Antifosfolipidový syndrom - léčba

V světové literatuře jsou popsány následující hlavní směry léčby antifosfolipidového syndromu:

• glukokortikoidy v kombinaci s antikoagulancii a antiagregačními látkami;
• podávání glukokortikoidů společně s kyselinou acetylsalicylovou;
• korekce hemostázového systému pomocí antikoagulancií a antiagregačních látek;
• monoterapie kyselinou acetylsalicylovou;
• monoterapie heparinem sodným;
• vysoké dávky intravenózních imunoglobulinů.

Podle některých výzkumníků zlepšuje užívání prednisolonu spolu s kyselinou acetylsalicylovou výsledky těhotenství u pacientek s antifosfolipidovým syndromem. Jiní autoři poukazují na velké množství komplikací glukokortikoidní terapie - steroidní vředy, gestační diabetes mellitus, osteoporózu atd. Je třeba poznamenat, že výše uvedené nežádoucí účinky jsou pozorovány při užívání vysokých dávek prednisolonu - až do 60 mg/den.

Studie provedená F. Cowchockem (1992) prokázala účinnost terapie nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové v kombinaci s heparinem sodným v jedné skupině a prednisolonem (40 mg/den) v jiné skupině. Procento narozených životaschopných dětí bylo přibližně stejné - asi 75 %, ale ve skupině užívající prednisolon bylo zaznamenáno více komplikací.

Bylo zjištěno, že terapie antikoagulancii a antiagregačními látkami v kombinaci (heparin sodný v dávce 10 000 IU/den + kyselina acetylsalicylová v dávce 75 mg/den) je účinnější než monoterapie kyselinou acetylsalicylovou - 71 %, respektive 42 % životaschopných porodů.

Bez terapie je narození životaschopných dětí pozorováno pouze v 6 % případů.

V posledních letech se zahraniční autoři pokoušejí rozdělit pacienty s antifosfolipidovým syndromem do skupin na základě anamnestických údajů s následným předepsáním léčebných režimů.

U žen s klasickým antifosfolipidovým syndromem s anamnézou trombózy je tedy nutné předepsat heparinovou terapii od raných fází těhotenství (od okamžiku vizualizace vajíčka) pod kontrolou koagulačních testů, a také kyselinu acetylsalicylovou (81–100 mg/den), kombinovaný lék obsahující vápník a cholekalciferol.

V případě preeklampsie v anamnéze se kromě antikoagulační a antiagregační terapie používají intravenózní imunoglobuliny v dávce 400 mg/kg po dobu 5 dnů každý měsíc (tato metoda se u nás nepoužívá).

V případě ztráty plodu bez anamnézy cévní trombózy se používá antikoagulační a antiagregační terapie v nízkých, udržovacích dávkách (kyselina acetylsalicylová do 100 mg/den, heparin sodný v dávce 10 000 IU/den, nízkomolekulární hepariny v profylaktických dávkách).

Cirkulace ACL i ve vysokých titrech bez anamnézy trombózy a potratu nevyžaduje farmakoterapii; indikováno je pouze pozorování.

Byl vyvinut a aplikuje se schéma pro léčbu pacientů s antifosfolipidovým syndromem.

• Nízkodávková glukokortikoidní terapie - 5–15 mg/den, přepočteno na prednisolon.
• Korekce hemostatických poruch pomocí antiagregačních látek a antikoagulancií.
• Prevence placentární insuficience.
• Prevence reaktivace virové infekce u nositelů viru herpes simplex typu II a cytomegaloviru.
• Léčba placentární insuficience.
• Terapeutická plazmaferéza dle indikací.

V současné době je užívání vysokých dávek glukokortikoidů (40–60 mg/den) považováno za neopodstatněné vzhledem k vysokému riziku nežádoucích účinků. Glukokortikoidní terapii používáme v nízkých a středních dávkách (5–15 mg v přepočtu na prednisolon) po celou dobu těhotenství a 10–15 dní poporodního období s následným postupným vysazováním.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat korekci hemostatických cévně-destičkových a mikrocirkulačních poruch. V případě hyperfunkce destiček je patogeneticky nejvíce opodstatněné použití dipyridamolu (75-150 mg denně). Lék zlepšuje uteroplacentární a fetoplacentární průtok krve, recidivuje morfofunkční poruchy placenty. Dipyridamol je navíc jedním z mála antiagregačních látek povolených k použití v časném těhotenství. Monitorování hemostatických parametrů se provádí jednou za 2 týdny, během výběru terapie - dle indikací.

Jako alternativa je přijatelné použití kyseliny acetylsalicylové (81–100 mg/den).

V případech, kdy je patologická aktivita krevních destiček kombinována s hyperkoagulací v plazmatické vazbě a výskytem markerů intravaskulární koagulace krve, je včasné použití malých dávek heparinu sodného (5000 U 2-3krát denně subkutánně) patogeneticky opodstatněné. Délka léčby heparinem určuje závažnost poruch hemostázy. Podávání malých dávek kyseliny acetylsalicylové (81-100 mg/den) pomáhá zesílit účinek heparinu a zabraňuje rozvoji hyperkoagulace. Použití nízkomolekulárních heparinů zůstává jednou z hlavních metod patogenetické léčby antifosfolipidového syndromu.

Při použití nízkomolekulárních heparinů se mnohem méně často vyvíjí taková závažná komplikace, jako je heparinem indukovaná trombocytopenie, spojená s imunitní odpovědí na tvorbu komplexu heparin-antiheparinový faktor krevních destiček.

Nízkomolekulární hepariny s menší pravděpodobností způsobují osteoporózu i při dlouhodobém užívání, takže jejich užívání během těhotenství je bezpečnější a oprávněnější.

K prevenci osteoporózy se předepisují přípravky vápníku - 1500 mg/den uhličitanu vápenatého v kombinaci s cholekalciferolem.

Nízkomolekulární hepariny způsobují hemoragické komplikace méně často než heparin sodný a tyto komplikace jsou méně nebezpečné. Infiltrace a bolest, hematomy, běžné u injekcí heparinu sodného, jsou při použití nízkomolekulárních heparinů výrazně méně výrazné, takže je pacienti lépe snášejí, což umožňuje dlouhodobé užívání těchto léků.

Na rozdíl od konvenčního heparinu sodného nízkomolekulární hepariny zpravidla nestimulují ani nezvyšují agregaci krevních destiček, ale naopak ji oslabují, což činí jejich použití vhodnějším pro prevenci trombózy.

Nízkomolekulární hepariny si zachovaly pozitivní vlastnosti heparinu sodného. Je nesmírně důležité, že nepronikají placentární bariérou a lze je použít k prevenci a léčbě těhotných žen bez jakýchkoli negativních důsledků pro plod a novorozence.

Hlavními léky používanými v porodnické praxi jsou enoxaparin sodný, dalteparin sodný a nadroparin vápenatý. Pro terapeutické účely je opodstatněné užívat léky 2krát denně, protože jejich poločas rozpadu je až 4 hodiny, ale účinek léků trvá až 24 hodin. Použití nízkomolekulárních heparinů v nízkých dávkách nevyžaduje tak přísnou kontrolu hemostázy jako při použití heparinu sodného. Dávky léků:

• enoxaparin sodný - profylaktická dávka 20-40 mg jednou denně, terapeutická - 1 mg/kg tělesné hmotnosti (rozložení denní dávky do 1 nebo 2 subkutánních injekcí);
• dalteparin sodný - 2500–5000 IU 1–2krát denně nebo 50 IU/kg tělesné hmotnosti;
• nadroparin vápenatý - 0,3-0,6 ml (2850-5700 IU) 1-2krát denně, terapeutická dávka je 0,01 ml (95 IU) / kg 2krát denně. Kombinovaná terapie s glukokortikoidy, imunoglobuliny, antikoagulancii a antiagregačními látkami však ne vždy vede k požadovanému výsledku kvůli možnému rozvoji lékové intolerance, nedostatečné účinnosti použitých dávek a také kvůli výskytu nežádoucích účinků. Kromě toho existuje kategorie pacientů rezistentních na farmakoterapii.

Plazmaferéza má řadu specifických účinků. Podporuje detoxikaci, korekci reologických vlastností krve, imunokorekci a zvýšenou citlivost na endogenní a léčivé látky. To vytváří předpoklady pro její použití u pacientů s antifosfolipidovým syndromem.

Použití plazmaferézy mimo těhotenství umožňuje snížit aktivitu autoimunitního procesu, normalizovat hemostatické poruchy před gestačním obdobím, protože těhotenství se stává kritickým momentem pro průběh antifosfolipidového syndromu v důsledku rozvoje hyperkoagulace u těchto pacientek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikace pro plazmaferézu během těhotenství

• vysoká aktivita autoimunitního procesu;
• hyperkoagulace jako projev chronického syndromu diseminované intravaskulární koagulace, která neodpovídá gestačnímu věku a nelze ji korigovat léky;
• alergické reakce na podávání antikoagulancií a antiagregačních látek;
• aktivace bakteriálně-virové infekce (chorioamnionitidy) během těhotenství v reakci na použité glukokortikoidy;
• exacerbace chronické gastritidy a/nebo žaludečního vředu, dvanáctníkového vředu, vyžadující snížení dávek glukokortikoidů nebo ukončení imunosupresivní terapie.

Technika plazmaferézy zahrnuje exfuzi 30 % objemu cirkulující plazmy v jednom sezení, což je 600–900 ml. Plazmasubstituce se provádí koloidními a krystaloidními roztoky. Poměr objemu odebrané plazmy k objemu roztoků nahrazujících plazmu je mimo těhotenství 1:1 a během těhotenství 1:1,2 za použití 100 ml 10% roztoku albuminu. Plazmaferéza se stala účinnou metodou léčby pacientů s antifosfolipidovým syndromem a lze ji použít v kombinaci s jinými léky.

V některých případech, zejména u vironosičů, může dlouhodobé užívání glukokortikoidů způsobit chorioamnionitidu, která nepříznivě ovlivňuje průběh těhotenství a vede k infekci plodu. Aby se zabránilo aktivaci chronické infekce, používá se intravenózní kapkové podávání normálního lidského imunoglobulinu v dávce 25 ml obden třikrát v každém trimestru těhotenství nebo 10% roztok imunoglobulinu (γ-globulinu) v dávce 5 g v intervalech 1–2 dnů, 2 podání v rámci kúry.

Vyšetření a léková příprava pacientek s antifosfolipidovým syndromem by měly být provedeny před otěhotněním. Vyšetření začíná sběrem anamnézy, přičemž pozornost je věnována potratům v různých fázích těhotenství, rozvoji gestózy, hypotrofii plodu, placentární insuficienci, trombóze různých lokalizací. Dalším krokem je stanovení přítomnosti lupusového antikoagulancia, LAC a kontrola hemostázy. V případě pozitivního testu na lupusové antikoagulancia a přítomnosti LAC by se vyšetření mělo opakovat v intervalu 6-8 týdnů. Během této doby by se mělo provést vyšetření a léčba pohlavně přenosných infekcí, stejně jako komplexní vyšetření, včetně hormonálního profilu, HSG, ultrazvuku, genetického poradenství. V případě opakovaných pozitivních testů na lupusové antikoagulancia a změn v parametrech hemostasiogramu by se měla léčba zahájit mimo těhotenství. Terapie se volí individuálně v závislosti na aktivitě autoimunitního procesu a zahrnuje antiagregační látky, antikoagulancia, glukokortikoidy a v případě potřeby terapeutickou plazmaferézu mimo těhotenství.

Indikace pro konzultaci s dalšími specialisty

Porodníci a gynekologové léčí pacientky s anamnézou trombózy společně s cévními chirurgy. V případě žilní trombózy v poporodním období se společně s cévním chirurgem rozhoduje o otázce nahrazení přímých antikoagulancií (heparin sodný) nepřímými (antagonista vitaminu K - warfarin) a o délce antitrombotické léčby. V případě trombózy mozkových cév, selhání jater (trombóza jaterních žil - Budd-Chiariho syndrom), trombózy mezenterických cév (střevní nekróza, peritonitida), nefrotického syndromu, selhání ledvin, trombózy retinálních tepen jsou nutné konzultace s neurologem, hepatologem, nefrologem, chirurgem, revmatologem, oftalmologem atd.

Chirurgická léčba antifosfolipidového syndromu

Potřeba chirurgické léčby vzniká v případě trombózy během těhotenství a v poporodním období. Otázka potřeby chirurgické léčby, včetně instalace kaválního filtru k prevenci plicní embolie, se rozhoduje společně s cévními chirurgy.

Zvládání těhotenství

• Od raných stádií těhotenství se sleduje aktivita autoimunitního procesu, včetně stanovení lupusového antikoagulancia, antifosfolipidových protilátek, protilátek proti kardiolipinu a kontroly hemostázy s individuálním výběrem dávek antikoagulancií, antiagregačních a glukokortikoidních léků.
• Při provádění antikoagulační terapie je v prvních 3 týdnech vyžadován týdenní klinický krevní test s počtem krevních destiček pro včasnou diagnózu trombocytopenie a poté alespoň jednou za 2 týdny.
• Ultrazvuková fetometrie se provádí ke sledování rychlosti růstu a vývoje plodu, od 16. týdne těhotenství se fetometrie provádí v intervalech 3–4 týdnů ke sledování rychlosti růstu plodu a množství plodové vody.
• Ve druhém trimestru těhotenství se provádí vyšetření a léčba pohlavně přenosných infekcí a sleduje se stav děložního čípku.
• Ve druhém a třetím trimestru se vyšetřují funkce jater a ledvin: posouzení přítomnosti proteinurie, hladiny kreatininu, močoviny, enzymů - alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy.
• Ultrazvukový Doppler se používá k včasné diagnostice a léčbě projevů placentární insuficience a také k posouzení účinnosti terapie.
• CTG od 33.–34. týdne těhotenství se používá k posouzení stavu plodu a výběru načasování a způsobu porodu.
• Během porodu je nutné pečlivé sledování srdeční činnosti kvůli chronické intrauterinní hypoxii plodu různého stupně závažnosti a možnosti vzniku akutní intrauterinní hypoxie plodu na jejím pozadí, jakož i kvůli zvýšenému riziku odchlípení normálně umístěné placenty.
• Stav rodiček je sledován, protože riziko tromboembolických komplikací se v poporodním období zvyšuje. Léčba glukokortikoidy pokračuje 2 týdny po porodu s postupným vysazováním.
• Hemostatický systém je monitorován bezprostředně před porodem, během porodu a 3. až 5. den po porodu. V případě těžké hyperkoagulace je nutné předepsat heparin sodný 10–15 tisíc U/den subkutánně po dobu 10 dnů, kyselinu acetylsalicylovou až 100 mg/den po dobu 1 měsíce. U pacientek užívajících antiagregační látky a antikoagulancia je laktace potlačena. V případě krátkodobých změn v hemostatickém systému, které reagují na farmakologickou terapii, lze kojení odložit po dobu léčby při zachování laktace.

Edukace pacientů

Pokud je u pacientky diagnostikován antifosfolipidový syndrom, měla by být informována o nutnosti léčby během těhotenství a sledování plodu. Pokud se objeví příznaky žilní trombózy cév nohou - zarudnutí, otok, bolest podél žil - měla by se okamžitě poradit s lékařem.

Další léčba pacienta

Pacientky s antifosfolipidovým syndromem s cévními trombózami potřebují kontrolu hemostázy a sledování cévním chirurgem a revmatologem i po skončení těhotenství. Otázka vhodnosti a trvání léčby antikoagulancii a antiagregačními látkami (včetně kyseliny acetylsalicylové a warfarinu) se rozhoduje individuálně.