Demence u Alzheimerovy choroby - co se děje?

Makroskopické změny u Alzheimerovy choroby zahrnují difúzní atrofii mozku se snížením objemu závitů a rozšířením sulků. Patohistologické vyšetření pacientů s Alzheimerovou chorobou odhaluje senilní plaky, neurofibrilární spleti a pokles počtu neuronů. Podobné změny jsou možné i při normálním stárnutí mozku, ale Alzheimerova choroba se vyznačuje jejich kvantitativní expresí a lokalizací, které mají diagnostický význam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Cholinergní systémy

U Alzheimerovy choroby je narušena funkce cholinergních systémů v mozku. Byla zjištěna negativní korelace mezi posmrtnou aktivitou acetylcholintransferázy (enzymu zodpovědného za syntézu acetylcholinu) a závažností demence stanovenou pomocí speciálních škál krátce před smrtí. U Alzheimerovy choroby byla zaznamenána selektivní smrt cholinergních neuronů. Negativní vliv anticholinergních léků na výkon paměťových testů byl zjištěn jak u laboratorních zvířat, tak u lidí. Současně podávání léků, které zvyšují cholinergní aktivitu, vedlo ke zlepšení výkonu testů u laboratorních zvířat a lidí se strukturálními změnami v mozku nebo vystavených anticholinergním lékům. Úlohu oslabené aktivity cholinergního systému v patogenezi Alzheimerovy choroby potvrzují i pozitivní výsledky klinických studií inhibitorů cholinesterázy, enzymu, který zajišťuje metabolický odbourávání acetylcholinu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Adrenergní systémy

Neurochemické změny u Alzheimerovy choroby jsou komplexní. Změny cholinergní aktivity mohou být umocněny dysfunkcí jiných neurotransmiterních systémů. Klonidin, který je agonistou presynaptických alfa2-adrenergních receptorů, může narušit funkci frontálního kortexu. Antagonisté alfa2-adrenergních receptorů (např. idazoxan) zvyšují uvolňování norepinefrinu blokováním presynaptických receptorů. Studie na zvířatech ukázaly, že inhibitory cholinesterázy zvyšují schopnost učení a blokáda presynaptických alfa2-adrenergních receptorů může tento účinek zesílit. U laboratorních zvířat, kterým byla podávána subprahová dávka inhibitorů acetylcholinesterázy v kombinaci s antagonisty alfa2-adrenergních receptorů, bylo tedy zaznamenáno zvýšení schopnosti učení. Klinické studie této kombinace léků v současné době probíhají.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mechanismy neuronální smrti

Excitační aminokyseliny

Excitační aminokyseliny (EAA) mohou hrát důležitou roli v patogenezi Alzheimerovy choroby. Bylo zjištěno, že apoptóza (programovaná buněčná smrt) může být důsledkem zvýšené aktivity glutamátergních systémů mozku. Vysoké koncentrace glutamátu a aspartátu jsou detekovány v hipokampu, kortikokortikálních a kortikostriatálních projekcích. Aktivace glutamátových receptorů vede k dlouhodobé potenciaci, která může být základem tvorby paměťových stop. Hyperstimulace těchto receptorů může způsobit neurotoxický účinek. Byly identifikovány tři typy ionotropních EAA receptorů: NMDA, AMPA a ikainát. NMDA receptory, které hrají důležitou roli v procesech paměti a učení, mohou být stimulovány glutamátem a aspartátem, zatímco samotný NMDA je chemickým analogem kyseliny glutamové. Účinek glutamátové stimulace NMDA receptoru je alostericky modulován receptorovými místy, která interagují s polyaminem a glycinem. Vápníkový kanál spojený s NMDA receptorem je blokován hořčíkovými ionty napěťově závislým způsobem. Antagonisté NMDA receptorů, kteří působí až po aktivaci receptoru, mají také vazebné místo v iontovém kanálu. Neuroprotektivní vlastnosti antagonistů NMDA i AMPA receptorů byly prokázány u laboratorních zvířat.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oxidační stres

Oxidace s tvorbou volných radikálů může být alespoň částečně zodpovědná za poškození neuronů u Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních onemocnění. Předpokládá se, že toxický účinek B-amyloidu u Alzheimerovy choroby je zprostředkován volnými radikály. Lapače volných radikálů a další léky, které inhibují oxidační poškození neuronů (např. imunosupresiva, která inhibují transkripci faktorů zapojených do neurodegenerativního procesu), by mohly v budoucnu hrát roli v léčbě Alzheimerovy choroby.

Vápník

Vápník je chemický poslíček, který hraje zásadní roli v neuronálních funkcích. Poškození neuronů může být navíc způsobeno narušením homeostázy vápníku. Ve studiích provedených na laboratorních zvířatech i lidech bylo prokázáno, že nimodipin (ale nikoli jiné blokátory kalciových kanálů) zlepšuje paměť a učení.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Zánět

Zapojení zánětlivých mechanismů do patogeneze Alzheimerovy choroby je doloženo epidemiologickými daty, detekcí zánětlivých faktorů v oblastech neurodegenerace, jakož i daty získanými in vitro a na laboratorních zvířatech. Bylo tedy zjištěno, že Alzheimerova choroba je méně častá u pacientů, kteří dlouhodobě užívají nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), a také u pacientů léčených na revmatoidní artritidu. Prospektivní studie v Baltimore (USA) odhalila nižší riziko vzniku Alzheimerovy choroby u jedinců užívajících NSAID déle než 2 roky ve srovnání s kontrolní skupinou stejného věku a čím déle užívali NSAID, tím nižší bylo riziko onemocnění. Kromě toho u nesourodých párů dvojčat s rizikem Alzheimerovy choroby užívání NSAID snížilo riziko vzniku onemocnění a oddálilo okamžik jeho projevu.

Mezi markery zánětlivého procesu v oblastech neurodegenerace u Alzheimerovy choroby jsou detekovány interleukiny IL-1 a IL-6, aktivované mikroglie, Clq (časná složka kaskády komplementu) a reaktanty akutní fáze. Studie na tkáňových kulturách in vitro a na laboratorních zvířatech potvrzují koncept, že zánětlivé faktory se mohou podílet na patogenezi Alzheimerovy choroby. Například v transgenním myším modelu bylo prokázáno, že zvýšená produkce IL-6 je spojena s rozvojem neurodegenerace a toxicita β-amyloidu je zesílena Clq, který s ním interaguje a podporuje jeho agregaci. V různých buněčných kulturách IL-2 zvyšuje produkci amyloidního prekurzorového proteinu a zesiluje toxický účinek β-amyloidu 1-42.

Metabolismus amyloidních proteinů

Podle hypotézy amyloidní kaskády, kterou navrhl Selkoe, je tvorba amyloidu iniciačním stádiem patogeneze Alzheimerovy choroby. Neuritické plaky obsahující amyloid jsou u Alzheimerovy choroby přítomny v těch oblastech mozku, které se podílejí na paměťových procesech, a hustota těchto plaků je úměrná závažnosti kognitivního poškození. Genetické mutace, které jsou základem Alzheimerovy choroby, jsou navíc spojeny se zvýšenou produkcí a ukládáním amyloidu. Kromě toho mají pacienti s Downovým syndromem, u kterých se Alzheimerova choroba rozvine do 50 let, amyloidní depozita v mozku v raném věku - dlouho před rozvojem dalších patomorfologických změn charakteristických pro Alzheimerovu chorobu. In vitro beta-amyloid poškozuje neurony, aktivuje mikroglii a zánětlivé procesy a blokáda tvorby β-amyloidu zabraňuje toxickému účinku. Transgenní myši, kterým byl podán mutantní lidský gen pro prekurzorový protein amyloidu, si vyvinou mnoho patologických rysů Alzheimerovy choroby. Z farmakologického hlediska je počáteční krok amyloidní kaskády potenciálním cílem terapeutické intervence u Alzheimerovy choroby.

Metabolismus tau proteinu

Neurofibrilární spleti jsou dalším charakteristickým histopatologickým markerem Alzheimerovy choroby, ale vyskytují se i u řady dalších neurodegenerativních onemocnění. Spleti se skládají z párových filament vzniklých v důsledku patologické agregace tau proteinu. Nacházejí se převážně v axonech. Patologická fosforylace tau proteinu může narušit stabilitu mikrotubulárního systému a podílet se na tvorbě spletí. Fosforylovaný tau protein je detekován v hipokampu, parietální a frontální kůře, tedy v oblastech postižených Alzheimerovou chorobou. Léky, které ovlivňují metabolismus tau proteinu, mohou chránit neurony před destrukcí spojenou s tvorbou spletí.

Genetika a molekulární biologie

Některé případy Alzheimerovy choroby jsou spojeny s mutacemi v genech kódujících presenilin-1, presenilin-2 a prekurzorový protein amyloidu. Jiné genotypy, jako například APOE-e4, jsou spojeny se zvýšeným rizikem vzniku Alzheimerovy choroby. Existují tři alely genu apolipoproteinu E (APOE), které se nacházejí na chromozomu 19: APOE-e2, APOE-e3 a APOE-e4. Alela APOE-e4 se vyskytuje se zvýšenou frekvencí u starších lidí umístěných v domovech důchodců. V některých studiích byla přítomnost alely APOE-e4 u pacientů s pozdním nástupem Alzheimerovy choroby spojena se zvýšeným rizikem vzniku onemocnění, nižším věkem úmrtí a závažnějším průběhem onemocnění, ale tyto údaje nebyly jinými výzkumníky potvrzeny.