívajících 5 mg denně.

Lékové interakce

Studie in vitro ukazují, že se významná část podaného léku váže na plazmatické bílkoviny a může vytěsnit jiné léky (furosemid, warfarin, digoxin) z vazby na bílkoviny. Zda má tento jev klinický význam, však zůstává nejasné. Tato otázka je velmi důležitá, protože mnoho pacientů s Alzheimerovou chorobou užívá několik léků současně. Ačkoli výrobce uvádí, že vazba donepezilu na albumin není ovlivněna furosemidem, warfarinem ani digoxinem, zůstává nejasné, jak se účinek donepezilu mění u pacientů s nutričním deficitem nebo kachexií. Výrobce také uvádí, že donepezil nemá významný farmakokinetický účinek na účinek warfarinu, theofylinu, cimetidinu a digoxinu, ačkoli nejsou poskytnuty žádné údaje, které by to potvrzovaly. Vzhledem k blokádě butylcholinesterázy může být účinek sukcinylcholinu zesílen. Léky, které inhibují CYP2D6 nebo CYP3A4, mohou inhibovat metabolismus donepezilu, což vede ke zvýšeným hladinám obou sloučenin v séru. Naopak induktory CYP2D6 nebo CYP3A4 mohou zvýšit eliminaci donepezilu.

Dávkování a podání

Donepezil je dostupný ve formě tablet obsahujících 5 mg a 10 mg donepezil-hydrochloridu. Doporučuje se zahájit léčbu dávkou 5 mg jednou denně. Aby se minimalizovaly nežádoucí účinky, které se vyskytují během vrcholových koncentrací léku, lék se obvykle podává večer, přičemž vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo během spánku. Výsledky klinických studií neumožňují dát definitivní odpověď na otázku, zda je vhodné zvýšit dávku donepezilu z 5 na 10 mg denně. Ačkoli nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly v účinnosti těchto dvou dávek, byl zaznamenán trend k vyšší účinnosti dávky 10 mg/den ve srovnání s dávkou 5 mg/den. Pacient a lékař by měli společně rozhodnout, zda je vhodné dávku zvýšit na 10 mg/den. Poločas rozpadu je 70 hodin, ale tento ukazatel byl stanoven u mladých lidí a podobné studie nebyly provedeny u starších pacientů. Vzhledem k tomu, že farmakokinetické a farmakodynamické změny u starších pacientů mohou vést k prodloužení poločasu eliminace léku, je u pacientů této věkové kategorie vhodnější použít dávku 5 mg/den. Zkušenosti ukazují, že zvýšení dávky z 5 mg na 10 mg denně by mělo být provedeno nejdříve po 4–6 týdnech, přičemž je třeba pečlivě sledovat terapeutické a možné nežádoucí účinky.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamin

Kompetitivní reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, který neovlivňuje butyrylcholinesterázu. Navíc díky alosterickému účinku je schopen zvýšit citlivost nikotinových cholinergních receptorů. Multicentrické studie provedené ve Spojených státech a Evropě ukázaly, že lék v dávkách 16 mg/den a 24 mg/den zlepšuje skóre ADAS odrážející stav řeči, paměti a motorických funkcí. Nežádoucí účinky byly zaznamenány u 13 % pacientů užívajících 16 mg/den a u 17 % pacientů užívajících 24 mg/den. V současné době je užívání léku u Alzheimerovy choroby schváleno Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmin

„Pseudo-ireverzibilní“ karbamátový inhibitor cholinesterázy se selektivním účinkem v hipokampu a mozkové kůře. V 26týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byl lék účinnější než placebo a měl příznivý vliv na paměť a další kognitivní funkce, stejně jako na denní aktivity pacienta. Vyšší dávky (6–12 mg/den) měly významnější účinek než nižší dávky (1–4 mg). Nižší dávky se v jedné studii nelišily v účinnosti od placeba. Léčba se obvykle zahajuje dávkou 1,5 mg dvakrát denně, poté se s přihlédnutím k účinku může postupně zvyšovat na 3 mg dvakrát denně, 4,5 mg dvakrát denně, 6 mg dvakrát denně. Interval mezi zvyšováním dávky by měl být alespoň 2–4 týdny. Nežádoucí účinky (včetně úbytku hmotnosti) se vyskytují přibližně u poloviny pacientů užívajících vysoké dávky léku a v 25 % případů je nutné jeho vysazení.

Memantin je derivát amantadinu, nekompetitivní antagonista NMDA receptorů s nízkou afinitou a modulátor glutamátergního přenosu. Dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie prokázaly, že u pacientů s Alzheimerovou chorobou se středně těžkou až těžkou demencí léčba memantinem zpomaluje progresi kognitivního poškození, zvyšuje motivaci, motorickou aktivitu a samostatnost v každodenním životě a snižuje zátěž pečovatelů. Počáteční dávka memantinu je 5 mg/den, která se po týdnu zvyšuje na 10 mg/den a po 2–3 týdnech na 20 mg/den, pokud je účinek nedostatečný. Následně lze dávku v případě potřeby zvýšit na 30 mg/den.

Experimentální farmakologické přístupy k léčbě Alzheimerovy choroby

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Inhibitory cholinesterázy

Fysostigmin je krátkodobě působící, reverzibilní inhibitor cholinesterázy, který vyžaduje časté dávkování. Jeho použití je omezeno častými periferními cholinergními účinky, jako je nevolnost a zvracení. Byla vyvinuta dlouhodobě působící perorální forma fysostigminu, která se v klinických studiích fáze III ukázala jako účinná, ale kvůli častým nežádoucím účinkům se již nepoužívá.

Eptastigmin je dlouhodobě působící forma fysostigminu (heptylfyzostigminu), která prokázala určitý přínos u Alzheimerovy choroby, ačkoli křivka dávky a odpovědi měla tvar obráceného písmene U. Vzhledem k častým gastrointestinálním nežádoucím účinkům a hlášenému případu agranulocytózy se užívání léku u Alzheimerovy choroby nedoporučuje.

Metrifonát je ireverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, chemickou strukturou podobný jedovatým plynům. Metrifonát blokuje acetylcholinesterázu v mnohem větší míře než butylcholinesteráza. V současné době se používá k léčbě schistosomiázy. In vivo se lék přeměňuje na dichlorvos, dlouhodobě působící organický inhibitor cholinesterázy. Studie na zvířatech a rané klinické studie ukázaly slibné výsledky, ale kvůli toxicitě není lék v současné době schválen pro použití u Alzheimerovy choroby.

[ 27 ], [ 28 ]

Agonisté muskarinových receptorů

Dosud bylo identifikováno pět typů muskarinových receptorů (M1–M5), které se podílejí na řízení kognitivních a posturálních funkcí. Tyto receptory jsou spřažené s G-proteinem a nacházejí se v mozku a autonomním nervovém systému. Receptory M1 se nejčastěji vyskytují v oblastech mozku zodpovědných za paměť a učení a nejsou ovlivněny progresí Alzheimerovy choroby. Receptory M4 jsou obzvláště zajímavé, protože jejich hustota v mozkové kůře se u Alzheimerovy choroby zvyšuje. Při systémovém podávání nejsou agonisté muskarinových receptorů schopni napodobit normální pulzní stimulaci receptorů, což je pravděpodobně důvodem jejich snížené citlivosti (desenzibilizace). Podle některých údajů však může být tonická stimulace receptorů důležitá v procesech pozornosti a udržení bdělosti. Klinické studie agonistů muskarinových receptorů ukázaly, že mohou mít pozitivní účinek. Je možné, že tyto léky mohou být užitečnější v pozdním stádiu onemocnění, kdy je počet presynaptických cholinergních neuronů významně snížen, nebo v kombinaci s inhibitory cholinesterázy.

Milamelin. Nespecifický parciální agonista muskarinových receptorů, který v laboratorním modelu zlepšuje kognitivní funkce. Léčivo je dobře snášeno jak zdravými lidmi, tak i pacienty s Alzheimerovou chorobou. Přestože je dávka milamelinu potřebná ke stimulaci centrálních cholinergních systémů nižší než dávka, která zajišťuje aktivaci periferního cholinergního systému, jsou při užívání léku možné nežádoucí účinky, jako je nevolnost, zvracení a bolestivé břišní křeče. V současné době probíhá multicentrická studie milamelinu u Alzheimerovy choroby.

Xanomelin. Částečný agonista receptorů M1 a M4. Studie prokázaly obecně uspokojivou snášenlivost léku, ale v některých případech musel být lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům z gastrointestinálního traktu a arteriální hypotenzi. Studie fáze III prokázala určitý pozitivní účinek xanomelinu na „nekognitivní“ symptomy. Byla také studována transdermální forma léku.

Nikotin

Nikotinové acetylcholinové receptory hrají také důležitou roli v kognitivních funkcích. Vazbou na presynaptické receptory nikotin usnadňuje uvolňování acetylcholinu a dalších neurotransmiterů zapojených do učení a paměti. Na základě toho lze předpokládat, že agonisté nikotinových receptorů mohou být účinní u Alzheimerovy choroby.

Patomorfologické studie a funkční neurozobrazování odhalily pokles počtu nikotinových receptorů u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Při předepisování nikotinu pacientům s Alzheimerovou chorobou se snižuje počet chyb způsobených intruzí. Při léčbě nikotinem je zaznamenán jeho vedlejší účinek na afektivní stav. Nikotin lze podávat transdermálně nebo intravenózně. Lze předpokládat, že s postupem onemocnění se bude snižovat účinnost nikotinu - souběžně se snižováním počtu a citlivosti nikotinových receptorů.

Mechanismy neuronální smrti. Perspektivy léčby Alzheimerovy choroby jsou spojeny s vývojem léků, které mohou ovlivnit mechanismy poškození a smrti neuronů.

Další látky ovlivňující přenos glutamátu

Jak již bylo zmíněno, zvýšený glutamatergní přenos může podporovat apoptózu a buněčnou smrt. Z tohoto důvodu mohou být aniracetam a ampakiny užitečné při Alzheimerově chorobě.

Aniracetam je derivát pyrrolidinu, který ovlivňuje metabotropní a AMPA-senzitivní glutamátové receptory. Pozitivní modulace těchto receptorů může usnadnit cholinergní přenos. U laboratorních zvířat a lidí s experimentálně indukovanou kognitivní poruchou aniracetam zlepšil výkon v testech. Schopnost aniracetamu pozitivně ovlivňovat kognitivní funkce byla prokázána i v některých klinických studiích, ale tyto výsledky nebyly potvrzeny jinými autory. Při užívání léku byla zaznamenána zmatenost, únava, úzkost, neklid, nespavost a některé další nežádoucí účinky, které však nevyžadovaly vysazení léku. Lék neměl významný vliv na funkci jater.

Ampakiny. Snížení počtu glutamátových AMPA receptorů nalezených v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou může vést k narušení homeostázy vápníku a poškození neuronů. Ampakiny mohou zvýšit aktivitu AMPA receptorů a usnadnit procesy učení a paměti zvýšením dlouhodobé potenciace. Placebem kontrolované klinické studie fáze II s ampakiny prováděné u zdravých dospělých mužů odhalily schopnost léků zlepšit okamžité vybavování si. V současné době se studuje bezpečnost a účinnost ampakinu CX-516.

Činidla snižující oxidační stres

Oxidace volných radikálů může být příčinou poškození neuronů u Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních onemocnění. Volné radikály mohou navíc zprostředkovávat toxický účinek beta-amyloidu u Alzheimerovy choroby (Pike, Cotman, 1996). Antioxidační léky proto mohou být u Alzheimerovy choroby účinné.

Vitamin E a selegilin. Vitamin E a selegilin mají antioxidační účinky. Dvouletá, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie ukázala, že u pacientů se středně těžkou až těžkou Alzheimerovou chorobou (měřeno pomocí klinické stupnice pro hodnocení demence) vitamin E (2000 IU/den) a selegilin (10 mg/den), samostatně i v kombinaci, oddálily některé z událostí, které sloužily jako srovnávací kritéria pro posouzení účinnosti: úmrtí, umístění do pečovatelského domu a ztráta funkcí sebeobsluhy. U kombinace selegilinu a vitaminu E však nebylo pozorováno žádné zesílení účinku. Ani lék, ani kombinace nezlepšily kognitivní funkce ve srovnání s výchozím stavem nebo placebem.

Idebenon. Idebenon je chemicky podobný ubichinonu, meziproduktu oxidativní fosforylace. V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii měl idebenon v dávkách až 360 mg/den pozitivní účinek u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Pacienti užívající idebenon vykazovali po 6 a 12 měsících léčby příznivější skóre ADAS (včetně kognitivní subškály ADAS-Cog) a vyšší skóre Clinical Global Impression v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Ve Spojených státech v současné době probíhají klinické studie fáze III idebenonu.

Extrakty z rostliny Ginkgo biloba, které pravděpodobně disponují antioxidační a anticholesterolovou aktivitou, byly široce testovány u Alzheimerovy choroby. Několik studií prokázalo, že mohou mít mírný pozitivní vliv na některé kognitivní funkce, ale relativně malý vliv na celkový stav. Jsou zapotřebí další studie účinnosti těchto léků. Blokátory kalciových kanálů. Vzhledem k tomu, že porucha kalciové homeostázy může být jedním z mechanismů poškození a smrti neuronů, byly u Alzheimerovy choroby provedeny klinické studie blokátorů kalciových kanálů (antagonistů vápníku).

Nimodipin. Bylo hlášeno, že nimodipin zlepšuje učení a paměť u lidí i laboratorních zvířat, ačkoli tyto výsledky nebyly potvrzeny jinými autory. Je možné, že neurony jsou selektivně citlivé na danou dávku nimodipinu v závislosti na optimální hladině vápníku v buňkách. V jedné studii u pacientů s Alzheimerovou chorobou se tak zlepšila paměť (ale nikoli jiné kognitivní funkce) při užívání nimodipinu v relativně nízké dávce (90 mg/den), zatímco při vyšší dávce (180 mg/den) se účinek léku nelišil od účinku placeba.

Faktor růstu nervů

Nervový růstový faktor (NGF) je látka nezbytná pro přežití, regeneraci a fungování cholinergních neuronů. NGF je transportován neurony retrográdním směrem a váže se na receptory v přední bazální oblasti mozku, hipokampu a mozkové kůře. To vede ke zvýšení syntézy acetylcholinu v důsledku zvýšené produkce acetylcholintransferázy, enzymu, který zajišťuje syntézu tohoto neurotransmiteru. Neuroprotektivní vlastnosti NGF byly zjištěny u primátů v experimentu s poškozením neuronů. V jedné z klinických studií bylo u 3 pacientů, kteří dostali NGF intraventrikulárně, zaznamenáno zvýšení průtoku krve mozkem, zlepšení verbální paměti a zvýšení hustoty nikotinových receptorů. NGF zřejmě reguluje stav nikotinových receptorů a je schopen zvýšit metabolismus glukózy v mozku. Vzhledem k tomu, že však není schopen proniknout hematoencefalickou bariérou, je jeho klinické využití omezené. Použití látek, které mohou proniknout hematoencefalickou bariérou a zesílit účinek endogenního NGF, může být účinné při Alzheimerově chorobě a dalších neurodegenerativních onemocněních.

Estrogeny

Estrogeny mohou zabránit ukládání amyloidu v mozku a podpořit přežití a růst cholinergních neuronů. Malá placebem kontrolovaná studie ukázala, že užívání 17-P-estradiolu po dobu 5 týdnů zlepšilo pozornost a verbální paměť. Epidemiologická data nepřímo potvrzují, že estrogeny mohou oddálit nástup Alzheimerovy choroby. V prospektivní studii velké skupiny žen, z nichž 12,5 % užívalo estrogeny jako substituční terapii po menopauze, bylo zjištěno, že u žen užívajících estrogeny se Alzheimerova choroba rozvinula v pozdějším věku než u žen, které hormony neužívaly. Relativní riziko vzniku Alzheimerovy choroby u žen, které po menopauze neužívaly estrogeny, bylo třikrát vyšší než u žen, které užívaly estrogeny jako substituční terapii, a to i po zohlednění etnického původu, vzdělání a genotypu ALOE. Další potvrzení pozitivního účinku estrogenů bylo získáno ve studii žen v důchodu: bylo zjištěno, že ženy, které užívaly estrogeny, měly nižší riziko vzniku Alzheimerovy choroby než ty, které hormonální substituční terapii nedostávaly. Pozitivní výsledek závisel na délce užívání a dávce estrogenu. U žen s Alzheimerovou chorobou bylo při užívání estrogenů dle dat SPECT zaznamenáno snížení závažnosti aktivity pomalých vln v EEG a zvýšení průtoku krve mozkem v motorické kůře a bazální frontální kůře. U žen s Alzheimerovou chorobou se skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) zvýšilo 3 a 6 týdnů po zahájení léčby estrogenem. Dvě nedávné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie však nepotvrdily, že estrogen zpomaluje progresi Alzheimerovy choroby.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kombinovaná léčba

Vzhledem k tomu, že patogeneze Alzheimerovy choroby je zjevně multifaktoriální, zdá se logické používat k její léčbě kombinaci několika léků. Je možné, že v budoucnu bude k léčbě Alzheimerovy choroby použit kombinovaný (multimodální) přístup, podobný tomu, který se v současnosti používá k léčbě arteriální hypertenze, srdečních onemocnění, rakoviny a AIDS. Retrospektivní analýza výsledků 30týdenní studie s takrinem ukázala, že u žen, které současně užívaly estrogeny, bylo zaznamenáno výraznější zlepšení funkčních a kognitivních ukazatelů. Existují důkazy o pozitivním účinku kombinace inhibitorů cholinesterázy a glutamatergního léku memantinu. Pouze prospektivní studie kombinací inhibitorů cholinesterázy s estrogeny, memantinem nebo jinými léky nám však umožní stanovit jejich účinnost a doporučit je jako standardní terapii. Kombinace dvou nebo více léků ne vždy vede ke zvýšenému účinku. Například studie s vitamínem E a selegilinem ukázala, že každý lék byl v řadě „nekognitivních“ ukazatelů lepší než placebo, ale při kombinaci léků nebyl pozorován žádný další přínos. Kombinovaná terapie Alzheimerovy choroby zahrnuje nejen kombinaci několika léků, ale také kombinaci farmakoterapie s psychosociálními intervencemi k nápravě kognitivních a behaviorálních poruch, které se u Alzheimerovy choroby vyskytují.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]