Amyloidóza a poškození ledvin: příčiny a patogeneze

Základem tkáňových depozit amyloidu jsou amyloidní vlákna - speciální proteinové struktury o průměru 5-10 nm a délce do 800 nm, sestávající z 2 nebo více paralelních vláken. Proteinové podjednotky amyloidních fibril jsou charakterizovány zvláštním prostorovým zaměřením molekuly - konformací s přehybem P-fold. Určuje inherentní amyloidní tinktorální a optické vlastnosti. Nejvíce specifická je vlastnost dvojitého lomu paprsku s mikroskopií barvených kongo červených přípravků v polarizovaném světle, které dávají jablko-zelené záře. Identifikace této vlastnosti je základem diagnostiky amyloidózy.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogeneze amyloidózy

Přes rozdíly v typů amyloidních mechanismy tvorby proteinu amyloidózy jsou podobné. Hlavní podmínkou pro vývoj nemoci - přítomnost specifických, často vysoké množství amyloidogenní prekurzoru. Vzhled nebo amplifikace amyloidogenní může být v důsledku molekulární heterogenitě prekurzorových proteinů (varianta transthyretinu, substitucí kyseliny lehký řetězec aminokyselin, různé izotypy SAA protein) a v důsledku toho, cirkulace proteinu varianty se zvýšenou obecného hydrofobnosti molekuly a rozbité poměr povrchových molekulárních nákladů, což vede k nestabilita proteinové molekuly a podporuje jeho agregace do amyloidních fibril. Tyto mechanismy jsou obzvláště dobře vysledovat například proteiny, jejichž funkce spočívá změny je fyziologický konformaci. Tak, téměř všechny apolipoproteiny, sekundární struktura je vytvořena v procesu translokace cholesterolu přes stěny nádoby, aby se podílí na patogenezi různých forem amyloidózy.

V poslední fázi amyloidogeneze interaguje amyloidní protein s proteiny krve a glykosaminoglykanovými tkáněmi. Amyloidní depozity zahrnují sérovou složku amyloidu P, heparan sulfáty a dermatan sulfáty intersticiálního glykokalyxu. Další konstrukční znaky mají také hodnotu a fyzikálně-chemické vlastnosti v extracelulární matrix, která je sestaven amyloidní fibrily (například nízké pH může přispět k renální interstitium agregaci záporně nabité proteiny). V praxi dobře známé experimentální amyloidóza schopnost amyloidní hmoty suspenze z živočišných tkání postižených amyloidu při podání k vyvolání jeho zdravá zvířata (amiloiduskoryayuschaya látky). Schopnost amyloidu v přenosu je také známý v klinické praxi - u pacientů s ATTR-amyloidózy: navzdory zastavení oběhu abnormální transthyretinu po transplantaci zdravé játra, pokračující růst hmotnosti amyloidových depozit v srdci kvůli zachycení normální, nemodifikované transthyretinu. Zvláštní formou infekční amyloidózy je poškození mozku u prionových nemocí. Mnohé formy amyloidózy společné to, že se vyskytují ve stáří a stáří (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, Alys, AANF, Abeta); To ukazuje na přítomnost věku struktury evolučních mechanismů množství proteinů ve vzpřímené amyloidogenních a amyloidóza může být považován za jeden z modelů stárnutí.

Charakteristika hlavních typů amyloidózy

Vzhledem k tomu, P-list konfigurace amyloidní fibrily spojené odolnost vůči proteolytické enzymy extracelulární matrix, kterou významná akumulace s progresivní destrukci postiženého orgánu, a ztrátě její funkce dělá. Přes heterogenity amyloidních fibril (glykoproteiny), mezi amyloidogenních faktorů vedoucích rolí vymazána konformační labilitě amyloidního prekurzorového proteiny, specifické pro každý typ amyloidózy, ve kterém je obsah fibril dosahuje 80%.

Mezi další amyloidních proteinů, má zvláštní význam tzv amyloid P složka - derivát proteinu akutní fáze syntetizovaný v játrech, je strukturálně podobný C-reaktivního proteinu. Schopnost inhibovat buněčnou adhezi vysvětluje účinek amyloidního proteinu P na omezení zánětlivé odpovědi a blokování autoimunity. V amyloidní kompozici, P-složka chrání vlákna před enzymatickou destrukcí makrofágy amyloidu a makrofágu. V závislosti na hlavním proteinu, který je součástí amyloidních fibril, se rozlišuje několik typů amyloidózy.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amyloidózy

Tato skupina zahrnuje reaktivní (sekundární) amyloidózu; Nejčastěji to způsobí - revmatoidní artritida (30-50%), chronický hnisavý destruktivní onemocnění (osteomyelitida, bronchiektázie), zánětlivé onemocnění střev (ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc), tuberkulóza, nádoru (obvykle lymfom a karcinom ledvinových buněk). K AA amyloidóza také obsahovat kriopirinopatiyah amyloidózy (např Muckle-Wells syndrom - familiární periodické horečky spojené s kopřivkou a hluchota) periodické onemocnění.

Periodická nemoc (familiární středomořská horečka) - onemocnění s autozomálně recesivní způsob dědičnosti vyplývající z obyvatel Středomoří: Židů, Arménů, alespoň Arabové, Turci, a lidé v Řecku, Itálii, na pobřeží severní Afriky. Vyznačující se opakovanými ataky aseptické serozity (zánět pobřišnice, pleuritida, synovitida), které se projevují bolestí břicha, hrudníku, kloubů v kombinaci s prasat v 20-40% případů vede k vývoji amyloidózy. Předpoklad dědičné povahy periodického onemocnění byl založen na etnickém charakteru léze, rodinné nemoci a nástupu onemocnění z dětství. Genetický koncept choroby byl potvrzen v roce 1997, kdy byl na krátkém rameni chromozomu 16 identifikován gen MEFV (Středomořská horečka). Gén MEFV, exprimovaný hlavně neutrofily, kóduje syntézu pyrinového proteinu (marenostrino). Podle moderních myšlenek je pirin hlavním regulátorem zánětlivé odpovědi neutrofilů. Existuje více než 20 mutací pyrinového genu spojených s vývojem periodického onemocnění. Tyto mutace vést k syntéze defektní protein a nakonec k porušení regulace neutrofilní zánět, zachování stálé prozánětlivý potenciálu.

Komunikace dědičné chronické zánětlivé onemocnění a komplikuje jeho AA amyloidózy vedlo k hypotéze o genetickou predispozicí k amyloidózy v periodické onemocnění. Pojem dědičné povahy tohoto amyloidózy onemocnění existují již dlouhou dobu, a to navzdory skutečnosti, že odporovala sestra se sekundární amyloidózy ultrastruktury amyloidu (AA proteinu), což umožňuje, aby atribut amyloidózy v periodické onemocnění reaktivní, vyvíjí v důsledku opakující se aseptického zánětu. Pouze objev genu na chromozomu 11, SAA, a uvedení jeho mutace nechá vyvrátit hypotézu společného genetického charakteru periodické onemocnění a amyloidózy, a rozpoznat sekundární charakter druhé.

AA-amyloid je tvořen ze séra proteinu SAA - protein akutní fáze, normálně syntetizovaný hepatocyty, neutrofily a fibroblasty ve stopových množstvích. Jeho koncentrace se významně zvyšuje pod vlivem interleukinů-1 a -6, TNF-a v reakci na zánět, růst nádoru. Zvýšení obsahu SAA v krvi hraje hlavní roli v patogenezi AA-amyloidózy.

Avšak pouze vysoká koncentrace SAA nestačí k rozvoji amyloidózy - je také nutné, aby prekurzorové proteiny měly amyloidogenitu. Lidský genotyp kóduje 4 SAA proteiny, z nichž pouze SAA1 a SAA2 patří k proteinům akutní fáze. Vývoj amyloidózy u lidí je spojen s ukládáním SAA1; Existuje 5 izotypů SAA1, z nichž 1a / a a 18 isotypů jsou připisovány nejvyšší amyloidogenicitě. Posledním krokem amyloidogenezí - fibril tvorba amyloidového prekurzorového proteinu z neúplné štěpení proteázami spojené s povrchovou membránou monocytů-makrofágů. Následná agregace AA proteinu do amyloidních fibril se také vyskytuje na povrchu makrofágů s aktivačním účinkem membránových enzymů. Stabilizace amyloidních fibril a k prudkému poklesu rozpustnosti makromolekulárního komplexu do značné míry v důsledku přidání P-složky a reakcí s polysacharidy intersticiu.

Při AA-amyloidóze se amyloid nachází v různých orgánech: ledvinách, játrech, slezině, nadledvinách, gastrointestinálním traktu. Klinický obraz a prognóza jsou však určeny poškozením ledvin.

[13], [14], [15], [16],

AL-amyloidóza

Tím, AL-amyloidózy jsou primární (idiopatické) amyloidóza a amyloidóza spojená s mnohočetným myelomem, ve kterém se vyvíjí v 7-10% pacientů. Podle moderní koncepce, primární AL-amyloidóza a myelom (obě spojené s amyloidózou, a nejsou v kombinaci s ním), je považován za v rámci jediné B-lymfocytární dyskrazii a - proliferace abnormálních klonů plazmatických buněk nebo B-buněk v kostní dřeni s přebytkem monoklonální imunoglobulinové produkce , která má amyloidogenitu. Prekurzorový protein s amyloidózou AL-monoklonální imunoglobuliny zvážit lehkého řetězce, které pochází z názvu zkratka L, přičemž když amyloidóza AA typu primární lehký řetězec jsou 3-krát větší než typu, na rozdíl od mnohočetného myelomu, vyznačující se tím, převládání lehkých řetězců k-typu. Tvorba AL-amyloidu je velmi porušení význam proteolýza lehkých řetězců pro vytvoření polypeptidové fragmenty schopné agregace.

AL-amyloidóza je generalizovaný proces s primární lézí srdce, ledvin, gastrointestinálního traktu, nervového systému a kůže.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amyloidóza

Ke ATTR-amyloidóze patří familiární amyloidní polyneuropatie, zděděná autosomálně dominantním typem, a systémová senilní amyloidóza. Proteinový prekurzor v této formě amyloidózy je transtyretin - složka molekuly prealbuminu, syntetizovaná játry a provádějící funkce transportního proteinu tyroxinu.

Bylo zjištěno, že dědičná ATTR-amyloidóza je důsledkem mutace genu kódujícího transtyretin, který vede k nahrazení aminokyselin v molekule TTR. Existuje několik typů dědičné amyloidní neuropatie: portugalština, švédština, japonština a několik dalších. V Varianta nejčastější (portugalském) na 30. Pozici z N-konce molekuly transthyretinu methioninu je nahrazen valinem, což zvyšuje proteinový prekurzor a amyloidogenní usnadňuje jeho polymeraci do amyloidních fibril. Je známo několik variant transtyretinu, což vysvětluje rozmanitost klinických forem dědičné neuropatie.

Klinicky je toto onemocnění charakterizováno progresivní periferní a vegetativní neuropatií, která se kombinuje s poškozením srdce, ledvin a dalších orgánů v různých stupních.

Systémová senilní amyloidóza se rozvíjí po 70 letech v důsledku věkových konformačních změn v normálním transtyretinu, což zřejmě zvyšuje její amyloidogenitu. Cílovými orgány senilní amyloidózy jsou srdce, cévy mozku a aorty.

[22], [23], [24]

Jiné formy amyloidózy

Rodinné formy amyloidózy zahrnují také vzácnější AGel, AFib, ALys, ve kterých mutantní formy gelsolinu, fibrinogenu a lysozymu mají amyloidogenitu.

S těmito formy amyloidózy pozorována převládající zapojení ledvin, ale pro gelsolinovogo amyloidózy, vyznačující se kombinací s ok nefropatie dystrofie rohovky a periferní neuropatie (v první řadě ovlivňuje kraniálních nervů).

V současné době je známo více než 20 amyloidogenních progenitorových proteinů a odpovídajících klinických forem amyloidózy. AP-amyloid je tedy morfologickým základem Alzheimerovy choroby, diabetu AIAPP-amyloidního typu 2, ale u těchto forem amyloidózy obvykle poškození ledvin nemá významný klinický význam.

AP ₂ M-amyloidóza (spojená s chronickou hemodialýzou) má velký význam v nefrologické praxi. Prekurzorový protein v této formy amyloidózy, beta ₂ -mikroglobulin, normálně přítomné v krvi, moči, spinální a synoviální tekutiny. Při normální funkce ledvin je jeho koncentrace v krvi 1-2 mg / l. Tento protein je filtrován v glomerulu ledvin a metabolizován po reabsorpci v proximálních tubulích. U pacientů s chronickým selháním ledvin je koncentrace beta ₂ mikroglobulinu v krvi se zvyšuje, v korelaci s obsahem kreatininu, ale maximální hodnoty (v 20-70 krát vyšší, než je obvyklé), dosahuje několik let pravidelným hemodialýzy. Vzhledem k tomu, že beta- _2- mikroglobulin není během postupu odstraněn, existují předpoklady pro vznik amyloidózy po 7 letech léčby nebo více. U pacientů starších 60 let se dialyzovaná amyloidóza rozvíjí rychleji. Vedle vysoké koncentrace prekurzorového proteinu v patogenezi dialyzované amyloidózy hrají významnou roli další faktory. Amyloidogenní beta ₂ mikroglobulinu zvýší z neúplného proteolýze spojená s působením cytokinů (interleukin-1 a -6, TNF-a), jejichž produkty stimulují monocyty složek dialyzát a dialyzační membrány. Bylo zjištěno, že beta- _2- mikroglobulin má vysokou aktivitu vázající kolagen, která se zvyšuje s rostoucí koncentrací v krvi. Kromě toho se ukazuje afinitu beta ₂ mikroglobulinu chrupavky glykosaminoglykany, což může vysvětlit přednostní ukládání amyloidních fibril v kloubních tkáních. U tohoto typu amyloidózy je pozorováno poškození kostí a periartikulárních tkání, zřídka se jedná o plazma.

Klasifikace amyloidózy

Až donedávna byla obecně uznávaná klasifikace amyloidózy založena na přítomnosti onemocnění, která ji způsobila. Poté, co se ukázalo, že heterogenita v důsledku různých sérový amyloid prekursorových proteinů a má vztah klinických forem onemocnění s typem těchto proteinů byla stanovena klasifikaci amyloidózy založené na jakýkoli typ biochemické prekurzorového proteinu.

Amyloidní protein	Proteinový prekurzor	Klinická forma amyloidózy
AA	SAA-protein	Sekundární amyloidóza u chronických zánětlivých onemocnění, včetně periodických onemocnění a syndromu McLeana Wellse
AL	Lambda, lehké řetězce imunoglobulinů	Amyloidóza v dyskrázii plazmatických buněk je idiopatická, s onemocněním myelomu a Waldenstromovou makroglobulinemií
ATTR	Transthyretin	Rodinné formy polyneuropatické, kardiopathické a jiné amyloidózy, systémová senilní amyloidóza
Abeta2M	Beta 2 - mikroglobulin	Dialyzační amyloidóza
AGel	Gelsolin	Finská rodinná amyloidní polyneuropatie
Článek pohled AApoAI	Apolipoprotein AI	Amyloidní polyneuropatie (typ III, podle van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogen	Amyloidní nefropatie
Abe	Beta-protein	Alzheimerova choroba, Downův syndrom, dědičná krvácení v mozku s amyloidózou (Holandsko)
APrpscr	Prionový protein	Onemocnění Creutzfeldt-Jakobovy nemoci Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Atriální natriuretický faktor	Izolovaná amyloidóza prsů
AIAPP	Amilin	Izolovaná amyloidóza v ostrovcích Langerhans s diabetem typu 2, inzulínové číslo
ACal	Prokalcitonin	S medulární rakovinou štítné žlázy
ACys	Cystatin C	Dědičná hemorrhagie v mozku s amyloidózou (Island)

Podle současného třídění všech typů amyloidózy je zkrácen, ve kterém je první písmeno A znamená „amyloidózy“ a později - zkrácený název hlavního fibrilární protein amyloid A - amyloid proteinu A, L - imunoglobuliny lehkého řetězce, z TTR - transthyretinu, P2M - beta2- mikroglobulin a další. Z klinického hlediska je vhodné přidělit systémové nebo generalizované a místní formy amyloidózy. Mezi hlavní systemických forem považovány AA, AL, ATTR a Abeta ₂ M-amyloidózy.

[25], [26], [27], [28]