Cyklosporin v krvi

Koncentrace cyklosporinu v krvi při použití terapeutických dávek (vrcholová koncentrace) je 150–400 mg/ml. Toxická koncentrace je vyšší než 400 mg/ml.

Poločas rozpadu cyklosporinu je 6–15 hodin.

Cyklosporin se široce používá jako účinné imunosupresivo k potlačení reakce štěpu proti hostiteli po transplantacích kostní dřeně, ledvin, jater a srdce a při léčbě některých autoimunitních onemocnění.

Cyklosporin je lipidově rozpustné peptidové antibiotikum, které narušuje časnou diferenciaci T lymfocytů a blokuje jejich aktivaci. Potlačuje transkripci genů kódujících syntézu IL-2, 3, γ-interferonu a dalších cytokinů produkovaných antigenem stimulovanými T lymfocyty, ale neblokuje účinek jiných lymfokinů na T lymfocyty a jejich interakci s antigeny.

Lék se podává intravenózně a užívá se perorálně. Při transplantaci orgánů se léčba zahajuje 4–12 hodin před operací. Při transplantaci červené kostní dřeně se počáteční dávka cyklosporinu podává den před operací.

Obvykle se úvodní dávka léku podává intravenózně pomalu (kapačkou po dobu 2–24 hodin) v 0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku glukózy rychlostí 3–5 mg/(kg.den). Následně se v intravenózních injekcích pokračuje po dobu 2 týdnů a poté se přechází na perorální udržovací terapii v dávce 7,5–25 mg/kg denně.

Po perorálním podání se cyklosporin pomalu a neúplně vstřebává (20-50 %). V krvi se 20 % cyklosporinu váže na leukocyty, 40 % na erytrocyty a 40 % se nachází v plazmě na HDL. Vzhledem k tomuto rozdělení cyklosporinu je stanovení jeho koncentrace v krvi výhodnější než stanovení v plazmě nebo séru, protože přesněji odráží skutečnou koncentraci. Cyklosporin se téměř úplně metabolizuje v játrech a vylučuje se žlučí. Poločas rozpadu léku je 6-15 hodin. Antikonvulziva metabolismus cyklosporinu zvyšují, zatímco erythromycin, ketokonazol a blokátory kalciových kanálů jej snižují. Vrchol koncentrace cyklosporinu po perorálním podání je pozorován po 1-8 hodinách (v průměru po 3,5 hodinách), koncentrace klesá po 12-18 hodinách. Při intravenózním podání se vrchol koncentrace cyklosporinu v krvi dosáhne 15-30 minut po ukončení podávání, pokles nastává po 12 hodinách.

Základním principem optimálního užívání cyklosporinu je vyvážená volba mezi individuálními terapeutickými a toxickými koncentracemi léčiva v krvi. Vzhledem k tomu, že cyklosporin má výraznou intra- a interindividuální variabilitu ve farmakokinetice a metabolismu, je velmi obtížné zvolit individuální dávku léčiva. Dávka užívaného cyklosporinu navíc špatně koreluje s jeho koncentrací v krvi. Aby bylo dosaženo optimální terapeutické koncentrace cyklosporinu v krvi, je nutné ji monitorovat.

Pravidla pro odběr krve k výzkumu. Testuje se plná žilní krev. Krev se odebírá do zkumavky s kyselinou ethylendiamintetraoctovou 12 hodin po užití nebo podání cyklosporinu. V případě transplantace ledvin by terapeutická koncentrace cyklosporinu 12 hodin po užití měla být v rozmezí 100-200 mg/ml, v případě transplantace srdce - 150-250 mg/ml, jater - 100-400 mg/ml, červené kostní dřeně - 100-300 mg/ml. Koncentrace pod 100 mg/ml nemá imunosupresivní účinek. V prvních týdnech po transplantaci, pokud je koncentrace cyklosporinu nižší než 170 mg/ml, však může dojít k odmítnutí transplantátu, proto je nutné ji udržovat na úrovni 200 mg/ml nebo vyšší; po 3 měsících se koncentrace obvykle sníží na 50-75 ng/ml a na této úrovni se udržuje po zbytek života pacienta. Frekvence sledování cyklosporinu v krvi: denně u transplantace jater a 3krát týdně u transplantace ledvin a srdce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem cyklosporinu je nefrotoxicita, která se vyskytuje u 50–70 % pacientů po transplantaci ledvin a u jedné třetiny pacientů po transplantaci srdce a jater. Nefrotoxicita cyklosporinu se může projevit následujícími syndromy:

• opožděný nástup funkce transplantovaného orgánu, ke kterému dochází u 10 % pacientů, kteří cyklosporin neužívají, a u 35 % pacientů, kteří jej užívají; tento problém lze vyřešit snížením dávky cyklosporinu;
• reverzibilní pokles sérového kreatininu (může se objevit při koncentracích cyklosporinu v krvi 200 mg/ml nebo vyšších a vždy se rozvíjí při koncentracích přesahujících 400 mg/ml); koncentrace sérového kreatininu začíná stoupat 3.–7. den po zvýšení koncentrace cyklosporinu, často na pozadí oligurie, hyperkalemie a sníženého průtoku krve ledvinami, a klesá 2–14 dní po snížení dávky cyklosporinu;
• hemolyticko-uremický syndrom;
• chronická nefropatie s intersticiální fibrózou, která způsobuje nevratnou ztrátu funkce ledvin.

Tyto toxické účinky jsou obvykle reverzibilní po snížení dávky léku, ale ve většině případů je velmi obtížné odlišit nefrotoxicitu cyklosporinu od odmítnutí transplantátu.

Dalším závažným, i když méně častým, vedlejším účinkem cyklosporinu je hepatotoxicita. Poškození jater se rozvíjí u 4–7 % pacientů po transplantaci a je charakterizováno zvýšenou aktivitou ALT, AST, alkalické fosfatázy a celkové koncentrace bilirubinu v krevním séru. Projevy hepatotoxicity závisí na dávce cyklosporinu a jsou reverzibilní se snížením dávky.

Mezi další nežádoucí účinky cyklosporinu patří hypertenze a hypomagnezémie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]