Bipolární afektivní porucha - léčba

Léčba bipolární poruchy se provádí hlavně stabilizátory nálady, jako je lithium, karbamazepin nebo kyselina valproová.

Někdy se však uchylují k relativně novým lékům: olanzapinu, risperidonu, lamotriginu, gabapentinu, antagonistům vápníku. V léčbě se rozlišuje několik období: období „akutní“ stabilizace, které zahrnuje zastavení manické epizody, někdy s pomocí několika léků; období stabilizace a období dlouhodobé preventivní terapie s cílem předcházet novým epizodám.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Lithiové přípravky

Lithium má dlouhou historii lékařského využití a s různou mírou úspěchu bylo vyzkoušeno u široké škály onemocnění. Na počátku 20. století bylo lithium často součástí populárních volně prodejných léků „na všechno“. Přípravky obsahující lithium byly doporučovány pro stavy od běžné malátnosti až po nejrůznější „dysfunkce nervového systému“. Lithium se také používalo k léčbě dny a ve 40. letech 20. století se dokonce používalo jako náhrada soli. V roce 1949 Cade úspěšně použil lithium k léčbě stavu, který nazval „psychotická agitace“. Tento objev mohl způsobit revoluci v léčbě bipolární poruchy, která v té době prakticky neměla žádnou léčbu. Až v roce 1970 však FDA schválila lithium k použití při léčbě akutní mánie. Četné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie ukázaly, že lithium je účinné u 70–80 % pacientů s akutní mánií. V nedávných studiích se však ukázalo, že lithium je méně účinné, což lze vysvětlit vyšším podílem pacientů, kteří jsou rezistentní na terapii nebo mají smíšenou mánii, u kterých je monoterapie lithiem méně úspěšná. Přesto lithium zůstává nejvíce studovaným lékem ze skupiny normotymických látek.

Lithium se používá u bipolární afektivní poruchy a jako preventivní opatření. Jak ukázaly placebem kontrolované studie, při dlouhodobé léčbě lithiovými přípravky se počet a intenzita afektivních epizod snížily přibližně u 70 % pacientů. Přibližně u 50 % pacientů, kteří náhle přestanou užívat lithium z preventivních důvodů, dojde k relapsu do 5 měsíců. Při postupnějším vysazování lithia se míra relapsu snižuje z 94 % (během 5 let) na 53 %.

Některé individuální charakteristiky pacientů nám umožňují předpovědět účinek lithia. Například u klasické („čisté“) mánie je účinnost lithia výrazně vyšší než u smíšené nebo dysforické mánie. Na druhou stranu je lithium méně účinné v přítomnosti krátkých (rychlých) cyklů. Lithiové přípravky způsobují zlepšení u 60 % pacientů s bipolární afektivní poruchou, kteří nemají krátké cykly, a pouze u 18–25 % pacientů s takovými cykly. Současné zneužívání psychotropních látek predikuje nízkou účinnost lithia, ale pokud byly léky v minulosti neúspěšné, neznamená to, že nový pokus o jejich použití bude neúčinný.

Přestože má lithium jeden z nejnižších terapeutických indexů mezi ostatními psychotropními léky, je úspěšně používáno mnoha pacienty s bipolární poruchou. Terapeutická koncentrace lithia v plazmě je obvykle 0,6-1,2 mEq/L, ačkoli mladší pacienti někdy potřebují vyšší koncentrace a starší pacienti nižší. Mezi nejčastější nežádoucí účinky lithia patří žízeň, polyurie, ztráta paměti, tremor, přibývání na váze, ospalost, únava a průjem. Následující nežádoucí účinky jsou nejčastějším důvodem k vysazení léku (v sestupném pořadí četnosti): ztráta paměti, přibývání na váze, tremor a ztráta koordinace, polyurie, ospalost a únava. Tremor způsobený lithiem může být zhoršen kofeinem, na což je třeba pacienta upozornit. Tremor je obvykle dobře zmírňován beta-blokátory. Lithium může způsobovat gastrointestinální nežádoucí účinky (jako je nevolnost nebo řídká stolice) a může zhoršit psoriázu nebo akné. Kromě toho lithium často způsobuje benigní granulocytózu. Během léčby lithiem může být narušena funkce štítné žlázy, přičemž klinicky zjevná hypotyreóza se vyvíjí v 5 % případů a zvýšené hladiny TSH v 30 %. Zvýšené titry antityreoidálních autoprotilátek jsou pozorovány u 15–30 % pacientů. Během léčby lithiem se může také vyvinout hyperparatyreóza, ale mnohem méně často než hypotyreóza.

Lithium snižuje reabsorpci vody v distálních tubulech a sběrných kanálcích, což vede k poruše koncentrační funkce ledvin a rozvoji polyurie. To následně způsobuje polydipsii a (pokud pacienti pijí sycené nápoje nebo džusy obsahující cukr) přibývání na váze. Neexistují však přesvědčivé důkazy o tom, že by lithium v terapeutických dávkách způsobovalo nevratnou dysfunkci ledvin.

Vliv lithia na srdce má za následek zploštění a inverzi vlny T, bradykardii a prodloužení repolarizační periody sinusového uzlu. Vzhledem k tomu, že v současné době existují jiné normotymické látky, které způsobují méně nežádoucích účinků z kardiovaskulárního systému, měli by se pacienti se sinusovou bradykardií nebo slabostí sinusového uzlu zdržet užívání lithiových přípravků nebo je užívat s maximální opatrností.

Kromě standardních lithiových přípravků (např. escalit, litonát, lithotabs) se v současnosti vyrábějí lékové formy s řízeným uvolňováním (např. escalit CR) nebo s pomalým uvolňováním (lithobid). Tyto přípravky obsahují uhličitan lithný. Citrát lithný se však vyrábí také ve formě sirupu (cibalit S). V tomto případě 300 mg uhličitanu lithného nebo 5 ml citrátu lithného obsahuje 8 mEq lithia. Lithium se při perorálním podání kompletně vstřebává, jeho maximální koncentrace v plazmě je dosaženo po 1-1,5 hodinách (při použití standardního přípravku) nebo po 4-4,5 hodinách (při použití forem s řízeným a pomalým uvolňováním). Lithium se vylučuje převážně ledvinami. Poločas eliminace je 18-24 hodin.

Nesteroidní protizánětlivé léky mohou zvyšovat plazmatické koncentrace lithia, s výjimkou aspirinu a sulindaku. Diuretika a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu mohou také zvyšovat sérové koncentrace lithia zvýšením renálního vylučování sodíku, a tím snižovat vylučování lithia.

Užívání lithiových přípravků při akutní mánii

Lithium se stále široce používá k léčbě mánie, ale protože jeho účinek se dostaví až za 5 až 10 dní, je často nutná další terapie. Před předepsáním lithia je nutné provést EKG, testy renálních funkcí a testy funkce štítné žlázy. Ženy s normální reprodukční funkcí by měly také podstoupit těhotenský test, protože lithium je teratogenní. Terapie lithiem se obvykle zahajuje dávkou 600 až 1 200 mg/den, rozdělenou do několika dávek. Terapeutických plazmatických hladin lithia (0,8 až 1,2 mEq/L) je u většiny pacientů dosaženo při dávce 1 200 až 1 800 mg/den. Hladiny lithia se měří každé 4 až 5 dní během titrace. Pro stanovení dávky lithia potřebné k dosažení terapeutických sérových hladin byly vyvinuty různé metody. Podle jedné z nich se sérová koncentrace lithia měří 24 hodin po zahájení terapie, podle jiné - po 12, 24 a 36 hodinách. Podle třetího je nutné odebrat dva vzorky krve, vzorek moči 4 hodiny po zahájení terapie a odhadnout clearance kreatininu. Navzdory rozmanitosti metod mnoho klinických lékařů stále volí dávku empiricky s přihlédnutím k terapeutickým a vedlejším účinkům. Koncentrace léku v séru se obvykle odhaduje 12 hodin po poslední dávce. Pokud stav pacienta zůstává stabilní na pozadí dlouhodobé terapie lithiem, pak se koncentrace lithia, stejně jako funkce ledvin a štítné žlázy, obvykle kontrolují jednou za 6-12 měsíců. 1 tableta escalitu, lithonátu, lithotabsu a litobidu obsahuje 300 mg léku, jedna tableta escalitu CR - 450 mg; 5 ml tekutého léku cibalit-S odpovídá 300 mg uhličitanu lithného.

Toxický účinek lithia se může projevit při koncentracích, které jsou obvykle považovány za terapeutické, zejména u starších pacientů. Prvními příznaky intoxikace jsou ataxie, chabý tremor a dysartrie. Zvýšené koncentrace lithia mohou způsobit závažnější následky: změny nebo útlum vědomí, včetně kómatu, fascikulace, myoklonu; možné je i úmrtí. Mezi rizikové faktory intoxikace, které přispívají ke zvýšení koncentrace lithia v séru, patří užívání velké dávky, snížená clearance (při poškození ledvin, interakci s jinými léky, dietě s nízkým obsahem soli) a snížení distribučního objemu (dehydratace). Mezi faktory, které zvyšují náchylnost organismu k toxickému účinku lithia, patří stáří, somatická nebo neurologická onemocnění. V případě mírných toxických účinků spočívá léčba v vysazení léku a zajištění dostatečné hydratace. V závažnějších případech se k odstranění lithia používá forsírovaná diuréza a v život ohrožujících případech hemodialýza. Při podezření na předávkování lithiem by měla být jeho plazmatická hladina stanovena alespoň dvakrát v intervalech alespoň 4 hodin a druhé měření by mělo být nižší než první. Při užívání anticholinergních léků však může být v důsledku inhibice gastrointestinální motility absorpce lithia zpomalena, takže koncentrace dosáhne svého vrcholu s určitým zpožděním.

Dříve se věřilo, že užívání lithia během těhotenství výrazně zvyšuje riziko vzniku Ebsteinovy anomálie u plodu. Nedávné studie však ukázaly, že toto riziko je nižší, než se dříve myslelo. Před předepsáním jakéhokoli psychotropního léku během těhotenství je třeba pečlivě zvážit možné přínosy a rizika. Je třeba poznamenat, že lithium během těhotenství se zdá být pro plod bezpečnější než karbamazepin nebo kyselina valproová. Dávka lithia se během těhotenství obvykle zvyšuje kvůli zvýšenému distribučnímu objemu. Vzhledem k tomu, že porod je doprovázen významnými výkyvy v objemu tekutin, je nutná vhodná úprava dávky. Mnoho lékařů předepisuje profylaktickou léčbu lithiem těhotným pacientkám s bipolární poruchou krátce před plánovaným porodem, protože riziko relapsu je v poporodním období vysoké.

Kyselina valproová

Řada antiepileptik se prokázala jako účinná při léčbě bipolární poruchy, včetně kyseliny valproové (Depakote), karbamazepinu (Tegretol), lamotriginu (Lamictal), gabapentinu (Neurontin) a klonazepamu. Kyselina valproová je v současné době schválena Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro použití při léčbě akutní mánie u bipolární poruchy. Než Meunier objevil její antiepileptické vlastnosti, používala se kyselina valproová jako rozpouštědlo pro léky. O tři roky později, v roce 1966, Lambert poprvé informoval o její účinnosti u bipolární poruchy. Nejčastěji používaným lékem ve Spojených státech k léčbě bipolární poruchy je divalproex sodný (Depakote), který obsahuje valproát sodný a kyselinu valproovou v poměru 1:1. Léčivo je uzavřeno v enterosolventním potahu. Kyselina valproová je také dostupná v čisté formě (depakine), ale tento lék častěji způsobuje nežádoucí účinky z gastrointestinálního traktu než divalproex sodný.

Kyselina valproová se po perorálním podání téměř kompletně vstřebává. Vrcholových koncentrací je dosaženo 1–4 hodiny po užití kyseliny valproové a přibližně 3–4 hodiny po užití divalproexu sodného. Při použití kapslí divalproexu sodného s malými částicemi uzavřenými v obalu („posypky“) dosáhne koncentrace svého vrcholu přibližně o 1,5 hodiny později. Příjem potravy také zpomaluje vstřebávání kyseliny valproové. Při sérové koncentraci 40 μg/ml se 90 % kyseliny valproové váže na plazmatické bílkoviny, zatímco při koncentraci 130 μg/ml se na plazmatické bílkoviny váže pouze 82 % látky. Vazba kyseliny valproové na bílkoviny je snížena u lidí s chronickým onemocněním jater, onemocněním ledvin a u starších osob. Některé léky (např. aspirin) mohou kyselinu valproovou vytěsňovat z vazby na bílkoviny. Vzhledem k tomu, že lék je primárně metabolizován v játrech, je při poškození jater eliminace kyseliny valproové omezená, což vyžaduje snížení dávkování. Poločas rozpadu kyseliny valproové se pohybuje od 6 do 16 hodin. Terapeutický účinek kyseliny valproové byl spojován s různými mechanismy, včetně zvýšeného GABAergního přenosu, změn iontového proudu v sodíkových nebo draslíkových kanálech neuronálních membrán, snížené cirkulace dopaminu a sníženého iontového proudu kanály spojenými s glutamátovými NMDA receptory.

Kontrolované studie prokázaly, že kyselina valproová je při akutní mánii lepší než placebo a noninferiornější než lithium. Třítýdenní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prokázala účinnost kyseliny valproové u pacientů s akutní mánií, kteří buď nereagovali na lithium, nebo jej špatně tolerovali. Podobné výsledky byly získány v jiné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii porovnávající účinnost kyseliny valproové a lithia. V této studii byli hospitalizovaní pacienti s manickou poruchou (podle Research Diagnostic Criteria) předepsáni placebo, kyselina valproová (počáteční dávka 250 mg, poté zvýšena na 2500 mg/den) nebo uhličitan lithný. V 7., 14. a 21. den studie byla průměrná dávka kyseliny valproové 1116, 1683 a 2006 mg/den a dávka lithia byla 1312, 1869 a 1984 mg/den. Výsledky ukázaly, že kyselina valproová byla lepší než placebo a z hlediska účinnosti stejná jako lithium.

Pro dosažení rychlejšího účinku u akutní mánie lze léčbu zahájit nasycovací (saturační) dávkou 20 mg/kg. Malá otevřená studie zjistila, že tato technika vedla k významnému zlepšení u 53 % pacientů s dobrou snášenlivostí. S touto technikou se účinek dostaví stejně rychle jako u haloperidolu. Rychlá odpověď umožňuje použití stejného léku jak k akutní léčbě, tak k profylaxi.

Prospektivní placebem kontrolované studie účinnosti kyseliny valproové v profylaktické léčbě bipolární poruchy dosud nebyly provedeny. Výsledky otevřených studií naznačují, že valproát je účinný při dlouhodobé léčbě a snižuje počet a intenzitu afektivních epizod. V prospektivní otevřené studii, která zahrnovala 101 pacientů s bipolární poruchou typu I nebo II s krátkými cykly, byla kyselina valproová účinná v 87 % případů, a to jak při léčbě akutních manických a smíšených stavů, tak i v profylaktické terapii. Stejně jako mnoho jiných normotymických látek je kyselina valproová účinnější v prevenci manických a smíšených epizod než depresivních epizod. Podle výsledků čtyř otevřených studií zaznamenalo pouze 58 ze 195 (30 %) pacientů s depresivní epizodou významné zlepšení během léčby kyselinou valproovou.

Kyselina valproová má oproti lithiu výhody při léčbě pacientů s krátkými cykly, smíšenou nebo dysforickou mánií a sekundární mánií. Zda existuje rozdíl v účinnosti mezi kyselinou valproovou a lithiem při léčbě pacientů s „čistou“ mánií a pacientů s dlouhými cykly, zůstává nejasné.

Kyselina valproová je obecně dobře snášena. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří gastrointestinální poruchy, mírné zvýšení hladin jaterních transamináz a neurologické poruchy, jako je tremor nebo sedace. Mezi gastrointestinální poruchy může patřit nevolnost, zvracení, dyspepsie, anorexie a průjem. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle výraznější na začátku léčby a časem se snižují. Gastrointestinální nežádoucí účinky lze zmírnit užíváním speciálních kapslí s divalproexem sodným, stejně jako předepsáním krátkodobých blokátorů histaminových H2 receptorů nebo cisapridu (propulsid). Většina lékařů nepodniká žádná další opatření, pokud se hladiny transamináz zvýší 2–3krát nad normální hodnotu, s výjimkou snížení dávky, a to pouze v klinicky odůvodněných případech. U kyseliny valproové je někdy pozorována přechodná trombocytopenie, která může vést k prodloužení doby krvácení a vzniku petechií a modřin. Pacienti mohou také pociťovat zvýšenou chuť k jídlu a přibývání na váze. U kyseliny valproové bylo také hlášeno selhání jater, ale tato komplikace se vyskytuje hlavně u dětí mladších 2 let s epilepsií. Užívání kyseliny valproové v prvním trimestru těhotenství způsobuje defekty neurální trubice v 1–1,5 % případů. Vrozené srdeční vady byly hlášeny také u dětí, jejichž matky užívaly kyselinu valproovou během těhotenství. Většina těchto hlášení však byla získána převážně ze studií žen s epilepsií a tato skupina má vyšší výskyt vrozených vad než běžná populace.

Interakce kyseliny valproové s léky, které se intenzivně vážou na plazmatické bílkoviny, je možná. Kyselina valproová může navíc interagovat s léky, které ovlivňují srážlivost krve. Na rozdíl od mnoha jiných antikonvulziv valproát neindukuje jaterní mikrozomální enzymy, i když může inhibovat metabolismus jiných léků.

Kyselina valproová je dostupná v různých formách a dávkováních. Jedna kapsle divalproexu sodného, sloužící k postřiku z malých částic, obsahuje 125 mg léčivé látky, kapsle divalproexu sodného s prodlouženým uvolňováním (depakote) - 125, 250 a 500 mg. Kyselina valproová (depakine) je dostupná v kapslích po 250 mg nebo jako roztok (250 mg / 5 ml).

Před předepsáním kyseliny valproové je třeba provést vyšetření, včetně jaterních testů a kompletního krevního obrazu (včetně počtu krevních destiček). Ženy s intaktní reprodukční funkcí by měly podstoupit těhotenský test, protože valproát má teratogenní účinek. Léčba obvykle začíná dávkou 500-1000 mg/den, která je rozdělena do několika dávek, ale někdy se předepisuje nasycovací (saturační) dávka 20 mg/kg. Během titrace dávky je třeba pravidelně měřit koncentraci léku v séru (například ve 12hodinových intervalech). Minimální terapeutická koncentrace v plazmě je obvykle asi 50 mcg/ml, terapeutické rozmezí je od 50 do 120 mcg/ml. Při léčbě kyselinou valproovou se doporučuje užívat multivitaminy se zinkem a selenem, aby se zabránilo vypadávání vlasů, které může být způsobeno užíváním léku. Na začátku léčby je nutné pravidelně (jednou za 1-2 týdny) provádět klinické krevní testy (včetně testu krevních destiček) a také jaterní testy. Během dlouhodobé terapie, po stabilizaci stavu pacienta, lze tyto ukazatele hodnotit v intervalech přibližně 6 měsíců. Během léčby je možné dočasné zvýšení hladin transamináz, které však obvykle není klinicky významné. Po vysazení léku se ukazatele vrátí k normálu. Hladina transamináz by však měla být pravidelně testována, dokud se ukazatele nestabilizují. Totéž platí pro hematologické ukazatele. Pacient by měl být upozorněn, že musí okamžitě informovat lékaře o výskytu krvácení.

Karbamazepin

Karbamazepin (Tegretol, Finlepsin) se v Evropě používá od 60. let 20. století k léčbě epilepsie a paroxysmálních bolestivých syndromů, primárně trigeminální neuralgie. Jeho účinnost u BPAR byla poprvé zaznamenána v roce 1971. V roce 1974 byl karbamazepin ve Spojených státech schválen k léčbě epilepsie a později k léčbě trigeminální neuralgie. Dosud nebylo použití karbamazepinu k léčbě bipolární poruchy schváleno Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), ačkoli se tento lék k tomuto účelu často používá.

Chemicky patří karbamazepin do rodiny iminostilbenů a je strukturálně podobný tricyklickým antidepresivům. Četné studie prokázaly jeho účinnost při generalizovaných konvulzivních a psychomotorických epileptických záchvatech. Antikonvulzivní vlastnosti karbamazepinu jsou zřejmě spojeny s jeho schopností snižovat polysynaptickou odpověď a blokovat posttetanickou potenciaci. Mechanismus účinku karbamazepinu u BPAR zůstává nejasný, ačkoli byly učiněny pokusy vysvětlit antimanický účinek léku jeho vlivem na sodíkové kanály, fungováním systémů spojených s acetylcholinem, adenosinem, aspartátem, dopaminem, GABA, glutamátem, norepinefrinem, serotoninem a substancí P. Karbamazepin také působí na systém „druhého posla“, snižuje aktivitu adenylátcyklázy a guanylátcyklázy, stejně jako fosfoinositolový systém.

Absorpce karbamazepinu po perorálním podání je vysoce variabilní s průměrnou biologickou dostupností 75-85 %. Při užívání léku ve formě suspenze dosahuje jeho plazmatická koncentrace vrcholu po 1,5 hodině, u standardních tablet po 4-5 hodinách a při užívání formy s pomalým uvolňováním po 3 až 12 hodinách.

Asi 75 % absorbovaného léčiva se váže na plazmatické bílkoviny. Koncentrace karbamazepinu v mozkomíšním moku je přibližně stejná jako koncentrace volného léčiva v plazmě. Karbamazepin je metabolizován primárně v játrech systémem cytochromu P450. Primární metabolit, 10,11-epoxid, vzniká za účasti izoenzymu CYP3A4. Má přibližně stejnou aktivitu jako primární léčivo a jeho koncentrace je přibližně 50 % koncentrace karbamazepinu. Při současném podávání kyseliny valproové a karbamazepinu dochází k akumulaci 10,11-epoxidu. Stejně jako mnoho antikonvulziv je karbamazepin induktorem jaterních mikrozomálních enzymů. Indukce izoenzymu CYP3A4 může vést k řadě klinicky významných lékových interakcí. Protože karbamazepin urychluje svůj vlastní metabolismus, po 3–5 týdnech léčby se jeho poločas eliminace zkracuje z 25–65 hodin na 12–17 hodin. To vyžaduje postupné zvyšování dávky, aby se udržela terapeutická koncentrace léčiva v krvi dosažená na začátku léčby. Intenzita metabolismu karbamazepinu se po ukončení užívání léku rychle vrátí k normálu. Po 7denní lékové „dovolené“ se autoindukce snižuje o více než 65 %. Pokud tedy pacient sám přestal užívat lék, měla by mu být při obnovení léčby předepsána nižší dávka, než jakou užíval před ukončením léčby. A poté je nutné dávku postupně zvyšovat s rozvojem autoindukce.

Účinnost karbamazepinu u bipolární poruchy byla prokázána v řadě studií provedených na malých skupinách pacientů, kde byla porovnávána s účinností placeba, lithiových přípravků a neuroleptik. Podle těchto studií byla monoterapie karbamazepinem účinná u akutní mánie v 50 % případů, zatímco lithium bylo účinné v 56 % případů a neuroleptika v 61 % případů. Rozdíly v účinnosti léků však nebyly statisticky významné. Účinek karbamazepinu se projevuje stejně rychle jako u neuroleptika, ale o něco rychleji než u lithia. Stejně jako jiné normotymické léky je karbamazepin méně účinný u deprese, přičemž zlepšení je zaznamenáno pouze u 30–35 % pacientů. Karbamazepin je obzvláště účinný při léčbě BPAR s krátkými cykly. Přítomnost krátkých cyklů, smíšené nebo dysforické mánie umožňuje předpovědět dobrou odpověď na karbamazepin. Pokud se stav nezlepší po podání jiného antikonvulziva, neznamená to, že karbamazepin bude také neúčinný.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky karbamazepinu v důsledku jeho vlivu na centrální nervový systém patří závratě, ospalost, poruchy koordinace, zmatenost, bolest hlavy a únava. S postupným zvyšováním dávky se jejich pravděpodobnost snižuje na minimum. Toxický účinek karbamazepinu se může projevit jako ataxie, závratě, dvojité vidění a ospalost. Při vysokých sérových koncentracích karbamazepinu se může objevit nystagmus, oftalmoplegie, mozečkové příznaky, poruchy vědomí, záchvaty a respirační selhání. Nevolnost, zvracení a gastrointestinální poruchy, pokud se vyskytnou, jsou častěji na samém začátku léčby. U některých pacientů se počet leukocytů snižuje, ale obvykle neklesne pod 4 000. Někdy se pozoruje i trombocytopenie. Závažné potlačení hematopoézy má idiosynkratický charakter a vyskytuje se u 1 z 10 000–125 000 pacientů. Karbamazepin může způsobit vyrážku – v této situaci mnoho lékařů lék ruší. Během léčby karbamazepinem se někdy vyskytuje hyponatrémie, což je spojeno s jeho antidiuretickým účinkem. Výskyt hyponatrémie se pohybuje od 6 do 31 %, přičemž riziko jejího vzniku je vyšší u starších osob.

Karbamazepin má teratogenní účinek a při užívání v prvním trimestru těhotenství zvyšuje riziko defektů neurální trubice, hypoplazie nehtové ploténky, defektů obličejové lebky a opožděného vývoje.

Karbamazepin interaguje s řadou dalších léků díky své schopnosti indukovat cytochrom P450 (CYP3F4). Zvláštní pozornost je třeba věnovat skutečnosti, že karbamazepin může snižovat účinnost perorální antikoncepce.

Před předepsáním karbamazepinu by měl být pacient vyšetřen, včetně klinického krevního testu (se stanovením počtu krevních destiček) a posouzení jaterních funkcí. U žen s intaktní reprodukční funkcí je nutný těhotenský test. Léčba se obvykle zahajuje dávkou 200–400 mg/den, podávanou ve 2–3 dávkách. Někdy se však léčba zahajuje nasycovací (saturační) dávkou 20 mg/kg. Během titračního období by se sérová koncentrace léku měla měřit každých 12 hodin. Terapeutická plazmatická koncentrace je obvykle od 4 do 12 μg/ml (tyto hodnoty jsou však výsledkem extrapolace údajů získaných u pacientů s epilepsií). Terapeutická dávka karbamazepinu se obvykle pohybuje od 1000 do 2000 mg/den. Vzhledem k tomu, že neexistuje jasná souvislost mezi odpovědí na léčbu a koncentrací léku v séru, měla by být dávka zvolena na základě dosaženého účinku, a nikoli na základě zamýšlené sérové koncentrace léku. Vzhledem k autoindukci metabolismu může být po 3–5 týdnech nutné zvýšení dávky (někdy zdvojnásobení). Karbamazepin je k dispozici ve formě žvýkacích tablet o síle 100 mg, standardních tablet o síle 200 mg a tablet s prodlouženým uvolňováním o síle 100, 200 a 400 mg, a také ve formě suspenze s koncentrací 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Jiné léky k léčbě bipolární poruchy

Klozapin (Clozaril, Leponex, Azaleptin) a olanzapin (Zyprexa) jsou atypická antipsychotika, u kterých se prokázala účinnost při akutní mánii. Potřeba týdenního sledování počtu bílých krvinek (kvůli riziku agranulocytózy) a potenciální vedlejší účinky však omezují použití klozapinu a je vyhrazen pro případy granulocytózy rezistentní na léčbu. Na rozdíl od klozapinu olanzapin nevyžaduje týdenní sledování krevního obrazu a má příznivější profil vedlejších účinků. Monoterapie olanzapinem je v současné době hodnocena v placebem kontrolovaných studiích pro akutní mánii. Terapeutická dávka olanzapinu pro akutní mánii je obvykle 10–20 mg, celá dávka může být užívána jako jednorázová dávka před spaním.

Lamotrigin (Lamictal) a gabapentin (Neurontin) jsou dvě antikonvulziva nové generace, která mohou být účinná při léčbě mánie, ačkoli kontrolované studie dosud nebyly provedeny. Léčba těmito léky nevyžaduje sledování jejich sérových koncentrací. Gabapentin se používá k léčbě epilepsie od roku 1993. Přestože je strukturálně podobný kyselině γ-aminomáselné, jeho mechanismus účinku není plně objasněn. Gabapentin má přibližnou biologickou dostupnost 60 %, i když při vyšších dávkách klesá. Pouze malá část léčiva se váže na plazmatické bílkoviny (

Ulamotrigin, který se používá k léčbě epilepsie od roku 1994, má také normotymickou aktivitu. Stejně jako gabapentin má i lamotrigin příznivé spektrum nežádoucích účinků, ale v současné době nejsou dostatečné údaje o jeho účinnosti u bipolární poruchy. Lamotrigin působí inhibicí napěťově závislých sodíkových kanálů. Kromě toho je slabým antagonistou 5-HT3 receptorů. Biologická dostupnost lamotriginu je 98 % a nezávisí na příjmu potravy. Sérové koncentrace dosahují maxima 1,4–4,8 hodiny po perorálním podání. Nejčastějšími nežádoucími účinky lamotriginu jsou závratě, bolest hlavy, dvojité vidění, nestabilita a nevolnost. Možné je také zvracení, poruchy akomodace, ospalost a vyrážka. Výskyt vyrážky vyžaduje zvláštní pozornost, protože může být předzvěstí rozvoje Stevens-Johnsonova syndromu a méně často toxické epidermální nekrolýzy, která může být fatální.

Lamotrigin může interagovat s kyselinou valproovou a karbamazepinem. Při motolinu je počáteční dávka lamotriginu 25–50 mg/den, následně se zvyšuje o 25–50 mg každé 1–2 týdny. Terapeutická dávka, která je určena klinickým účinkem, se pohybuje od 100 do 400 mg/den. Dávky přesahující 50 mg/den se předepisují v několika dávkách. Při kombinaci s kyselinou valproovou by měla být počáteční dávka lamotriginu nižší – 12,5 mg/den, a poté se postupně zvyšuje. Vzhledem k tomu, že kyselina valproová zpomaluje metabolismus lamotriginu, rychlé zvýšení dávky lamotriginu v tomto případě častěji způsobuje vyrážku. Při současném užívání karbamazepinu, který metabolismus lamotriginu urychluje, by se však dávka lamotriginu měla naopak zvyšovat rychleji.

Antagonisté vápníku se také používají v léčbě bipolární poruchy, ačkoli jejich role není zcela jasná. Největší zkušenosti byly získány s verapamilem. Nimodipin může být užitečný u pacientek s ultrakrátkými cykly.

Klonazepam (Antelepsin) je vysoce účinný benzodiazepin používaný při akutní mánii jak v monoterapii, tak jako adjuvans (na začátku léčby). V kontrolovaných studiích byl klonazepam účinnější než placebo a lithium, srovnatelný s haloperidolem, ale horší než lorazepam. Celkový počet pacientů zařazených do těchto studií byl však extrémně malý. Vzhledem k širokému arzenálu normotymických látek dnes lékaři častěji používají benzodiazepiny k zesílení účinku jiných antimanických léků než v monoterapii.

Deprese u bipolární poruchy

Léčba deprese u bipolární afektivní poruchy nebyla studována tak dobře jako léčba mánie, a to i přesto, že depresivní a smíšené epizody často vedou k významné maladaptaci pacienta. Účinnost léčby deprese u bipolární afektivní poruchy je navíc poměrně obtížné posoudit kvůli častým spontánním remisím, častému přechodu do mánie a současnému podávání několika léků, což je v současnosti spíše pravidlem než výjimkou. Přístup k léčbě deprese u pacienta s hraniční poruchou osobnosti závisí na její závažnosti a na terapii, která byla podána v době, kdy se rozvine depresivní fáze. V první řadě je nutné obnovit užívání normotymického léku nebo zvýšit jeho dávku až na horní hranici terapeutického rozmezí (pokud je dobře snášen).

Pokud se během užívání lithia rozvine depresivní epizoda, je nutné změřit plazmatickou hladinu léku a vyšetřit funkci štítné žlázy, aby se vyloučila hypotyreóza, která může být lithiem způsobena. Předepisování lithia jako antidepresiva u bipolární afektivní poruchy je úspěšné přibližně v 30 % případů – kyselina valproová a karbamazepin způsobují zlepšení přibližně u stejného procenta pacientů. Antidepresiva jsou účinná i v depresivní fázi BPAR. V dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích antidepresiva způsobila zlepšení u 48–86 % pacientů. Imipramin, desipramin, moklobemid, bupropion, tranylcypromin a fluoxetin účinně snižovaly projevy deprese u pacientů s BPAR.

Ukázalo se však, že užívání antidepresiv u bipolární poruchy omezuje možnost vyvolání mánie. Retrospektivní přehled výsledků klinických studií ukázal, že k přechodu z depresivní do manické fáze došlo u 3,7 % pacientů užívajících sertralin nebo paroxetin, u 4,2 % pacientů užívajících placebo a u 11,2 % pacientů užívajících tricyklická antidepresiva (TCA). V registračních studiích SSRI v léčbě závažné deprese, obsedantně-kompulzivní poruchy a panické poruchy byla indukce mánie pozorována u 1 % případů.

U některých pacientů antidepresiva zkracují cykly bipolární poruchy. Wihr (1988) hodnotil účinek antidepresiv u 51 pacientů s krátkými cykly a 19 pacientů s dlouhými cykly, z nichž drtivou většinu tvořily ženy. U 73 % pacientů s krátkými cykly se první epizoda hypománie nebo mánie vyskytla během léčby antidepresivy, zatímco u pacientů s dlouhými cykly byl tento vztah pozorován pouze u 26 % případů. U přibližně poloviny (51 %) pacientů s krátkými cykly se cykly během léčby antidepresivy zrychlují a po jejich vysazení se zpomalují. TCA častěji vyvolávají přechod do mánie a jsou méně účinné než SSRI nebo inhibitory MAO. Nedávná kontrolovaná dvojitě zaslepená studie prokázala účinnost paroxetinu předepsaného na pozadí suboptimálních hladin lithia při depresi u pacientů s hraniční poruchou osobnosti. Současně u pacientů s optimálními hladinami lithia v plazmě nevedlo přidání parkosetinu ke zvýšení antidepresivního účinku.

Použití antidepresiv k léčbě deprese u bipolární afektivní poruchy je tedy spojeno s rizikem vzniku mánie nebo hypománie a také s možným urychlením změny cyklů. V tomto ohledu je v první řadě při rozvoji deprese u bipolární afektivní poruchy nutné optimalizovat terapii normotymickými látkami a také vyhodnotit funkci štítné žlázy. Pokud tato opatření nebudou úspěšná, lze použít antidepresiva nebo elektrokonvulzivní terapii (ECT). SSRI a bupropion s menší pravděpodobností způsobují mánii nebo hypománii než inhibitory MAO a TCA. Vedení speciálních grafů, které zobrazují dynamiku cyklů a účinnost léčebných opatření, umožňuje účinnější léčbu tohoto onemocnění, které provází většinu pacientů po zbytek jejich života.

[ 10 ], [ 11 ]

Algoritmy pro léčbu akutní mánie

Účinnost léčby akutní mánie závisí na správné diagnóze bipolární afektivní poruchy (což je obzvláště obtížné u mánie ve stádiu III), dynamice cyklů (krátké nebo dlouhé cykly), typu mánie (klasická nebo smíšená). Správná volba léčby vyžaduje zohlednění všech těchto faktorů.

Úspěšná léčba významně zlepšuje kvalitu života pacienta s těžkou depresí nebo bipolární poruchou. Tato kapitola se zaměřila na farmakologickou léčbu těchto stavů, ale pro většinu pacientů je optimální kombinace farmakologické terapie a psychoterapie. Psychoterapie může být například zaměřena na normalizaci vztahů pacienta s ostatními a na vytvoření nálady pro přísné dodržování lékařských pokynů.

Přestože lékaři v současnosti disponují velkým množstvím účinných prostředků pro léčbu afektivních poruch, psychofarmakologická metoda léčby se v jejich arzenálu objevila relativně nedávno. Po tisíce let byly hlavními nástroji v rukou lékaře soucit s pacientem, komunikace s ním a péče. A dnes, i přes to, že farmakoterapie může zachránit život pacienta s afektivní poruchou, je pouze jednou ze složek celkového léčebného systému.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]