Vaskulární demence - léčba

Z hlediska veřejného zdraví jsou nejúčinnějšími opatřeními pro léčbu vaskulární demence opatření primární prevence.

Vzdělávací programy, které vysvětlují důležitost kontroly rizikových faktorů, mohou snížit výskyt cévní mozkové příhody a jejích komplikací, včetně vaskulární demence. Jakmile se vaskulární demence rozvine, může cílení na vaskulární rizikové faktory a související somatická onemocnění snížit rychlost progrese demence. V některých případech může být určitý přínosné použití antiagregačních látek (aspirin, tiklopidin, klopidogrel) nebo nepřímých antikoagulancií (warfarin).

Vliv na rizikové faktory. Snížení rizikových faktorů cévní mozkové příhody může snížit pravděpodobnost opakovaného mozkového infarktu. Užívání antihypertenziv ke snížení arteriální hypertenze by mělo být pečlivě sledováno, protože nadměrný pokles krevního tlaku může vést k relativní hypoperfuzi, která může způsobit zhoršení mozkové ischemie, celkovou slabost, zmatenost a zhoršení kognitivních funkcí. Mozková embolie je dalším léčitelným rizikovým faktorem cévní mozkové příhody. Proto je nutné pečlivé vyšetření k detekci epizodických srdečních arytmií pomocí Holterova monitorování a také k určení povahy mozkové embolie pomocí CT a MR angiografie, Dopplerovy sonografie a echokardiografie. Neléčená fibrilace síní může vést ke snížení srdečního výdeje, mozkové hypoperfuzi a rozvoji mozkové ischemie a dokonce i infarktu.

V současné době byla prokázána schopnost aspirinu (v dávce 325 mg/den) a warfarinu (v dávce udržující mezinárodní normalizovaný poměr na úrovni 2-4,5) snižovat riziko opakované cévní mozkové příhody. Pro snížení rizika cévní mozkové příhody (a následně i vaskulární demence) by měl být pacientům s nerevmatickou fibrilací síní předepsán warfarin nebo aspirin, pokud nejsou kontraindikace (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1991). Antikoagulační terapie také snižuje riziko cévní mozkové příhody po infarktu myokardu. Nejzávažnější potenciální komplikací antikoagulační terapie je intrakraniální krvácení, jehož pravděpodobnost lze snížit, pokud je mezinárodní normalizovaný poměr udržován na úrovni nejvýše 4.

Muži, u kterých se rozvine infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda, mají zvýšené hladiny systémového zánětlivého markeru C-reaktivního proteinu. Pokles hladin C-reaktivního proteinu během léčby aspirinem byl spojen se sníženým rizikem cévní mozkové příhody a infarktu myokardu, což naznačuje potenciální účinnost protizánětlivých léků v prevenci těchto onemocnění. U pacientů s hemodynamicky významnou stenózou karotické tepny (North American Symptomatic Carotis Endarterectomy Trial Collaborators, 1991) a ulcerovanými karotickými plaky se doporučuje karotická endarterektomie. Špatně kompenzovaný diabetes mellitus a zvýšené hladiny lipidů v krvi mohou snižovat mozkovou perfuzi, což způsobuje mikroangiopatii, která může vést k rozvoji lakunárních infarktů a nakonec k vaskulární demenci. Snížení hladiny triglyceridů a kontrola hladiny cukru v krvi proto mohou zvýšit průtok krve mozkem a snížit riziko následného mozkového infarktu.

Přestat kouřit zlepšuje průtok krve mozkem a kognitivní funkce. Všem kuřákům by mělo být doporučeno, aby přestali kouřit, ať už se u nich vyvinula vaskulární demence, nebo ne. V některých případech může pomoci postupná detoxikace pomocí nikotinových kožních náplastí.

Údaje o schopnosti estrogenové substituční terapie snižovat riziko vaskulární demence jsou protichůdné. Estrogenová substituční terapie se v současnosti používá u osteoporózy, vazomotorických menopauzálních symptomů, atrofické vaginitidy a hypoestrogenismu. Účinnost estrogenů u kardiovaskulárních onemocnění, ischemické cévní mozkové příhody a vaskulární demence lze vysvětlit jejich schopností snižovat adhezi krevních destiček, snižovat hladinu lipidů v krvi a zmírňovat trombolytické a vazokonstrikční účinky tromboxanu A2. Existují však důkazy o negativních účincích estrogenů.

Aspirin. Nízké dávky aspirinu mohou snižovat agregaci krevních destiček a tím inhibovat trombózu. Aspirin také blokuje vazokonstrikční účinek tromboxanu A2. Aspirin snižuje riziko opakované cévní mozkové příhody a kardiovaskulárních komplikací. V jedné studii aspirin 325 mg/den v kombinaci s intervencemi zaměřenými na rizikové faktory cévní mozkové příhody zlepšil nebo stabilizoval mozkovou perfuzi a kognitivní funkce u pacientů s mírnou až středně těžkou multiinfarktovou demencí. Ačkoli tyto poznatky je třeba potvrdit ve větších studiích, u pacientů s vaskulární demencí se doporučuje aspirin v nízkých dávkách (50–325 mg/den), pokud není kontraindikován (např. anamnéza žaludečního nebo dvanáctníkového vředu nebo krvácení do žaludku).

Tiklopidin.Tiklopidin inhibuje agregaci krevních destiček inhibicí vazby krevních destiček na fibrinogen indukované adenosindifosfátem. Studie Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) zjistila, že tiklopidin (250 mg dvakrát denně) byl účinnější než aspirin (650 mg dvakrát denně) v prevenci cévní mozkové příhody, a to jak fatální, tak nefatální. Mezi nežádoucí účinky tiklopidinu patří průjem, vyrážka, krvácení a těžká neutropenie. Kožní a gastrointestinální nežádoucí účinky tiklopidinu obvykle spontánně odezní. Možnost neutropenie vyžaduje pravidelné sledování počtu bílých krvinek.

Klopidogrel snižuje agregaci krevních destiček přímou inhibicí vazby na receptory adenosindifosfátu (ADP) a inhibicí ADP-zprostředkované aktivace komplexu glykoproteinu IIb/IIIa. Několik studií prokázalo schopnost klopidogrelu (75 mg jednou denně) snížit výskyt cévní mozkové příhody, infarktu myokardu a kardiovaskulárního úmrtí u pacientů s anamnézou cévní mozkové příhody, infarktu myokardu nebo aterosklerózy periferních tepen. Podle jedné studie klopidogrel snížil riziko recidivující cévní příhody o 8,7 % více než aspirin. Klopidogrel byl dobře snášen. Na rozdíl od tiklopidinu nezpůsoboval neutropenii a výskyt gastrointestinálního krvácení a dyspepsie byl nižší než u aspirinu. Současně byl výskyt průjmu, vyrážky a svědění u pacientů užívajících klopidogrel vyšší než při užívání aspirinu.

Pentoxifylin. 9měsíční, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prokázala, že pentoxifylin u pacientů s multiinfarktovou demencí diagnostikovanou dle kritérií DSM-III ve srovnání s placebem způsobil určité zlepšení kognitivních funkcí, hodnocených pomocí standardizovaných škál. Dávka pentoxifylinu byla 400 mg 3krát denně (European Pentoxifylline Multi-Infarct Dementia Study, 1996).

Inhibitory cholinesterázy. Dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie prokázaly, že galantamin a donepezil mohou zlepšit kognitivní funkce, denní aktivity a snížit závažnost poruch chování u pacientů s vaskulární a smíšenou demencí.

Memantin: Podle kontrolovaných studií snižoval memantin v dávce 20 mg/den závažnost kognitivního poškození u pacientů s mírnou až středně těžkou vaskulární demencí, zejména v souvislosti s poškozením malých mozkových cév.

Nekognitivní poruchy. Většina studií tohoto problému byla provedena u pacientů s následky cévní mozkové příhody. Obecné principy farmakologických a nefarmakologických intervencí zde uvedené jsou však použitelné i pro jiné formy vaskulární demence.

Deprese po cévní mozkové příhodě. Závažná deprese se vyskytuje u 10 % pacientů, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu. Podle jiné studie splňuje kritéria pro závažnou depresi 25 % pacientů hospitalizovaných pro cévní mozkovou příhodu. Pokud se vezmou v úvahu depresivní symptomy, bez ohledu na to, zda splňují kritéria pro závažnou depresi či nikoli, jejich prevalence u pacientů, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu před nejvýše 2 lety, se zvyšuje na 40 %.

Závažná deprese se u pacientů s cévní mozkovou příhodou často rozvíjí s poškozením frontální kůry levé hemisféry a bazálních ganglií a čím blíže je léze k pólu frontálního laloku, tím výraznější jsou depresivní příznaky.

Nerozpoznaná a neléčená deprese má negativní dopad na aktivitu pacienta během rehabilitace, účinnost rehabilitačních opatření a v konečném důsledku i na stupeň obnovení ztracených funkcí. To platí i po ústupu deprese. V případech poškození levé hemisféry je deprese častěji doprovázena kognitivním postižením než v případech poškození pravé hemisféry.

Během vyšetření je důležité vyloučit další onemocnění, která kromě cévní mozkové příhody mohou způsobovat afektivní poruchy. Bylo prokázáno, že depresi po cévní mozkové příhodě lze léčit antidepresivy. Nortriptylin byl tedy v 6týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii účinnější než placebo. Tento lék by však měl být používán s opatrností kvůli vysoké frekvenci nežádoucích účinků, včetně deliria, synkopy, závratí a zvýšené ospalosti. 6týdenní dvojitě zaslepená kontrolovaná studie také prokázala účinnost selektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu citalopramu. Rozdíly mezi citalopramem a placebem byly navíc obzvláště výrazné u pacientů s pozdním nástupem deprese (7 týdnů po cévní mozkové příhodě). Mnoho pacientů s časným nástupem deprese zaznamenalo spontánní zotavení. Kromě toho byl fluoxetin v kontrolovaných studiích účinný i při depresi po cévní mozkové příhodě.

Úzkost po cévní mozkové příhodě. Úzkost u pacientů po cévní mozkové příhodě úzce souvisí s depresí. V jedné studii byla u 27 % pacientů po cévní mozkové příhodě diagnostikována generalizovaná úzkostná porucha, přičemž 75 % z nich mělo doprovodné příznaky deprese. To naznačuje potřebu detekovat a adekvátně léčit depresi u pacientů s úzkostí po cévní mozkové příhodě. Je také důležité zvážit, že úzkost může být projevem doprovodného onemocnění nebo vedlejším účinkem užívaných léků.

Neexistují žádné systematické kontrolované studie účinnosti farmakologických látek při léčbě úzkosti u pacientů s cévní mozkovou příhodou. Benzodiazepiny se obzvláště často používají k léčbě úzkosti u pacientů bez organického poškození mozku. Tyto léky lze u pacientů s cévní mozkovou příhodou používat s opatrností. V tomto případě se doporučuje předepisovat léky s krátkým účinkem, které netvoří aktivní metabolity (například lorazepam nebo oxazepam), aby se snížila pravděpodobnost nežádoucích účinků, jako je ospalost, ataxie, zmatenost nebo dezinhibice. Buspiron může být také účinný při úzkosti po cévní mozkové příhodě, ale jeho účinek se dostaví až po několika týdnech. Zároveň se při užívání buspironu nevyskytuje závislost, ospalost a riziko pádů se významně nezvyšuje. U generalizované úzkosti lze účinku dosáhnout použitím tricyklických antidepresiv. V tomto případě je nutná pečlivá titrace dávky a pečlivé sledování výskytu možných anticholinergních účinků. V současné době neexistují žádné kontrolované studie, které by vedly k výběru a dávkování léků. U SSRI neexistuje žádné riziko tolerance a riziko zneužívání je nízké. Tyto léky jsou obzvláště užitečné při léčbě komorbidní deprese, která často doprovází úzkost po mrtvici.

Postinfúzní psychóza. Psychóza u pacienta s cévní mozkovou příhodou může být vyvolána lékem nebo souběžným onemocněním. Halucinace jsou pozorovány u méně než 1 % pacientů s cévní mozkovou příhodou. Postinfúzní psychóza je častěji pozorována u pravohemisférických lézí postihujících parietotemporální kortex, stejně jako u pacientů s mozkovou atrofií a epileptickými záchvaty.

U pacienta s deliriem je prvním krokem pokusit se zjistit jeho příčinu a zvolit správnou léčbu. Lékař musí nejprve vyloučit somatické onemocnění nebo souvislost mezi psychózou a požitím určité látky. Léčba může tedy spočívat v nápravě primárního onemocnění, odstranění toxického léku a symptomatické terapii antipsychotiky (pokud psychotické příznaky ohrožují život pacienta nebo brání vyšetření a léčbě).

Neuroleptika. Pouze několik kontrolovaných studií hodnotilo účinnost neuroleptik u psychóz u pacientů s cévní mozkovou příhodou. Obecné zásady výběru neuroleptika, stanovení účinné dávky a její titrace jsou stejné jako zásady používané k léčbě psychotických poruch u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Neuroleptika by měla být předepsána po důkladném zjištění příčiny psychózy. Pokud psychóza ohrožuje život pacienta nebo léčbu, přínosy neuroleptik převažují nad riziky spojenými s jejich užíváním. Volba neuroleptika je založena spíše na profilu nežádoucích účinků než na jeho účinnosti. Pokud má pacient známky parkinsonismu, měl by být předepsán středně aktivní lék (např. perfenazin nebo loxitan) nebo lék novější generace (risperidon, olanzapin, seroquel), u kterých je méně pravděpodobné, že způsobí extrapyramidové nežádoucí účinky. Při předepisování neuroleptik s výrazným anticholinergním účinkem je třeba dbát opatrnosti, zejména u pacientů s hyperplazií prostaty, ortostatickou hypotenzí nebo sklonem k retenci moči. Anticholinergní účinek těchto látek může u těchto pacientů zvýšit kognitivní deficit. V případech agitovanosti a poruch polykání může být nutné parenterální podání neuroleptika. Mnoho tradičních neuroleptik je k dispozici ve formě pro intramuskulární podání a některá vysoce účinná léčiva lze podávat i intravenózně. Při intravenózním podávání haloperidolu je třeba dbát opatrnosti kvůli riziku vzniku torsades de pointes. Zároveň mnoho neuroleptik nové generace není k dispozici ve formě pro parenterální podání. Při předepisování neuroleptik pacientům s anamnézou cévní mozkové příhody je třeba vzít v úvahu riziko vzniku tardivní dyskineze nebo vzácnější tardivní akatizie. V tomto ohledu je třeba se čas od času pokusit o snížení dávky nebo vysazení neuroleptika.

Mánie po cévní mozkové příhodě. Mánie je u pacientů po cévní mozkové příhodě velmi vzácná. V jedné studii byla její prevalence v této kategorii pacientů nižší než 1 %. Stejně jako u jiných nekognitivních poruch spojených s demencí je nutné pečlivé vyšetření, aby se vyloučilo onemocnění nebo souvislost s užíváním konkrétního léku, protože tyto faktory mohou mánii způsobit nebo zhoršit. Farmakoterapie mánie zahrnuje použití kyseliny valproové, karbamazepinu, gabapentinu a lithia.

Lithium. Účinnost lithia u mánie po mrtvici nebyla v kontrolovaných studiích studována. Několik zpráv zaznamenalo nízkou účinnost lithia u sekundární mánie. Při léčbě mánie po mrtvici lithiovými přípravky je nutná opatrnost vzhledem k nízkému terapeutickému indexu. Pacienti s organickým poškozením mozku jsou obzvláště citliví na nežádoucí účinky lithia. Intoxikace lithiem může způsobit neurologické příznaky, jako je tremor, ataxie, dysartrie, extrapyramidové a cerebelární příznaky, nystagmus, delirium a dokonce i mánie. Před předepsáním lithia je nutné provést EKG, stanovit TSH, hladiny elektrolytů, kompletní krevní obraz a vyšetřit funkci ledvin. Je také nutné zvážit možnost lékových interakcí – některá diuretika a nesteroidní protizánětlivé léky zvyšují hladinu lithia v krvi. Během léčby lithiem je nutné pravidelně sledovat hladinu léku v krvi, EKG a souběžnou léčbu. Ačkoli neexistují žádné vědecky ověřené údaje o terapeutických koncentracích léků u mánie po mrtvici, klinické zkušenosti ukazují, že terapeutické koncentrace se mohou pohybovat od 0,5 do 0,7 mEq/L.

Karbamazepin.Neexistují žádné kontrolované studie účinnosti karbamazepinu u mánie po cévní mozkové příhodě. Podle některých údajů pacienti s bipolární poruchou vznikající v důsledku organického poškození mozku reagují na karbamazepin lépe než na lithium. Před zahájením léčby karbamazepinem je nutné provést klinický krevní test ke stanovení počtu krevních destiček, EKG, vyšetření jaterních funkcí, obsahu sodíku v krvi a hladiny TSH. Je také nutné měřit hladiny dalších léků metabolizovaných enzymem CYP3A4 v krvi. Karbamazepin je schopen indukovat svůj vlastní metabolismus, proto je nutné stanovit obsah karbamazepinu v krvi alespoň jednou za 6 měsíců, stejně jako při každé změně dávky nebo přidání léků, které mohou s karbamazepinem interagovat. Neexistují žádná vědecky vyvinutá doporučení týkající se terapeutické hladiny karbamazepinu u mánie po cévní mozkové příhodě. Dávka léku by proto měla být zvolena empiricky se zaměřením na klinický účinek. Mezi nežádoucí účinky karbamazepinu patří hyponatrémie, bradykardie, atrioventrikulární blok, leukopenie, trombocytopenie, ataxie, nystagmus, zmatenost a ospalost. Na základě teoretických úvah lze v léčbě karbamazepinem pokračovat, pokud počet bílých krvinek klesne na maximálně 3000/μl. U jedinců citlivých na nežádoucí účinky karbamazepinu by měla být počáteční dávka nižší než 100 mg a je vhodné použít tekutou lékovou formu léku. Titrace dávky se provádí pomalu, protože pacienti, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, jsou obvykle starší osoby, u kterých je jaterní clearance a schopnost plazmatických proteinů vázat se na lék snížena, a proto je koncentrace léčivé látky vyšší.

Kyselina valproová je další antikonvulzivum používané k léčbě mánie po mrtvici. Neexistují však žádné kontrolované studie, které by podporovaly její účinnost v tomto stavu. Před léčbou a během léčby by měly být vyšetřeny krevní a jaterní funkce. Mezi nežádoucí účinky patří ospalost, ataxie, kognitivní poruchy, trombocytopenie, zvýšené jaterní transaminázy, tremor, gastrointestinální poruchy a vypadávání vlasů. Lékové interakce s jinými léky, které se vážou na plazmatické bílkoviny, jsou možné. Alopecii lze léčit multivitaminem obsahujícím zinek a selen. Lék lze užívat tak dlouho, dokud počet bílých krvinek neklesne pod 3 000/µl a jaterní testy se nezvýší více než trojnásobek horní hranice normálu. Kyselina valproová může inhibovat svůj vlastní metabolismus a hladiny v krvi se mohou zvyšovat, pokud je lék užíván ve stabilní dávce. Terapeutické sérové hladiny léku u mánie po mrtvici dosud nebyly stanoveny. Léčbu, zejména u jedinců citlivých na nežádoucí účinky, lze zahájit dávkou nižší než 100 mg za použití tekutých lékových forem. S postupným zvyšováním dávky se pravděpodobnost gastrointestinálních nežádoucích účinků snižuje.

Gabapentin. Gabapentin, který zvyšuje GABAergní přenos, se používá k zesílení účinku jiných antikonvulziv. Kontrolované studie gabapentinu u mánie po mrtvici nebyly provedeny. Je to relativně bezpečný lék, jeho hlavním vedlejším účinkem je ospalost. Gabapentin neinteraguje s jinými léky a netvoří aktivní metabolity.

Jiné léky. Benzodiazepiny a antipsychotika mohou být také použity k léčbě mánie po mrtvici. Tyto léky jsou podrobně popsány v částech o úzkosti po mrtvici a psychóze po mrtvici.