Antiretrovirální léčba

Rozhodnutí o zahájení antiretrovirové terapie by mělo být učiněno společně lékařem a pacientem. Před předepsáním antiretrovirové terapie je v každém jednotlivém případě nutné provést klinické a laboratorní vyšetření pacienta, určit klinické indikace a kontraindikace, vyhodnotit laboratorní parametry a s přihlédnutím k získaným údajům vyvinout přijatelný léčebný režim. Je nesmírně důležité provést s pacientem psychologickou přípravu, aby bylo zajištěno přísné dodržování zvoleného režimu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Antiretrovirová terapie: indikace

Antiretrovirová terapie by měla být zahájena na základě laboratorních nálezů a změny v terapii by měly být založeny na monitorování parametrů, jako je plazmatická HIV RNA (virová nálož) a počet periferních CD4+ T-lymfocytů. Tyto testy jsou nezbytné pro posouzení replikace viru, imunitního stavu pacienta a rizika progrese onemocnění. Virová nálož byla zpočátku stanovena pouze pro prognostické účely; dnes slouží také jako test pro posouzení výsledků léčby pacientů. Četná pozorování naznačují zlepšení klinických výsledků (snížení úmrtnosti a progrese do AIDS) se sníženou virovou náloží.

Mezinárodní společnost pro AIDS uspořádala ve Spojených státech zvláštní setkání o antiretrovirové terapii u dospělých, přičemž zohlednila konsensus z prosince 1999. Toto setkání ve srovnání s doporučeními z roku 1995 poskytlo podrobnější informace o monitorování během léčby s přihlédnutím k definici rezistence.

Kromě toho byl zohledněn vznik nových antiretrovirových léků, zejména efavirenzu, abakaviru a amprenaviru, což poskytlo důvod k revizi předchozích doporučení. Podle revidovaných doporučení je antiretrovirová terapie indikována pacientům:

• s hladinami HIV RNA nad 30 000 kopií/ml,
• hladina CD4 lymfocytů 350/ml,
• Léčbu lze doporučit i pacientům s HIV RNA od 5 000 do 30 000 kopií/ml a hladinami CD4 lymfocytů mezi 350 a 500 x 106 ^/ l.
• Terapie může být také považována za indikovanou, pokud je počet CD4 lymfocytů vyšší než 500 x 10'7L a HIV RNA je od 5000 do 30000 kopií/ml, s přihlédnutím k možné progresi onemocnění u pacientů s vysokou virovou náloží.

Antiretrovirová terapie by měla být zahájena až po léčbě závažných oportunních infekcí.

V roce 2002 byla antiretrovirová terapie (APT) pacientům s HIV infekcí předepisována přísněji (Pokyny pro antiretrovirovou terapii, Mezinárodní společnost pro AIDS JAMA, 2002, V. 288). V souladu s těmito doporučeními se zahájení APT u dříve neléčených pacientů doporučuje v následujících případech:

• symptomatická HIV infekce,
• asymptomatická HIV infekce s počtem CD4 buněk pod 200 na ml krve,
• asymptomatická HIV infekce s počtem CD4 nad 200 v případech rychlého poklesu nebo vysoké virové nálože, vyšší než 50 000–100 000 kopií RNA/ml.

V tomto případě se bere v úvahu riziko individuální toxicity, lékové interakce a jejich farmakokinetika. Velký důraz se přikládá zájmu pacienta o lék a schopnosti dodržovat terapii.

Indikacemi pro zahájení ART jsou akutní HIV infekce a stadia III AB a C, laboratorní indikace jsou: pokles CD4 lymfocytů pod 0,3x109 se zvýšením koncentrace HIV RNA v krvi o více než 60 000 kopií/ml. Pokud jsou tyto ukazatele zjištěny poprvé, pak je pro rozhodnutí o ART nutné opakované vyšetření v intervalech nejméně 4 týdnů, zatímco ve stadiu 3 A (2B dle klasifikace z roku 1999) je antiretrovirová terapie předepsána ve formě mono- nebo diterapie. Antiretrovirová terapie se doporučuje při CD4 pod 0,2x107L (pod 200 v ml). V IV (stadium V dle klasifikace z roku 1999) se ART nepředepisuje.

Kvantitativní měření hladin HIV RNA v plazmě se doporučuje bezprostředně před zahájením antiretrovirové terapie a po 4–8 týdnech léčby k posouzení počáteční účinnosti. Většina pacientů během této doby zaznamená rychlý pokles virové nálože (0,5–0,7 log,0, neboli přibližně 3–5krát), přičemž virová nálož se po 12–16 týdnech stává nedetekovatelnou (

Následná měření virové nálože by měla být prováděna každé 3–4 měsíce. Pokud po 6 měsících léčby dvakrát naměřená virová nálož zůstane vyšší než 500 kopií RNA/ml plazmy, je třeba změnit antiretrovirovou terapii.

V současné době byly vyvinuty citlivější metody pro stanovení virové nálože (až do 50 kopií RNA/ml). Klinické údaje potvrzují, že pokles hladiny HIV RNA pod 50 kopií/ml je spojen s úplnější a prodlouženější virovou supresí než s poklesem HIV RNA na 50–500 kopií/ml plazmy.

Nedoporučuje se měřit virovou nálož do 4 týdnů po ukončení léčby jakékoli interkurentní infekce, symptomatického onemocnění nebo po imunizaci.

Pro získání spolehlivějších výsledků by se stanovení virové nálože mělo provádět za stejných podmínek, a to vzhledem k existujícím rozdílům mezi komerčními testy.

Antiretrovirová terapie první volby: terapie by měla být prováděna kombinací léků s vysokou antivirovou aktivitou a dobrou snášenlivostí. První režim by měl ponechat strategické možnosti pro budoucnost, tj. zahrnout léky, které poskytují nejmenší zkříženou rezistenci.

Doporučená schémata: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Nelson doporučuje DDKD4T místo AZT+3TC.

V současné době se plánuje přechod na nový koncept APT, založený na různých lécích s cílem vytvořit jednodušší léčebné režimy, včetně těch, kde lze léky užívat jednou denně. Doporučené režimy: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Použití jednoduchých a účinných režimů pro terapii první linie může prodloužit dobu její účinnosti, tj. snížit potřebu HAART druhé linie.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Antiretrovirová terapie u pacientů s asymptomatickou HIV infekcí

Dosud existují přesvědčivé důkazy o tom, že antiretrovirová terapie je úspěšná a indikovaná u všech pacientů se symptomatickou HIV infekcí bez ohledu na virovou nálož a počet CD4+ T-lymfocytů, ale u jedinců s asymptomatickou HIV infekcí s počtem CD4+ T-lymfocytů > 500/ml můžeme hovořit pouze o teoretické úspěšnosti použití antiretrovirových látek vzhledem k nedostatku údajů o dostatečně dlouhodobých pozorováních.

V současnosti používané kombinace antiretrovirových látek mají výrazný antivirový účinek, nicméně všechny mohou způsobovat nežádoucí účinky, komplikace a interagovat s jinými léky, proto by rozhodnutí o předepsání léčby pacientům s chronickou asymptomatickou HIV infekcí mělo být založeno na srovnání řady faktorů, které určují riziko a přínos léčby.

Závažnými argumenty ovlivňujícími rozhodnutí o zahájení terapie jsou: reálná nebo potenciální možnost dosáhnout maximálního potlačení replikace viru; zachování imunitních funkcí; zlepšení kvality života a jeho prodloužení; snížení rizika lékové rezistence v důsledku včasného potlačení replikace viru; minimální toxické účinky a lékové interakce.

Mezi negativní faktory pro včasné zahájení léčby, jako je antiretrovirová terapie, mohou patřit: potenciální nežádoucí účinky léků; potenciální riziko vzniku časné rezistence na léky; potenciální omezení budoucích možností léčby atd.

Při rozhodování o léčbě asymptomatických pacientů je třeba vzít v úvahu přání pacienta zahájit léčbu, stupeň existující imunodeficience určený počtem CD4+ T buněk, riziko progrese HIV určené hladinou HIV RNA v plazmě, potenciální přínos a riziko počáteční terapie a pravděpodobnost, že pacient bude dodržovat předepsaný režim.

Pokud je předepsána terapie, je nutné použít silné kombinace léků k dosažení snížení virové nálože na nedetekovatelnou úroveň. Obecně je antiretrovirová terapie indikována u všech pacientů s počtem CD4+ T-lymfocytů 10 000 KonHU (bDNA) nebo >20 000 kopií RNA (RT-PCR) v 1 ml plazmy.

U pacientů s asymptomatickou HIV infekcí však v současnosti existují dva přístupy k podávání antiretrovirové terapie: první je terapeuticky agresivnější přístup, kdy by většina pacientů měla být léčena v raných stádiích onemocnění, vzhledem k tomu, že HIV infekce je téměř vždy progresivní; druhý je terapeuticky opatrnější přístup, který umožňuje pozdější zahájení antiretrovirové terapie s přihlédnutím k míře očekávaného rizika a přínosu.

První přístup je založen na principu včasného zahájení terapie, než se rozvine významná imunosuprese a dosáhne se nedetekovatelné virové nálože. Proto by všichni pacienti s počtem CD4+ T-lymfocytů nižším než 500/ml, stejně jako pacienti s počtem CD4+ T-lymfocytů vyšším než 500/ml, ale virovou náloží vyšší než 10 000 kopií (bDNA) nebo 20 000 kopií (RT-PCR) v 1 ml plazmy, měli zahájit antiretrovirovou terapii. Včasná antiretrovirová terapie může pomoci zachovat imunokompetentní buňky a rozvinout adekvátní imunitní odpověď, proto se doporučuje, aby všem pacientům s primární infekcí byla pokud možno předepsána antiretrovirová terapie.

Při konzervativnějším přístupu se pacientům s nízkou virovou náloží a nízkým rizikem vzniku HIV onemocnění s počtem CD4+ T-lymfocytů nižším než 500/ml antiretrovirová terapie nepředepisuje. V takových případech pokračuje sledování a pozorování pacientů.

Pokud je antiretrovirová terapie zahájena u pacientů, kteří dříve neužívali antiretrovirové léky, měla by začít režimy, které zahrnují snížení virové zátěže na nedetekovatelné úrovně.

Na základě zkušeností s antiretrovirovými látkami se doporučuje antiretrovirová terapie dvěma nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy a jedním silným inhibitorem proteázy (PI). Možné jsou i jiné alternativní režimy. Zahrnují dva PI, jako je ritonavir a sachinavir (s jedním nebo dvěma nukleozidovými inhibitory reverzní transkriptázy) nebo nevirapin místo PI. Duální PI-antiretrovirová terapie s ritonavirem a sachinavirem bez NRTI potlačuje virémii pod limit detekce a je vhodná pro dávkování dvakrát denně; spolehlivost této kombinace však není dobře prokázána, proto se doporučuje přidat alespoň jeden NRTI, pokud je antiretrovirová terapie zahájena dvěma PI.

Nahrazení inhibitoru reverzní transkriptázy (PI) nevirapinem nebo použití dvou nukleozidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) samotných nesnižuje virovou zátěž pod detekční prahy tak dobře jako dva NRTI plus PI, takže tyto kombinace by měly být používány pouze tehdy, když není možná přísnější léčba. Někteří odborníci však diskutují o volbě trojité terapie, zahrnující buď PI, nebo nevirapin, u pacientů, kteří dříve neužívali antiretrovirová léčiva.

Jiné režimy s použitím dvou inhibitorů proteáz (PI) nebo PI a nenukleózových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) jako úvodní terapie jsou v současné době v klinických studiích. Klinické studie dvou schválených NNRTI, podpořené měřením virové nálože, prokázaly výhodu nevirapinu oproti delavirdinu.

Je třeba poznamenat, že ačkoli je 3TS v kombinaci s jinými NRTI silným nukleozidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (NUTR), mohou nastat situace, kdy není dosaženo úplné virové suprese a virová rezistence na 3TS se rychle rozvíjí. Proto se doporučuje optimální užívání tohoto léku v kombinaci se třemi nebo více antiretrovirovými látkami. Takové režimy by měly zahrnovat i další antiretrovirové látky, jako jsou NNRTI nevirapin a delavirdin, na které se rezistence rychle rozvíjí.

V posledních letech byly navrženy nové antiretrovirové terapie. Patří mezi ně efavirenz (Sustiva), zidovudin a lamivudin (možná Combivir), další možnost: indinavir, zidovudin a lamivudin, stejně jako efavirenz, d4T, ZTC).

Použití antiretrovirových látek v monoterapii není indikováno, s výjimkou případů, kdy není jiná možnost, nebo u těhotných žen k prevenci perinatální infekce.

Při zahájení léčby by měly být všechny léky užívány současně, v plné dávce, ale při užívání ritonaviru, nevirapinu a kombinace ritonaviru a sachinaviru by měly být dávky léků upraveny. Zvláštní pozornost je třeba věnovat lékovým interakcím IP s jinými léky.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Antiretrovirová terapie u pacientů s pokročilou HIV infekcí

Stádium HIV infekce u pacientů s oportunními infekcemi, syndromem úbytku hmotnosti nebo malignitami je považováno za pokročilé. Všichni pacienti s pokročilou HIV infekcí by měli dostávat antiretrovirovou terapii, ale je třeba zvážit určité zvláštní aspekty. Pokud má pacient akutní oportunní infekci nebo jinou komplikaci HIV infekce, je třeba při rozhodování o zahájení léčby pečlivě zvolit antiretrovirové režimy na základě toxicity léku, přijatelnosti zvolené terapie, lékových interakcí a laboratorních abnormalit. Počáteční antiretrovirová terapie by měla zahrnovat nejintenzivnější režimy (dva nukleozidní inhibitory reverzní transkriptázy: jeden inhibitor proteázy). Zahájená antiretrovirová terapie by neměla být přerušena během akutní oportunní infekce nebo malignity, pokud to není způsobeno lékovou toxicitou, intolerancí nebo lékovými interakcemi.

U pacientů s HIV infekcí progredující do AIDS, kteří dostávají komplexní kombinace antiretrovirových látek, je možný výskyt mnoha lékových interakcí, proto by volba měla být provedena s ohledem na všechny potenciální interakce a zkříženou toxicitu léků. Například užívání rifampicinu k léčbě aktivních forem tuberkulózy je problematické u pacientů užívajících inhibitory proteázy, které negativně ovlivňují metabolismus rifampicinu, ale zároveň jsou nezbytné pro účinné potlačení replikace viru u pacientů s pokročilou HIV infekcí. Naopak rifampicin snižuje koncentrace inhibitorů proteázy v krvi, což může způsobit, že zvolený režim nebude optimální. Přestože je rifampicin kontraindikován nebo se nedoporučuje pro současné užívání se všemi inhibitory proteázy, jeho užívání ve snížených dávkách je předmětem diskusí.

Mezi další faktory, které komplikují průběh pokročilé HIV infekce, patří syndrom chřadnutí a anorexie, jejichž přítomnost u pacienta může zhoršit vstřebávání některých inhibitorů proteázy a snížit účinnost léčby, jako je antiretrovirová terapie.

Potlačení kostní dřeně spojené s AZT, stejně jako neutropenie způsobená ddC, d4T a ddl, může zhoršit přímé účinky HIV, což může vést k lékové intoleranci.

Hepatotoxicita spojená s některými inhibitory proteázy (PI) může omezit jejich užívání, zejména u pacientů s jaterní dysfunkcí.

Absorpce a poločas některých léků mohou být změněny současným užíváním antiretrovirových látek, zejména inhibitorů proteázy (PI) a nenukleózových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI), jejichž metabolismus zahrnuje enzymy cytochromu P450: ritonavir, indipavir, sachinavir, nelfinavir a delavirdin jej inhibují, nevirapin ho indukuje. Inhibitory cytochromu P450 mají potenciál zvyšovat koncentrace některých léků, které mají podobné metabolické dráhy. Přidání inhibitoru cytochromu P450 může někdy zlepšit farmakokinetický profil vybraných látek (např. přidání ritonaviru k sachinaviru) a jejich antivirový účinek, ale tyto interakce mohou vést k život ohrožujícím následkům, proto by pacienti měli být informováni o všech možných důsledcích a rozhodnutí o předepsání takových kombinací by mělo být s pacientem dohodnuto.

Účinná antiretrovirová terapie je často spojena s určitým stupněm zotavení imunity. V tomto ohledu se u pacientů s pokročilou HIV infekcí a subklinickými oportunními infekcemi (atypické mykobakteriózy nebo CMV) mohou vyvinout nové imunitní odpovědi na patogen a v důsledku toho se u nich mohou objevit nové příznaky spojené se změnami imunitní a/nebo zánětlivé odpovědi. Tyto jevy by neměly být považovány za selhání antiretrovirové terapie. V takových případech je nutné léčit oportunní infekce souběžně s antiretrovirovou terapií a současně sledovat virovou nálož.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Antiretrovirová terapie pro akutní HIV infekci

Odhaduje se, že nejméně 50 % a možná až 90 % jedinců s akutní HIV infekcí má alespoň některé příznaky tzv. „akutního retrovirového syndromu“, a proto jsou kandidáty na časnou terapii. Přestože existují důkazy o krátkodobých účincích léčby na virovou zátěž a počet CD4+ T-lymfocytů, dlouhodobé klinické výsledky antiretrovirové terapie primární HIV infekce nejsou známy. Dosud dokončené klinické studie byly omezeny malým vzorkem, krátkou dobou sledování a často režimy, o kterých se v současnosti předpokládá, že mají suboptimální antivirovou aktivitu. Tyto studie však obecně podporují názor, že antiretrovirová terapie je během akutní HIV infekce nezbytná. Probíhající klinické studie zkoumají dlouhodobou klinickou účinnost účinnějších režimů.

Teoretické zdůvodnění včasné intervence je argumentováno následovně:

• je nutné potlačit počáteční „explozi“ virové replikace a snížit stupeň šíření viru v těle;
• je nutné snížit závažnost akutní fáze onemocnění;
• Je možné, že antiretrovirová terapie ovlivní počáteční lokalizaci viru, což může v konečném důsledku snížit rychlost progrese onemocnění;
• Je možné, že léčba sníží rychlost mutací virů potlačením jejich replikace.

Mnoho odborníků souhlasí s léčbou akutní HIV infekce na základě teoretických zdůvodnění, omezených dat z klinických studií svědčících v její prospěch a zkušeností klinických pracovníků specializujících se na HIV. Lékař i pacient však musí mít jasno v tom, že léčba primární HIV infekce je založena na teoretických úvahách a že potenciální přínosy popsané výše musí být zváženy oproti možným rizikům, která zahrnují:

• vedlejší účinky na kvalitu života spojené s toxickými účinky léků a charakteristikami jejich podávání;
• možnost rozvoje rezistence na léky, pokud počáteční antiretrovirová terapie účinně nepotlačí replikaci viru, což omezuje budoucí možnosti léčby;
• nutnost provádět léčbu na dobu neurčitou.

Antiretrovirová terapie se doporučuje všem pacientům s laboratorním průkazem akutní HIV infekce, který zahrnuje přítomnost HIV RNA v plazmě, stanovenou citlivým PCR testem, nebo bDNA v kombinaci se sérologií HIV (protilátky proti HIV). Přestože je plazmatická HIV RNA preferovanou diagnostickou metodou, může být vhodné testování antigenu p24, pokud toto testování není k dispozici.

Jakmile se lékař a pacient rozhodnou zahájit antiretrovirovou terapii primární HIV infekce, měli by se zaměřit na potlačení hladin HIV RNA v plazmě pod detekční práh. Současné zkušenosti naznačují, že antiretrovirová terapie akutní HIV infekce by měla zahrnovat kombinaci dvou nukleozidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) a jednoho silného inhibitoru proteázy (PI). Mohou být použity stejné léky, které se používají k léčbě rozvinuté HIV infekce.

Protože:

• Konečným cílem terapie je potlačit replikaci viru pod detekční práh,
• Přínosy terapie jsou založeny především na teoretických úvahách a
• Vzhledem k tomu, že dlouhodobý klinický přínos dosud nebyl prokázán, není žádný režim, u kterého se neočekává maximální potlačení virové replikace, přijatelný pro osoby s akutní HIV infekcí. Pro další prozkoumání role antiretrovirové terapie u primární infekce jsou zapotřebí další klinické studie.

Plazmatické stanovení HIV RNA a počtu CD4+ buněk, stejně jako sledování toxicit v akutní fázi HIV infekce, by mělo být prováděno podle obvyklých pokynů, tj. na začátku léčby, po 4 týdnech a poté každé 3–4 měsíce. Někteří odborníci se domnívají, že není nutné měřit HIV RNA ve 4. týdnu k posouzení účinnosti terapie akutní infekce, protože virová nálož se může snížit (ve srovnání s vrcholem) i bez léčby.

Mnoho odborníků se také domnívá, že kromě pacientů s akutní HIV infekcí je léčba nutná i u jedinců s potvrzenou sérokonverzí v předchozích 6 měsících. Ačkoli počáteční „výbuch“ virémie u infikovaných dospělých obvykle odezní do dvou měsíců, léčba v této době je odůvodněna skutečností, že replikace viru v lymfoidní tkáni v prvních 6 měsících po infekci stále není imunitním systémem maximálně potlačena.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Antiretrovirová terapie a přestávky

Někdy se z nějakého důvodu (neúnosné vedlejší účinky, lékové interakce, nedostatek léku atd.) antiretrovirová terapie přeruší. Neexistují spolehlivé informace o tom, kolik dní, týdnů nebo měsíců lze jeden lék nebo celou kombinaci přerušit bez následků. Pokud je nutné antiretrovirovou terapii přerušit na delší dobu, je teoreticky lepší vysadit všechny léky, než pokračovat v léčbě jedním nebo dvěma antiretrovirovými léky. Tento přístup umožňuje minimalizovat riziko vzniku rezistentních kmenů viru.

Přerušení antivirové terapie doporučují i domácí autoři. Přerušení je však možné pouze za předpokladu kontroly hladiny CD4 buněk a virové nálože.

O přestávkách v léčbě se hodně diskutuje. Někteří autoři navrhují intermitentní terapii, jiní považují za vhodné dělat přestávky v léčbě. Intermitentní antiretrovirová terapie se doporučuje pacientům, jejichž HIV RNA klesne pod 500 kopií na ml, přičemž přestávky jsou považovány za možné od 3 do 6 měsíců. Nejperspektivnější je dělat tyto přestávky u pacientů, jejichž virová nálož je pod 50 kopií na ml a CD4 je nad 300 na mm3. Dybul M a kol., 2001 doporučují následující režim intermitentní terapie: zerit a lamivudin, indinavir po dobu 7 dnů, 7 dnů přestávka a tato léčba pokračuje po dobu jednoho roku. Autoři uvádějí pozitivní výsledek používání tohoto režimu. Podle Faussiho, 2001, měli pacienti na intermitentní terapii méně výrazný syndrom lipodystrofie a byl pozorován pokles celkových triglyceridů a cholesterolu.

Následně Dybul a kol. analyzovali výsledky léčby 70 pacientů, kteří byli léčeni po dobu 8 týdnů a 4 týdnů bez léčby (intermitentní antiretrovirová terapie). Během každého vysazení léku se virová nálož zvýšila přibližně o 20 %. Počet CD4 buněk se snížil, ale ne významně. Snížila se také hladina lipidů v krvi. Podle nejnovějších doporučení se při virové náloži nad 30–50 kopií RNA na ml a CD4 buňkách pod 400 doporučuje antiretrovirová terapie dlouhodobě, přerušení je však možné, ale pouze v situaci, kdy dochází ke stabilnímu potlačení virové replikace a významnému zlepšení imunologických parametrů. Pacienti s anamnézou CD4 pod 200 a registrovanými oportunními infekcemi by měli být systematicky na farmakoterapii bez jakýchkoli přerušení.

Speciální švýcarsko-španělské studie prokázaly, že intermitentní antiretrovirová terapie u pacientů s hladinami HIV RNA pod 400 kopií na ml a CD4 nad 300 na mm3 ^, kteří dostávali vysoce aktivní antiretrovirovou terapii ve čtyřech cyklech po 8 týdnech léčby a 2 týdnech přestávek, byla úspěšná. Léčba byla ukončena po 40 týdnech a pacienti terapii nedostávali až do 52 týdnů včetně, nicméně antiretrovirová terapie byla předepsána, pokud hladina HIV RNA v plazmě vzrostla nad 5000 kopií na ml.

Multicentrické studie provedené C. Fagardem (2000), Lorim a kol. (2000-2002) ve městech Itálie a USA prokázaly možnost a perspektivy přerušení antiretrovirové terapie. Použití komplexu 3-4 antivirových látek může u chronických pacientů s HIV infekcí poskytnout dočasný účinek v HAART, ale může být doprovázeno opětovným zvýšením virové nálože a snížením CD4 lymfocytů. Vzhledem k tomu se navrhuje používat léky, které zvyšují počet HIV-specifických Th1 T-lymfocytů buněčné imunity a hladinu gama interferonu během přestávek v léčbě.

Proto je antiretrovirová terapie s přerušeními opodstatněná a vhodná. Zároveň vyžadují kontrolní stanovení CD4 a virové nálože alespoň jednou měsíčně nebo lépe po 2 týdnech po ukončení HAART.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Úprava neúčinných režimů antiretrovirové terapie

Antiretrovirová terapie může být neúčinná. Dochází k ní v důsledku mnoha okolností, jako je počáteční virová rezistence na jedno nebo více látek, změněná absorpce nebo metabolismus léků, nežádoucí účinky farmakokinetiky léků na hladinu terapeutických látek atd.

Hlavním parametrem při hodnocení terapeutického výsledku je virová nálož. Klinické komplikace a změny v počtu CD4+ T buněk mohou doplnit test virové nálože při hodnocení odpovědi na terapii.

V případě terapeutického selhání jsou kritéria pro změnu antiretrovirové terapie následující:

• snížení hladiny HIV RNA v plazmě po 4–8 týdnech od zahájení léčby o méně než 0,5–0,7 log|n;
• neschopnost snížit virovou zátěž na nedetekovatelnou úroveň během 4-6 měsíců od zahájení léčby;
• obnovení detekce viru v plazmě po počátečním potlačení na nedetekovatelné hladiny, což potvrzuje rozvoj rezistence;
• trojnásobné nebo vícenásobné zvýšení HIV RNA v plazmě;
• nedetekovatelná virémie u pacientů užívajících duální kombinovanou terapii nukleozidovými inhibitory reverzní transkriptázy (pacienti užívající duální inhibitory reverzní transkriptázy, kteří dosáhnou cíle nedetekovatelné virové nálože, mají na výběr, zda v tomto režimu budou pokračovat, nebo zda přejdou na režim s vyšší prioritou. Předchozí zkušenosti ukazují, že více pacientů setrvávajících na duální terapii nukleozidovými inhibitory reverzní transkriptázy nakonec zažije virologické selhání ve srovnání s pacienty užívajícími režimy s vyšší prioritou);
• přetrvávající pokles počtu CD4+ T buněk potvrzený alespoň dvěma samostatnými studiemi;
• klinické zhoršení.

Antiretrovirová terapie by měla být změněna u tří kategorií pacientů:

• jedinci užívající jeden nebo dva nukleozidní inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) s detekovatelnou nebo nedetekovatelnou virovou náloží:
• osoby užívající silnou kombinovanou terapii, včetně IP, s recidivující neurémií po počátečním potlačení na nedetekovatelné úrovně;
• lidé užívající silnou kombinovanou terapii, včetně AI, jejichž virová nálož nikdy neklesla na nedetekovatelné úrovně.

Modifikovaný režim pro všechny pacienty by měl co nejvíce potlačit virovou aktivitu; u první kategorie lidí je však výběr nových kombinací mnohem širší, protože neužívali intravenózní antikoncepci.

Diskuse o alternativních režimech by měla zohlednit sílu substitučního režimu, snášenlivost léku a dodržování režimu pacientem.

Doporučení pro úpravu terapie (Pokyny pro léčbu HIV infekce u dospělých a dospívajících, Ministerstvo zdravotnictví USA, květen 1999).

Doporučení pro změny v terapii se liší v závislosti na indikacích pro změny. Pokud bylo dosaženo požadovaného snížení virové nálože, ale u pacienta se rozvine toxicita nebo intolerance, mělo by být provokující činidlo nahrazeno jiným činidlem ze stejné třídy látek s odlišným profilem toxicity a snášenlivosti. Na sedmém evropském sympoziu o terapii HIV „Pro život“ v Budapešti ve dnech 1.–3. února 2002 byly relevantní následující otázky v terapii HIV: co dělat po prvním selhání, jak zvolit terapii druhé linie, snaha nalézt režim, který dokáže co nejvíce potlačit HIV RNA na

• Analýza anamnézy - výběr antiretrovirového léku na základě odborného posudku a standardu péče
• Analýza rezistence: genotypová a/nebo fenotypová, zkřížená rezistence.
• Pečlivé posouzení snášenlivosti/toxicity.
• Při stanovení koncentrací léčiv v těle je třeba vzít v úvahu následující:
  • dodržování léčby;
  • lékové interakce - IP, v kombinaci s jejich zesílením ritonavirem, s ohledem na toxicitu a zejména mitochondriální hypertoxicitu;
  • sledování koncentrací léků;
  • farmakokinetika léků.

Pokud bylo dosaženo požadovaného snížení virové nálože, ale pacient dostával neprioritní režim (dva nukleozidní inhibitory reverzní transkriptázy nebo monoterapii), lze v zahájené terapii pokračovat za pečlivého sledování hladiny virové nálože nebo lze k současnému režimu přidat další lék dle intenzivních terapeutických režimů. Většina odborníků se domnívá, že užívání neintenzivních režimů končí selháním a doporučuje prioritní režimy. Existují důkazy potvrzující selhání terapeuticky účinných režimů včetně inhibitorů proteáz (PI) v důsledku vývoje zkříženě rezistentních kmenů HIV, zejména pokud replikace viru nebyla zcela potlačena. Tyto jevy jsou nejcharakterističtější pro třídu PI. Je zřejmé, že virové kmeny, které se staly rezistentními na jeden z PI, se stávají méně citlivými na většinu nebo všechny PI. Úspěch kombinace PI + dva NNRTI tedy může být omezený, i když se všechny složky liší od předchozího režimu, v takovém případě je možná změna na dva PI. Možné kombinace dvou PI jsou v současné době aktivně studovány.

Změna léčebného režimu z důvodu terapeutického selhání by ideálně měla zahrnovat nahrazení všech složek léky, které pacient dříve neužíval. Obvykle se používají dva nové nukleozidní inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) a jeden nový inhibitor proteázy (PI), dva PI s jedním nebo dvěma novými NRTI nebo PI v kombinaci s NNRTI. Úprava dávky může být nutná z důvodu lékových interakcí, pokud se používají inhibitory proteázy nebo PI + NNRTI.

Jsou zdůvodněny různé režimy antivirové terapie. Antiretrovirová terapie - monoterapie domácími léky - timazid 0,2x3krát, fosfazid 0,4x3krát denně se doporučuje v počátečních stádiích HIV infekce s počtem CD4 buněk pod 500 a/nebo s virovou náloží 20 000 až 100 000 kopií HIV RNA. Bi-antiretrovirová terapie s použitím inhibitorů reverzní transkriptázy je indikována při klinických projevech a při neúčinnosti monoterapie, s přihlédnutím k počtu CD4 buněk a úrovni virové nálože. Autoři však považují za možné předepsat kombinovanou terapii pouze podle klinických indikací při absenci laboratorních údajů.

Přední vědec v této problematice B. Gazzard (1999) vykresluje pesimistický obraz budoucí terapie HIV infekce. Standardní vysoce aktivní antiretrovirová terapie, zahrnující 2 nukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) v kombinaci s inhibitory proteázy nebo NNRTI, snižuje virovou zátěž na úroveň nedetekovatelnou i těmi nejcitlivějšími metodami. Taková antiretrovirová terapie je standardem pro léčbu pacientů, kteří dosud antiretrovirovou terapii nedostávali.

Za prvé však dlouhodobé, tříleté klinické studie vrhají pochybnosti na účinnost léčby. Za druhé, náklady na kombinovanou terapii po dobu jednoho roku jsou poměrně vysoké. Za třetí, studie zahrnující pohodlí, toxicitu, farmakologické interakce, rezistenci a nedostatek účinku vyžadují nové nápady pro antiretrovirovou terapii.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Dodržování léčebného režimu HIV

Vysoce aktivní antiretrovirová terapie si vyžádala dodržování léčebného režimu pro dosažení dobrých výsledků. Důsledkem nedodržování předepsaného léčebného režimu je riziko, že lék nebude mít účinek. Hlavním nebezpečím je, že nedostatečná dávka antiretrovirového léku v důsledku nedodržování léčebného režimu může vést ke zvýšení množství DNA v plazmě, rozvoji lékové rezistence a negativním důsledkům z hlediska progrese onemocnění a úmrtí. Faktory, které ovlivňují přesnost příjmu léků pacientem, jsou:

• stádiu onemocnění si musí být pacient vědom nebezpečí, které onemocnění představuje, a věřit, že dodržování léčebného režimu toto nebezpečí sníží;
• léčebný režim musí naznačovat, že pacient rozumí složitosti, trvání, bezpečnosti a nákladům navrhovaného léčebného režimu;
• vztah mezi pacientem a zdravotnickým pracovníkem, lékař musí sledovat nutnost důsledného dodržování předepsaného léčebného postupu s ohledem na přínos pro pacienta a průběh onemocnění.

Počáteční antiretrovirová terapie by měla být pečlivě vybrána s ohledem na přání a životní styl pacienta. Zapojení farmakologa, který má podrobné farmakologické charakteristiky léku, je nesmírně důležité. Lékárník by měl s pacientem probrat počet tablet, které má užívat denně, možnost volby vhodných možností léčby, nutnost dodržování intervalů mezi dávkami, dietní požadavky a dietní omezení. Zvláště důležité je zvážit nežádoucí účinky a také možnost lékových interakcí (viz přílohy). Je také nutné vzít v úvahu omezení podmínek skladování léků. Některé léky jsou skladovány za zvláštních podmínek, což je třeba vzít v úvahu u těch, kteří užívají léky mimo domov. Někteří pacienti mají potíže s polykáním, u kterých by měly být zvoleny léky v tekuté formě.

Jedním z nejdůležitějších aspektů je spojenectví mezi pacientem a zdravotnickým pracovníkem, založené na respektu ke stranám a poctivé výměně informací (porozumění - „compliance“). Pro zlepšení dodržování léčebného režimu je nutné zohlednit individuální potřeby každého konkrétního pacienta, vysvětlit mu předepsané pokyny a připomenout mu dodržování režimu a léčebného schématu. Po každé konzultaci je vhodné ověřit, co si pacient pamatoval. Během následných pozorování je vhodné mít s pacientem blízký kontakt, možnost návštěvy nebo telefonátu k objasnění obtíží s užíváním léků a dodržováním léčebného režimu. Je nutné dodržovat pravidlo: poskytnout pacientovi nejlepší lék s ohledem na jeho životní styl. Lékárník, který s pacientem prodiskutuje všechny otázky týkající se užívaných léků, může hrát důležitou roli a pomoci HIV pozitivní osobě dosáhnout nejlepšího výsledku léčby.

Důvody nízké adherence k APT:

• problém psychické adekvátnosti pacienta (deprese, drogová závislost, psychotropní vedlejší účinky léků),
• značný počet tablet k dennímu užívání (někdy kolem 40),
• několik dávek léků denně,
• obtížné podmínky pro užívání léků spojené s:
  • denní doba,
  • přítomnost, povaha a doba příjmu potravy,
  • užívání jiných léků,
  • zvláštnosti podávání (například indinavir se musí zapít alespoň 1,5 litrem tekutiny, což při 3 dávkách představuje 4,5 litru denně),
  • velké tablety a kapsle,
  • nepříjemná chuť léků (například ritonavir chutná jako směs alkoholu a ricinového oleje),
  • závažné nežádoucí účinky (zejména z centrálního nervového systému, ligudystrofie, hyperglykémie, laktátová acidóza, hyperlipidemie, krvácení, osteoporóza, vyrážka atd.),
  • pokračující užívání drog.

Nízká adherence k terapii vede k:

• zvýšení virové nálože, zhoršení stavu a zvýšení úmrtnosti,
• rozvoj rezistence,
• prudký pokles jeho účinnosti.

Nedostatečná adherence k léčbě je hlavním důvodem snížení účinnosti ART. Nejčastějšími důvody špatné adherence jsou: velká zaneprázdněnost nebo zapomnětlivost pacientů (52 %), pobyt mimo domov (46 %), změny životního stylu (45 %), deprese (27 %), nedostatek léků (20 %) atd. To znamená, že prevalence porušení předepsaného léčebného režimu se pohybuje od 23 % do 50 %. Skutečným způsobem, jak zlepšit adherenci, je užívání jednodušších léčebných režimů, nejlépe s podáváním jednou denně, například ddl (videx) 400 mg, lamivudin (epivir) 300 mg, zerit (stavudin) 1,0 denně atd.

Režim s jednou denní dávkou, jak ukazuje N. Nelson (2002), je účinný a dobře snášený. Snížení počtu tablet usnadňuje podávání, zlepšuje adherenci a má proto potenciální terapeutický úspěch.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Antiretrovirová terapie: vedlejší účinky

Podle klasifikace (Pokyny pro antiretrovirovou léčbu, 2002) se rozlišují nežádoucí účinky specifické pro danou třídu léků (charakteristické pro danou třídu léků) a nežádoucí účinky charakteristické pro konkrétní léky v rámci dané třídy.

Nežádoucí účinky specifické pro danou třídu nukleozidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI): hyperlaktatemie s možnou steatózou jater, ve vzácných případech - lipodystrofie (Lenzon, 1997).

Mezi specifické nežádoucí účinky IP patří gastrointestinální poruchy, hyperlipidemie, lipodystrofie a snížená citlivost periferních tkání na inzulín. Metabolické poruchy způsobené IP korelují s délkou jejich užívání. Poruchy metabolismu lipidů mohou být rizikovým faktorem rozvoje kardiovaskulárních onemocnění.

Přístupy ke snižování nežádoucích účinků APT: výběr lékových kombinací s minimálními nežádoucími účinky, optimalizace dávek léků (využití monitorování), možnost přerušení léčby, pozdější zahájení terapie nebo střídavé podávání různých režimů, použití nových, méně toxických léků nebo méně toxických lékových forem.

Užívání inhibitorů proteázy vedlo k rozvoji lipodystrofického syndromu, který je charakterizován redistribucí tukových usazenin: úbytkem tukové tkáně v obličeji a ukládáním tuku v oblasti břicha a krku (buvolí hrb) se zvětšením prsou, dále cukrovkou a rizikem kardiovaskulárních onemocnění. Inhibitory reverzní transkriptázy se na tomto syndromu podílejí méně. Autor uvádí popis tohoto syndromu s ohledem na údaje z další literatury. Fyzikální a metabolické poruchy u lipodystrofického syndromu

A. Jeden nebo více z následujících příznaků během užívání inhibitorů proteázy.

1. Redukce nebo úbytek tuku na obličeji, pažích, nohou.
2. Hromadění tuku na břiše, zadní straně krku („buvolí hrb“) a hrudníku u žen.
3. Suchá kůže a rty.

B. Metabolické poruchy

Hyperlipidemie je specifický účinek inhibitorů proteázy (PI). Délka léčby PI je významným rizikovým faktorem pro rozvoj metabolických poruch. Hypercholesterolemie se vyvine u 26 % pacientů, kteří užívali PI po dobu 1 roku, u 51 % po 2 letech a u 83 % po 3 letech. Lipodystrofie se vyvine u více než 60 % pacientů, kteří užívali PI (Saag M., 2002). Tito pacienti mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění. Příznaky nejsou důvodem k vysazení inhibitorů proteázy. Je nutné rozhodnout o přechodu na naefavirenz nebo předepsání inhibitoru proteázy atazanaviru, který lipopolydystrofii nezpůsobuje a je dokonce schopen syndrom korigovat.

Léky k léčbě dyslipidémie:

• Statiny - potlačují syntézu cholesterolu.

Fibráty – stimulují aktivitu LP-lipázy. Pryskyřice adsorbující žluč – zvyšují odstraňování cholesterolu a lipidů z těla.

Lipostat (pravastatin sodný). Jedna tableta obsahuje 10 nebo 20 mg pravastatinu sodného. Pomocné látky: laktóza, povidon, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a magnesium-stearát.

Lipostat patří do třídy inhibitorů HMG-CoA reduktázy, nových hypolipidemických látek, které snižují biosyntézu cholesterolu. Tyto látky jsou kompetitivními inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A (HMG-CoA) reduktázy, enzymu, který katalyzuje počáteční fázi biosyntézy cholesterolu, konkrétně přeměnu HMG-CoAM na mevalonát, která určuje rychlost celého procesu.

Léčba přípravkem Lipostat by měla být považována za jednu ze složek intervence zaměřené na řešení více rizikových faktorů u jedinců se zvýšeným rizikem aterosklerotického cévního onemocnění v důsledku hypercholesterolemie.

Lipostat by měl být používán jako doplněk k dietě s omezeným příjmem nasycených tuků a cholesterolu v případech, kdy je odpověď na dietu a jinou nefarmakologickou léčbu nedostatečná.

Způsob podání a dávkování. Před zahájením léčby přípravkem Lipostat by měla být pacientovi předepsána standardní dieta ke snížení cholesterolu. Během léčby lékem by měl pacient tuto dietu nadále dodržovat. Doporučená dávka přípravku Lipostat je 10 až 40 mg jednou denně před spaním. Obvyklá počáteční dávka je 10–20 mg. Pokud je koncentrace cholesterolu v séru významně zvýšená (například celkový cholesterol je vyšší než 300 mg/dl), lze počáteční dávku zvýšit na 40 mg denně. Lipostat lze užívat bez ohledu na dobu jídla a denní dávku lze rozdělit do několika dávek. Vzhledem k tomu, že maximální účinek předepsané dávky se projeví do čtyř týdnů, měly by být během tohoto období pravidelně stanoveny hladiny lipidů a dávka by měla být odpovídajícím způsobem upravena s ohledem na pacientovu reakci na lék a stanovená léčebná pravidla.

Mezi závažné komplikace patří osteopenie, osteoporóza a osteoneuróza. Pacientům s bolestmi kostí nebo kloubů se doporučuje rentgenové vyšetření. Léčba se provádí pomocí vápenato-fosforových a vitamínových přípravků. Chirurgická léčba je indikována při osteonekróze a patologických zlomeninách.

Pokyny pro integrované užívání léků

1. Očekávejte odchylky od léčebného režimu. Vždy předpokládejte, že léčebný režim nebude dodržován.
2. Zvažte léčbu z pohledu pacienta. Poskytovatelé zdravotní péče by měli rozumět situaci každého jednotlivého pacienta. Lékař by si měl být vědom pacientových očekávání, cílů, pocitů a názorů na nemoc a léčbu.
3. Rozvíjet partnerství mezi pacientem a lékařem. Odpovědnost za učiněná rozhodnutí by měla být rovnoměrně rozdělena mezi pacienta a lékaře. To znamená, že pacient by měl dostávat dostupné a srozumitelné informace, aby mohl činit adekvátní rozhodnutí ohledně léčby.
4. Zaujměte postoj zaměřený na pacienta. Spokojenost pacienta je hlavním kritériem. Pacientovy otázky, přání a pocity by měly tvořit výchozí bod terapie. Jakékoli odchylky by měly být prodiskutovány.
5. Individualizujte léčbu. Všechny aspekty terapie a všechny potřebné pomůcky pro terapii by měly být projednávány individuálně. Je třeba se vyhnout univerzálním řešením.
6. Zapojte rodinu do společné práce. Rodina a blízcí přátelé by měli být zapojeni do procesu léčby a poskytovat jim podporu. Pacientovi by mělo být poskytnuto pomoci, aby během boje s nemocí neopouštěl sociální prostředí.
7. Zajistěte trvání a dostupnost. Pacient si musí být naprosto jistý trváním a dostupností terapie.
8. Zvažte služby dalších sociálních a zdravotních odborníků. Lékař může poskytnout pouze část odborné pomoci v boji s nemocí. Musí být zapojeni i další specialisté.
9. Vše opakujte. Snaha o dosažení spolupráce v rámci terapeutického vztahu musí probíhat průběžně po celou dobu léčby.
10. Nevzdávejte to. Otázka dodržování léčebného režimu je extrémně složitá a mnohostranná. Postoj k nemoci a smrti je základním tématem života, zejména ve vztahu mezi lékařem a pacientem. Pouze v úzké a neustálé spolupráci mohou lékař a pacient dosáhnout úspěchu.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]