Chronické selhání ledvin - příčiny a patogeneze

Hlavními příčinami chronického selhání ledvin jsou endokrinní a cévní onemocnění. Procento pacientů s diabetickou nefropatií, aterosklerotickou a hypertenzní nefroangiosklerózou mezi všemi pacienty na chronické dialýze neustále roste.

Příčiny chronického selhání ledvin:

• Zánětlivé: chronická glomerulonefritida, chronická pyelonefritida, poškození ledvin u systémových onemocnění pojivové tkáně (systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, sklerodermie, nekrotizující vaskulitida, hemoragická vaskulitida), tuberkulóza, HIV nefropatie, HCV nefritida, HBV nefritida, malarická nefropatie, schistosomální nefropatie.
• Metabolické a endokrinní: diabetes mellitus 1. a 2. typu, dna, amyloidóza (AA, AL), idiopatická hyperkalciurie, oxalóza, cystinóza.
• Cévní onemocnění: maligní hypertenze, ischemická choroba ledvin, hypertenze.
• Dědičná a vrozená onemocnění: polycystická choroba, segmentální hypoplazie, Alportův syndrom, refluxní nefropatie, Fanconiho nefronoftiza, dědičná onychoartróza, Fabryho choroba.
• Obstrukční nefropatie: nefrolitiáza, nádory močového systému, hydronefróza, urogenitální schistosomiáza.
• Toxická a léky vyvolaná nefropatie: analgetika, cyklosporin, kokain, heroin, alkohol, olovo, kadmium, záření, způsobená oxidem germaničitým.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogeneze chronického selhání ledvin

Chronické selhání ledvin je primárně způsobeno retencí vody a nízkomolekulárních látek v ledvinách, což narušuje homeostázu. Mezi nejvýznamnější poruchy homeostázy patří:

• hyperhydratace;
• zadržování sodíku;
• objemově ^závislá arteriální hypertenze;
• hyperkalemie;
• hyperfosfatémie;
• hypermagnezémie;
• metabolická acidóza;
• azotémie s hyperurikémií.

Chronické selhání ledvin zároveň způsobuje akumulaci uremických toxinů z frakcí „středních molekul“, které způsobují uremickou encefalopatii a polyneuropatii, a také beta2 mikroglobulinu, glykosylovaných proteinů a mnoha cytokinů. V reakci na snížení filtrační funkce s retencí sodíku, draslíku, fosforu a iontů H ⁺ v těle se zvyšuje produkce aldosteronu, antidiuretického (ADH), natriuretického a parathormonového (PTH) hormonu, které získávají vlastnosti uremických toxinů.

Zmenšení ledvinového parenchymu vede k deficitu erytropoetinu (epoetinu), metabolitů vitaminu D3 _, vazodepresorových prostaglandinů a aktivaci ledvinového systému RAAS, což má za následek rozvoj anémie, renin-dependentní hypertenze a uremické hyperparatyreózy. Patogeneze hypertenze u chronického selhání ledvin je také způsobena aktivací sympatického nervového systému ledvin, akumulací uremických inhibitorů NO-syntetázy (asymetrický dimethylarginin) a metabolitů podobných digoxinu, jakož i rezistencí na inzulín a leptin. Absence nočního poklesu krevního tlaku u renální hypertenze je spojena s uremickou polyneuropatií.

Příznaky chronického selhání ledvin způsobeného nerovnováhou vody, elektrolytů a hormonů

Systémy	Klinické příznaky
Kardiovaskulární	Hypertenze, hypertrofie levé komory, kardiomyopatie, chronické srdeční selhání, akutní koronární syndrom
Endoteliální	Progresivní systémová ateroskleróza
Hematopoéza	Anémie, hemoragický syndrom
Kost	Osteitis fibrosa, osteomalacie
Gastrointestinální	Peptické vředy, angiodysplazie gastrointestinální sliznice, malabsorpční syndrom
Imunní	Vironosičství a bakterie, infekční a onkologická onemocnění, dysbakterióza
Sexuální	Hypogonadismus, gynekomastie
Metabolismus bílkovin	Hyperkatabolismus, syndrom malnutrice*
Metabolismus lipidů	Hyperlipidemie, oxidační stres
Metabolismus sacharidů	Inzulinová rezistence. de novo diabetes

* Podvýživa - syndrom nedostatku bílkovin a energie.

Kardiovaskulární patologie se řadí na první místo mezi příčiny úmrtí u chronického selhání ledvin.

• Uremická kardiomyopatie způsobená hypertenzí se projevuje koncentrickou hypertrofií levé komory (LK). U uremické kardiomyopatie způsobené objemovým přetížením (hypervolemie, anémie) se rozvíjí excentrická hypertrofie levé komory s její postupnou dilatací. Těžká uremická kardiomyopatie je charakterizována systolickou nebo diastolickou dysfunkcí s chronickým srdečním selháním (CHF).
• Progrese aterosklerózy u chronického selhání ledvin je způsobena generalizovanou endoteliální dysfunkcí, hypertenzí, hyperfosfatemií, aterogenní hyperlipidemií, hyperinzulinémií, nerovnováhou aminokyselin (nedostatek argininu, nadbytek homocysteinu). Hyperfosfatémie nejen urychluje progresi chronického selhání ledvin a indukuje hyperplazii příštítných tělísek, ale také působí jako rizikový faktor mortality na kardiovaskulární komplikace chronického selhání ledvin, nezávisle na uremické hyperparatyreóze.

Progrese: vedoucí role nespecifických mechanismů

Rychlost progrese chronického selhání ledvin je úměrná rychlosti sklerózy ledvinového parenchymu a je do značné míry předurčena etiologií nefropatie.

• Progrese chronického selhání ledvin u chronické nefritidy závisí na její klinické variantě a morfologickém typu (viz „Glomerulonefritida“). Chronické selhání ledvin u nefrotické nebo smíšené nefritidy (FSGS nebo mesangiokapilární) se zpravidla rozvíjí ve 3. až 5. roce onemocnění.
• Chronické selhání ledvin u AA amyloidózy je svou rychlostí progrese srovnatelné s difuzní nefritidou. Vyvíjí se na pozadí přetrvávajícího nefrotického syndromu v rámci hepatosplenického syndromu, malabsorpčního syndromu a adrenální insuficience. Někdy dochází k akutní trombóze renální žíly.
• Chronické selhání ledvin u diabetické nefropatie postupuje rychleji než u latentní nefritidy a chronické pyelonefritidy. Měsíční rychlost poklesu filtrační funkce u diabetické nefropatie je přímo úměrná stupni hyperglykémie, závažnosti hypertenze a množství proteinurie. U 20 % pacientů s diabetem mellitus 2. typu je pozorován obzvláště rychlý rozvoj chronického selhání ledvin v důsledku rozvoje ireverzibilního akutního selhání ledvin: prerenálního, renálního, postrenálního (viz „akutní selhání ledvin“).
• Chronické selhání ledvin u chronické pyelonefritidy a polycystické choroby postupuje pomalu, takže osteodystrofie a uremická polyneuropatie se někdy vyskytují i v konzervativním stádiu chronického selhání ledvin a prvními klinickými příznaky chronického selhání ledvin jsou polyurie a syndrom ledvin s plýtváním solí.

Nespecifické, nezánětlivé mechanismy zapojené do progrese chronického selhání ledvin:

• hypertenze;
• proteinurie (více než 1 g/l);
• bilaterální stenotická ateroskleróza renálních tepen;
• přetížení jídla bílkovinami, fosforem, sodíkem;

Faktory, které přispívají k urychlení progrese chronického selhání ledvin

Zhoršení autoregulace glomerulárního průtoku krve	Způsobuje poškození glomerulů s rozvojem glomerulosklerózy
Snížená funkce ledvinového parenchymu Naplnění chloridem sodným Aktivace renálního RAAS Hyperglykémie, ketonémie Hyperprodukce NO, prostaglandinů, růstového hormonu Kouření Užívání alkoholu, kokainu Oxidační stres	Hypertenze s poruchou cirkadiánního rytmu Nakládání s bílkovinami a fosfáty Hyperprodukce angiotenzinu II, aldosteronu Glykosylace albuminu, proteinů glomerulární bazální membrány Hyperparatyreóza (CachP >60) Ateroskleróza renálních tepen Proteinurie > 1 g/l Hyperlipidemie

• kouření;
• závislost;
• hyperparatyreóza;
• aktivace systému RAAS;
• hyperaldosteronismus;
• glykosylace tkáňových proteinů (u diabetické nefropatie).

Mezi faktory, které zhoršují průběh chronického selhání ledvin, patří také interkurentní akutní infekce (včetně infekce močových cest), akutní obstrukce močovodu a těhotenství. Kromě toho za podmínek uremické poruchy autoregulace glomerulárního průtoku krve poruchy vodní a elektrolytové rovnováhy snadno vyvolávají spasmus aferentní arterioly. Proto se prerenální akutní selhání ledvin rozvíjí obzvláště často u chronického selhání ledvin. U chronického selhání ledvin je významně zvýšeno riziko poškození ledvin vyvolaného léky s rozvojem akutního selhání ledvin.

V reakci na postupné snižování funkčního parenchymu ledvin dochází k angiotenzin II-dependentnímu spasmu eferentní glomerulární arterioly spolu s prostaglandin-dependentní vazodilatací aferentní arterioly, což podporuje hyperfiltraci. Přetrvávající hyperfiltrace a intraglomerulární hypertenze vedou k glomerulární hypertrofii s glomerulárním poškozením, glomerulosklerózou a progresí chronického selhání ledvin.