Atopické a alergické stavy: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Hypersenzitivní reakce typu I zahrnují atopické a mnoho alergických onemocnění. Pojmy „atopie“ a „alergie“ se často používají jako synonyma, ale ve skutečnosti se jedná o různé pojmy. Atopie je nadměrná imunitní odpověď zprostředkovaná IgE; všechna atopická onemocnění jsou hypersenzitivní reakce typu I. Alergie je jakákoli nadměrná imunitní odpověď na vnější antigen, bez ohledu na mechanismus. Jakákoli atopie je tedy založena na alergické reakci, ale mnoho alergických reakcí (například hypersenzitivní pneumonitida) nejsou atopická onemocnění. Alergická onemocnění jsou nejčastějšími onemocněními u lidí.

Atopie nejčastěji postihuje nos, oči, kůži a plíce. Mezi tato onemocnění patří atopická dermatitida, kontaktní dermatitida, kopřivka a angioedém (který se může projevovat primárně kožními lézemi nebo příznaky systémového onemocnění), alergie na latex, alergická onemocnění plic (např. astma, alergická bronchopulmonální aspergilóza, hypersenzitivní pneumonitida) a alergické reakce na bodavý hmyz.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Příčiny atopických stavů

Vývoj alergie je způsoben komplexem genetických, environmentálních a lokálních faktorů. Role genetických faktorů spočívá v přítomnosti dědičné predispozice k onemocněním spojeným s atopií a specifickými HLA lokusy a polymorfismu genů zodpovědných za vysokou afinitu TNF řetězce IgE receptoru, IL-4nCD14.

Faktory prostředí interagují s genetickými faktory a udržují imunitní odpověď Th2, která aktivuje eosinofily a produkci IgE a je proalergická. Normálně počáteční expozice bakteriálním a virovým infekcím a endotoxinům (lipopolysacharidům) v raném dětství posouvá odpověď z přirozeného Th2 na TM, které potlačují Th2 a indukují toleranci k cizím antigenům; tento mechanismus může být zprostředkován Toll-like receptorem-4 a je realizován rozvojem populace regulačních T lymfocytů (CD4+, CD25+), které potlačují odpověď Th2. V současné době je v rozvinutých zemích trend směrem k malým rodinám s malým počtem dětí, čistšímu domácímu prostředí, včasnému očkování a antibiotické terapii, což děti zbavuje takové expozice antigenům a potlačuje supresi Th2; takové změny chování mohou vysvětlovat široký výskyt některých alergických onemocnění. Mezi další faktory, které přispívají k šíření alergických onemocnění, patří chronický kontakt s alergenem a senzibilizace, strava a fyzická aktivita.

Mezi lokální faktory patří adhezní molekuly epitelu průdušek, kůže a gastrointestinálního traktu, které směrují Th2 do cílových tkání.

Alergen tedy vyvolává imunitní odpověď zprostředkovanou IgE a Th2 buňkami. Alergeny jsou téměř vždy nízkomolekulární proteiny, z nichž mnohé se nacházejí mezi částicemi ve vzduchu. Alergeny, včetně domácího prachu, exkrementů roztočů, zvířecího trusu, pylu rostlin (stromy, trávy, plevele) a plísní, jsou často zodpovědné za rozvoj akutních a chronických alergických reakcí.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patologická fyziologie atopických a alergických stavů

Poté, co se alergen spojí s IgE, se histamin uvolní z intracelulárních granulí mastocytů; tyto buňky se nacházejí v celém těle, ale jejich nejvyšší koncentrace je v kůži, plicích a sliznici gastrointestinálního traktu; histamin zvyšuje aktivaci imunitních buněk a je primárním mediátorem klinické manifestace atopie. Poškození tkání a různé chemické látky (např. dráždivé látky, opioidy, povrchově aktivní látky) mohou způsobit uvolňování histaminu přímo, bez účasti IgE.

Histamin způsobuje lokální vazodilataci (erytém), která zvyšuje propustnost kapilár a způsobuje edém (pupínky); vazodilatace okolních arteriol je zprostředkována neuronálním reflexním mechanismem (hyperémie) a stimulací senzorických zakončení (svědění). Histamin způsobuje kontrakci buněk hladkého svalstva dýchacích cest (bronchokonstrikce) a gastrointestinálního traktu (zvýšená motilita gastrointestinálního traktu), zvyšuje sekreci slinných a bronchiálních žláz. Když se histamin uvolňuje systémově, stává se účinným dilatátorem arteriol a může způsobit rozsáhlou periferní krevní stázi a hypotenzi; cerebrální vazodilatace může být faktorem při rozvoji bolesti hlavy vaskulárního původu. Histamin zvyšuje propustnost kapilár; výsledná ztráta plazmy a plazmatických proteinů z cévního řečiště může způsobit oběhový šok. To způsobuje kompenzační zvýšení hladiny katecholaminů, jejichž zdrojem jsou chromafinní buňky.

Příznaky atopických a alergických onemocnění

Mezi nejčastější příznaky patří rinorea, kýchání, ucpaný nos (postižení horních cest dýchacích), dušnost a dušnost (postižení dolních cest dýchacích) a svědění (oči, kůže). Mezi příznaky patří otok nosních skořepin, bolest v přídatných dutinách při palpaci, dušnost, hyperémie a edém spojivek a lichenifikace kůže. Stridor, dušnost a někdy hypotenze jsou život ohrožujícími příznaky anafylaxe. U některých dětí se chronické alergické léze projevují úzkým a silně klenutým patrem, úzkou bradou, prodlouženou horní čelistí s hlubokým skusem (alergický obličej).

Diagnostika atopických a alergických onemocnění

Důkladná anamnéza je obvykle spolehlivější než testování a screening. Anamnéza zahrnuje četnost a trvání záchvatů, změny v čase, spouštěče, pokud jsou známy, vztah k ročním obdobím nebo specifické situaci (např. předvídatelný nástup během pylové sezóny; po expozici zvířatům, senu, prachu; během cvičení; na specifických místech), rodinnou anamnézu podobných symptomů nebo atopických poruch; reakci na léčbu. Věk nástupu může být pro diagnostiku astmatu důležitý, protože dětské astma je atonické, zatímco astma, které začíná po 30. roce věku, nikoli.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Nespecifické testy

Některé testy mohou potvrdit nebo vyvrátit, že příznaky jsou alergické povahy.

U všech pacientů se provádí kompletní krevní obraz k detekci eozinofilie s výjimkou těch, kteří užívají glukokortikoidy; tyto léky snižují hladinu eozinofilů. Počet bílých krvinek 5–15 % eozinofilů naznačuje atopii, ale neurčuje její specifičnost; 16–40 % eozinofilů může odrážet jak atopii, tak i další onemocnění (např. přecitlivělost na léky, rakovinu, autoimunitní onemocnění, parazitární infekce); 50–90 % eozinofilů není známkou atopických poruch, ale spíše hypereozinofilního syndromu nebo přítomnosti migrujících larev helmintů ve vnitřních orgánech. Celkový počet bílých krvinek je obvykle normální.

Spojivky, nosní sekrety nebo sliny lze vyšetřit na leukocyty; detekce jakéhokoli počtu eosinofilů naznačuje alergický zánět zprostředkovaný Th2 proteiny.

Hladiny sérového IgE jsou u atopických onemocnění zvýšené, ale nejedná se o závažný diagnostický příznak, protože mohou být zvýšené u parazitárních infekcí, infekční mononukleózy, autoimunitních onemocnění, lékových alergií, stavů imunodeficience (syndrom hyper-IgE, Wiskottův-Aldrichův syndrom) a některých forem mnohočetného myelomu. Stanovení hladin IgE je užitečné pro řízení následné terapie v případě alergické bronchopulmonální aspergilózy.

Specifické testy

Kožní testy používají standardizovanou koncentraci antigenu injekčně aplikovanou přímo do kůže; speciální testy se provádějí, pokud pečlivá anamnéza a celkové vyšetření neodhalily příčinu příznaků. Kožní testy jsou informativnější při diagnostice rinosinusitidy a konjunktivitidy než při diagnostice alergického astmatu nebo potravinových alergií; negativní reakce na potravinové alergie je velmi vysoká. Nejčastěji používanými antigeny jsou pyl (stromový, travní, plevelný), plísně, roztoči z domácího prachu, zvířecí trus a sérum, hmyzí jed, potraviny a β-laktamová antibiotika. Volba antigenu, který má být podán, je založena na anamnéze a geografické poloze. Lze použít dvě technologie: subkutánní (injekce) a intradermální. První metoda umožňuje detekci většího počtu alergenů. Intradermální test je citlivější, ale méně specifický; lze jej použít k posouzení citlivosti na alergen, pokud jsou výsledky subkutánního testu negativní nebo sporné.

Při subkutánním testu se na kůži aplikuje kapka extraktu antigenu, která se poté natáhne a propíchne nebo propíchne skrz kapku extraktu špičkou jehly kalibru 27 pod úhlem 20° nebo schváleným zařízením. Při intradermální technice se extrakt injektuje intradermálně injekční stříkačkou o průměru 0,5 nebo 1 mm a jehlou kalibru 27 s krátkým zkosením, čímž se vytvoří pupínek o průměru 1 nebo 2 mm (obvykle asi 0,02 ml). Subkutánní i intradermální testy by měly zahrnovat injekci jiného roztoku jako negativní kontroly a histaminu (10 mg/ml pro subkutánní test, 0,01 ml v roztoku 1:1000 pro intradermální test) jako pozitivní kontroly. U pacientů se vzácnou generalizovanou reakcí (méně než jednou ročně) na testovaný antigen začíná studie standardním činidlem zředěným 100krát, poté 10krát a nakonec standardní koncentrací. Test je považován za pozitivní, pokud se po 15-20 minutách objeví puchýř a hyperémie, přičemž průměr puchýře je o 3-5 mm větší než v negativní kontrole. Falešně pozitivní odpověď se vyskytuje při dermografismu (puchýře a hyperémie jsou vyvolány hlazením nebo skarifikací kůže). Falešně negativní odpověď se vyskytuje při nesprávném skladování nebo porušení data expirace alergenového extraktu nebo při užívání některých léků (např. antihistaminik), které potlačují reaktivitu.

Radioalergosorbentní testování (RAST) detekuje přítomnost alergen-specifického sérového IgE a používá se v případech, kdy je kožní testování kontraindikováno, například při generalizované dermatitidě, dermografismu, anamnéze anafylaktické reakce na alergen nebo při nutnosti užívání antihistaminik. Známý alergen ve formě nerozpustného konjugátu polymer-alergen se smíchá se sérem a detekuje se pomocí protilátek anti-1gE značených ^125I. Jakýkoli alergen-specifický IgE v séru se váže na konjugát a detekuje se měřením množství protilátek značených 125I ^.

Provokační testy zahrnují přímý kontakt sliznic s alergenem a používají se u pacientů, u kterých je třeba reakci zdokumentovat (např. k prokázání expozice nebo postižení v zaměstnání) a někdy i k diagnostice potravinové alergie. Oftalmologické vyšetření nemá oproti kožním testům žádné výhody a provádí se zřídka. Možnou testovací metodou je také nosní nebo bronchiální podání provokační látky, ale bronchiální provokace se používá pouze tehdy, pokud je klinický význam pozitivního kožního testu nejasný nebo nejsou k dispozici žádné antigenní extrakty (např. astma z povolání).

Léčba atopických a alergických onemocnění

Kontrola životního prostředí

Základem léčby alergie je odstranění nebo zabránění kontaktu s alergenem.

Proto by měla být dána přednost polštářům se syntetickými vlákny a hustým potahem na matracích; je nutné často prát ložní prádlo v horké vodě; vyloučit měkké čalounění nábytku, plyšové hračky, koberce, kontakt s domácími mazlíčky; zapojit se do boje proti švábům; doporučuje se také používat odvlhčovače vzduchu na toaletách, ve sklepích a dalších špatně větraných, vlhkých místnostech. Další opatření mohou zahrnovat ošetření obytných prostor vysavači a filtry s vysoce účinným filtrem částic (HEPA), eliminaci potravinových alergenů, omezení domácích mazlíčků na určité místnosti, časté mokré čištění nábytku a koberců. Další nealergenní spouštěče alergických reakcí (cigaretový kouř, silné pachy, dráždivý kouř, znečištění ovzduší, nízké teploty, vysoká vlhkost) by měly být vyloučeny nebo přísně kontrolovány.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Antihistaminika

Antihistaminika neovlivňují produkci ani metabolismus histaminu, ale blokují jeho receptory. H2 blokátory jsou základem terapie alergických onemocnění. H2 blokátory se používají především k potlačení sekrece žaludeční kyseliny a mají omezenou hodnotu při léčbě alergií; mohou být použity u některých atopických onemocnění, zejména chronické kopřivky.

Perorální H2 blokátory poskytují symptomatickou léčbu různých atopických a alergických onemocnění (sezónní senná rýma, alergická rýma, zánět spojivek, kopřivka, další dermatózy, mírné reakce na nekompatibilní krevní transfuze a radiokontrastní látky); jsou méně účinné při alergické bronchokonstrikci a vazodilataci. Nástup účinku je obvykle zaznamenán během 15–30 minut, vrcholu dosáhne do 1 hodiny a trvání účinku je obvykle 3–6 hodin.

Perorální H2 blokátory mohou být sedativní nebo nesedativní (upřednostňují se méně sedativní látky). Sedativní antihistaminika jsou široce dostupná bez lékařského předpisu. Všechny tyto léky mají významné sedativní a anticholinergní účinky; mají však také omezení při použití u starších osob, u pacientů s glaukomem, počínající hyperplazií prostaty, zácpou nebo demencí. Nesedativní (neanticholinergní) antihistaminika jsou upřednostňována, pokud není nutná sedace (např. noční léčba alergií nebo krátkodobá léčba nespavosti u dospělých nebo nevolnosti u mladších pacientů). Anticholinergní účinky mohou také částečně ospravedlnit použití sedativních antihistaminik k symptomatické léčbě rinorey u akutních respiračních infekcí.

Antihistaminika lze aplikovat intranazálně (azelastin na rýmu) nebo ve formě očních kapek (azelastin, emedastin, ketotifen, levokabastin, olopatadin na zánět spojivek). Difenhydramin je také k dispozici pro lokální použití, ale jeho použití se nedoporučuje; jeho účinnost nebyla prokázána, u malých dětí, které současně užívají perorální H2 blokátory, může způsobit lékovou alergii; může se vyvinout anticholinergní intoxikace.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Stabilizátory žírných buněk

Mezi příklady léků do této skupiny patří kromolyn a nedokromil. Tyto léky blokují uvolňování mediátorů z žírných buněk; používají se, když jsou jiné léky (antihistaminika, lokální glukokortikoidy) neúčinné nebo špatně snášené. Používají se také oční formy (např. lodoxamid, olopatadin, pemirolast).

Protizánětlivé léky.

NSAID jsou neúčinné. Glukokortikoidy lze podávat intranazálně nebo perorálně. Perorální glukokortikoidy se používají u systémových závažných, ale spontánně odeznívajících alergických onemocnění (např. sezónní vzplanutí astmatu, těžká rozsáhlá kontaktní dermatitida) a k léčbě stavů refrakterních na současnou léčbu.

Antileukotrienové léky se používají k léčbě mírného perzistujícího astmatu a sezónní alergické rýmy.

Protilátky anti-1gE (omalizumab) se používají k léčbě středně těžkého až přetrvávajícího nebo těžkého astmatu, které je refrakterní na standardní léčbu; tento lék lze použít k léčbě refrakterní alergické rýmy.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Imunoterapie

Kontakt s alergenem v postupně se zvyšujících dávkách (hypo- nebo desenzibilizace) injekčně nebo ve velkých dávkách sublingválně může vyvolat toleranci a používá se tehdy, když se kontaktu s alergenem nelze vyhnout a farmakoterapie nepřináší požadované výsledky. Mechanismus není znám, ale může být spojen s indukcí IgG, které soutěží s IgE o alergen a blokují vazbu IgE na jejich receptory na žírných buňkách; nebo může být spojen s indukcí interferonu γ, IL-12 a cytokinů vylučovaných TM lymfocyty nebo s indukcí regulačních T lymfocytů.

Pro dosažení plného účinku by měly být injekce podávány měsíčně. Obvyklá počáteční dávka je 0,1 až 1,0 biologicky aktivních jednotek (BAU) v závislosti na počáteční citlivosti a poté se zvyšuje týdně nebo každý druhý týden dvakrát na injekci, dokud není dosaženo maximální tolerované koncentrace. Pacienti by měli být během každého zvýšení dávky sledováni 30 minut kvůli riziku anafylaxe po injekci. Maximální dávka by měla být podávána každé 4 až 6 týdnů celoročně; taková léčba je lepší než předsezónní nebo sezónní léčba, a to i u sezónních alergií. Alergeny používané v této léčbě jsou ty, se kterými se obvykle nelze kontaktu vyhnout: pyl, roztoči v domácím prachu, plísně a jed bodavého hmyzu. Hmyzí jed je standardizován podle hmotnosti, obvyklá počáteční dávka je 0,01 mcg a obvyklá udržovací dávka je 100 až 200 mcg. Desenzibilizace na zvířecí lupy se běžně používá u pacientů, kteří se nemohou vyhnout expozici alergenu (veterináři, laboratorní pracovníci), ale neexistují dostatečné důkazy o jejím přínosu. Desenzibilizace na potraviny není indikována.

Inhalační nosní glukokortikoidy a stabilizátory membrány žírných buněk

Příprava	Dávkování na injekci	Počáteční dávka	Počet dávek v plechovce (na nosní dírku)
Inhalační nosní glukokortikoidy
Beklomethason-dipropionát	42 mikrogramů	> 12 let: 1 vstřik 2 až 4krát denně. 6-12 let: 1 vstřik 2krát denně	200
Budesonid	32 mikrogramů	6 let: 2 vstřiky 2krát nebo 4krát denně
Flunisolid	50 mikrogramů	6–14 let: 1 vstřik do každé nosní dírky 3krát denně nebo 2 vstřiky do každé nosní dírky 2–3krát denně	125
Flutikason	50 mikrogramů	4–12 let: 1 vstřik do každé nosní dírky jednou denně. > 12 let: 2 vstřiky do každé nosní dírky jednou denně.	120
Triamcinolon acetonid	55 mikrogramů	> 6 let: 2 vstřiky 1krát denně	100
Systémové glukokortikoidy
Dexamethason	84 mikrogramů	6-12 let: 1-2 vstřiky 2krát denně. > 12 let: 2 vstřiky 2krát nebo 4krát denně	170
Stabilizátory žírných buněk
Cromolyn	5,2 mg	6 let: 1 vstřik 3krát nebo 4krát denně
Nedokromil	1,3 mg	6 let: 1 vstřik do každé nosní dírky 2krát denně

Lze provést desenzibilizaci na penicilin a cizí (xenogenní) sérum.

Nežádoucí účinky jsou obvykle spojeny s předávkováním, někdy s neopatrným podáním léku intramuskulárně nebo intravenózně a projevují se řadou příznaků od mírného kašle nebo kýchání až po generalizovanou kopřivku, těžké astma, anafylaktický šok a někdy i smrt. Lze jim předejít velmi mírným zvýšením dávky, opakováním nebo snížením dávky v případě, že lokální reakce na předchozí injekci byla nadměrná (2,5 cm v průměru), snížením dávky při použití čerstvých extraktů. Doporučuje se snížit dávku pylových přípravků během období květu.