Vrozená hepatitida B

Vrozená hepatitida B je onemocnění, které vzniká v důsledku intrauterinní vertikální infekce plodu virem hepatitidy B od matky s infekcí HBV.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Prevalence vrozené hepatitidy B

Míra nosičství hepatitidy B u těhotných žen se obecně shoduje s úrovní populace v regionu, kde žijí.

Na území severní, střední a západní Evropy je tedy HBsAg u těhotných žen detekován jen zřídka - v 0,12-0,8 % případů, ale ve skupině imigrantů dosahuje frekvence HBs antigenémie 5,1-12,5 %. V Izraeli je infekce HBV pozorována v 0,88 % případů a u novorozenců ve 2 %.

V Ruské federaci se frekvence detekce HBcAg u těhotných žen pohybuje od 1 do 5-8 % a u novorozenců od 1 do 15,4 %.

Příčiny vrozené hepatitidy B

Původcem vrozené hepatitidy B je virus hepatitidy B, který se přenáší transplacentárně z matky na plod. V tomto případě virus hepatitidy B u těhotné ženy nezískává žádné zvláštní vlastnosti a má stejnou strukturu jako virus hepatitidy B infikující jedince v postnatálním životě.

Vývoj vrozené hepatitidy B je obvykle spojen s infekcí plodu ve II. a III. trimestru těhotenství. Vysoké riziko infekce (s pravděpodobností až 67 %) existuje, pokud matka v daných obdobích onemocní akutní hepatitidou B. V tomto případě krev těhotné ženy obsahuje celou řadu markerů replikace patogenu: HBsAg, HBeAg, HBV DNA anti-HBc IgM.

Nižší riziko infekce plodu virem HB je pozorováno, pokud má těhotná žena chronickou hepatitidu B nebo je její markerový status posouzen jako nosič. To je vysvětleno skutečností, že u chronické hepatitidy B může těhotná žena dosáhnout remise s minimální úrovní reprodukce viru, pokud genom patogenu není detekován v krevním séru, ačkoli bovinní polypeptid HBeAg může být detekován s konstantní antigemií HBe; pravděpodobnost infekce plodu je v této situaci asi 30 %.

Status „nosiče“ viru HB se podle charakteristik replikace patogenu může značně lišit: od dlouhodobě zcela nedetekovatelné DNA HBV a HBeAg až po periodickou nebo konstantní přítomnost DNA HBV v krevním séru. V důsledku toho se nosičství HBV s přítomností DNA HBV v krvi těhotné ženy z hlediska pravděpodobnosti infekce plodu blíží situaci s akutní hepatitidou B.

V literatuře existuje řada zpráv o tom, že těhotné ženy s infekcí HBV mají velmi často poruchy placentárního systému, což zřejmě může usnadnit průnik HBV do plodu. Existují náznaky, že HIV infekce u těhotné ženy slouží jako potenciační faktor při přenosu nejen HCV, ale i HBV z matky na plod.

Skutečnost intrauterinní infekce plodu virem hepatitidy B (HBV) byla potvrzena detekcí HBsAg v krevním séru a jaterních homogenátech u 7 ze 16 plodů získaných během potratů od žen - nositelek viru hepatitidy B. Virus hepatitidy B, který pronikl do těla plodu, se díky svému hepatotropismu dostává do jater, kde se začíná množit. Poté se vytvoří imunitní odpověď plodu na infekci, která se odráží v patomorfologickém obraze jater.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Morfologie vrozené hepatitidy B

Změny jater u vrozené hepatitidy B popsali přední dětští patologové, zejména profesorka E. N. Ter-Grigorová. Zaznamenává se zachování lobulární struktury jater, závažnost portální lymfohistiocytární infiltrace s velkým počtem plazmatických buněk. Změny jaterních buněk jsou polymorfní, na pozadí diskomplexace jaterních trámů je pozorována vakuolární a balónková dystrofie hepatocytů a nekróza jednotlivých hepatocytů. V 50 % případů dochází k obrovskobuněčné transformaci hepatocytů tvorbou multinukleárních symplastových buněk. V lalůčcích a mezi lalůčky se tvoří četná ložiska extramedulární hematopoézy. Charakteristická je cholestáza, která se projevuje imbibicí cytoplazmy hepatocytů žlučovým pigmentem a přítomností žlučových trombů v rozšířených žlučových kapilárách. Proliferace je pozorována podél periferie cholangiolních lalůčků s cholestázou v jejich lumenech a mononukleárními buněčnými infiltráty kolem nich, s rozvojem cholangitidy a pericholangitidy.

Rozlišují se následující varianty morfologických změn jater u vrozené hepatitidy B: subakutní cholestatická, převážně obrovskobuněčná, hepatitida; chronická hepatitida s pericholangiolytickou fibrózou; cirhóza jater s obrovskobuněčnou metamorfózou různého stupně závažnosti, například postnekrotická v případech, kdy matky trpěly těžkou formou hepatitidy.

Příznaky vrozené hepatitidy B

Prenatální HBV infekce se tvoří převážně jako primární chronická forma se slabě vyjádřeným klinickým obrazem. Děti mají sníženou chuť k jídlu, regurgitaci, podrážděnost. Žloutenka se objevuje 2. až 5. den života, obvykle je slabá a po několika dnech mizí. Zvětšení jater je pozorováno téměř u všech dětí; v tomto případě jsou játra palpována od hypochondria o 3-5 cm, husté konzistence. Ve většině případů je zaznamenáno současné zvětšení sleziny. Charakteristické jsou extrahepatální příznaky ve formě teleangiektázií, kapilaritida, palmární erytém.

Podle pozorování S. M. Bezrodnové (2001) bylo mezi dětmi s primární chronickou vrozenou hepatitidou mnoho z nich pozorováno neurologem pro různé projevy perinatální encefalopatie.

Biochemické krevní parametry naznačují mírné zhoršení funkčního stavu jater. Hladina celkového bilirubinu je tedy zvýšena 1,5–2krát, zatímco hladiny konjugované a nekonjugované frakce mohou být zvýšeny rovnoměrně. Parametry aktivity ALT a AST mírně překračují normu – 2–3krát. Dysproteinemii lze detekovat v důsledku zvýšení hladiny γ-globulinové frakce na 20–2,5 %.

Ultrazvuk ukazuje zvýšenou echogenicitu a zvýrazněný vzor jaterního parenchymu.

Charakteristickými sérologickými markery pro tento typ vrozené hepatitidy B jsou HBsAg, HBeAg a celkové anti-HBc; HBV DNA není vždy detekována.

Mnohem méně často se vrozená hepatitida B projevuje jako akutní cyklické onemocnění. Preikterické období není detekováno. Příznaky intoxikace ve formě letargie, úzkosti, ztráty chuti k jídlu a subfebrilní teploty jsou pozorovány od narození. Žloutenka se projevuje 1. nebo 2. den života, zesiluje se v průběhu několika dnů a často je charakterizována jako středně těžká. Hepatomegalie je přítomna u všech pacientů s manifestním procesem a většina z nich má hepatosplenický syndrom. Hemoragický syndrom se vyvíjí ve formě petechiální vyrážky na kůži trupu a končetin a krvácení v místech injekce.

Biochemické změny v krevním séru jsou významné. Celkový obsah bilirubinu se zvyšuje 3–6krát, převažuje, i když ne vždy, konjugovaná frakce. Charakteristická je hyperfermentémie: aktivita ALT překračuje normu 4–6krát, aktivita AST 3–4krát; aktivita alkalické fosfatázy a GPTP se může zvýšit 2–3krát. Indikátory protrombinového komplexu klesají na 50 % nebo více.

Ve 20–30 % případů se vrozená hepatitida B projevuje výrazným cholestatickým syndromem, kdy žloutenka dosahuje intenzivního stupně a hladina celkového bilirubinu je 10krát nebo vícekrát vyšší než normálně, přičemž významně převažuje konjugovaná frakce; aktivita alkalické fosfatázy a GTTP se významně zvyšuje. Současně se u těchto pacientů mírně zvyšuje aktivita ALT a AST – 2–3krát – ve srovnání s normou.

Ultrazvukové vyšetření pacientů s manifestní vrozenou hepatitidou B odhaluje zvýšenou denzitu jaterních ech, ztluštění stěn žlučníku; každý druhý pacient má abnormální vývoj žlučníku, často pankreatopagii. Sérologické vyšetření těchto pacientů odhaluje HBsAg, anti-HBc tříd IgM a IgG a ne vždy HBV DNA.

Varianty průběhu vrozené hepatitidy B

Akutně se projevující vrozená hepatitida B může probíhat závažně; v některých případech, když nabude fulminantní formy, končí fatálně. Ve většině případů však končí zotavením s postupným (během 3-7 měsíců) vymizením onemocnění. Poprvé žloutenka vymizí za 1-5 měsíců, i když u cholestatické varianty trvá až 6 měsíců. Aktivita jaterních enzymů se snižuje a po 3-6 měsících se vrací k normálu. Hladina bilirubinu se také snižuje, i když u cholestatické varianty zůstává zvýšená až na půl bodu. Nejdéle přetrvává hepatomegalie a v některých případech hepatosplenomegalie až 12 měsíců a déle.

Zároveň do 6. měsíce života u naprosté většiny těchto pacientů dochází k vymizení HBsAg z oběhu a k objevení se anti-HBs. U některých dětí dochází k serokonverzi HBsAg na anti-HBs později - ve 2.-3. měsíci. U všech dětí na pozadí serokonverze HBsAg přestává být detekována HBV DNA. Děti s vrozenou hepatitidou B vykazují zpoždění ve fyzickém vývoji ve srovnání se zdravými dětmi - doba pozorování je až 3 roky.

Jiná situace je pozorována u primární chronické vrozené hepatitidy B s nízkými příznaky. Onemocnění probíhá pomalu, s pomalou normalizací enzymatické aktivity během 7-8 měsíců, ale s následným periodickým zvyšováním. Charakteristická je perzistující hepatomegalie nebo hepatosplenický syndrom, přetrvávající i po 12 měsících života. Tato varianta vrozené hepatitidy B se vyznačuje prodlouženou HBs-angigeniemií, která pokračuje ve 2. a 3. roce života; v tomto případě je HBV DNA také dlouhodobě detekována v krevním séru.

Ultrazvuk odhaluje difúzní zvýšení echogenicity jaterního parenchymu, které přetrvává i při vyšetření v průběhu několika let. V některých případech je zaznamenán rozvoj jaterní cirhózy.

Diagnóza vrozené hepatitidy B

V současné době jsou všechny těhotné ženy vyšetřovány na přítomnost markerů viru hepatitidy B, primárně HBsAg. Pokud je u těhotných žen diagnostikována chronická infekce HBV nebo akutní hepatitida B, existují obavy z možnosti prenatální infekce plodu a vzniku vrozené hepatitidy.

Pro diagnostiku vrozené hepatitidy B je klíčový detekční faktor hepatitidy B u novorozence. Jedná se o HBsAg, anti-HBc IgM a HBV DNA. Je třeba diferenciální diagnostiky vrozené hepatitidy B s atrézií extrahepatálních žlučovodů. V případě vrozené patologie žlučových cest v důsledku atrézie má dítě od narození nebo během prvního měsíce života žloutenku, zbarvenou stolici a tmavou moč. Žloutenka se postupně zhoršuje až do stagnujícího šafránového vzhledu. Stolice je neustále acholická, moč je intenzivně zbarvená v důsledku žlučového barviva. Játra se postupně zvětšují s postupným zhutňováním parenchymu. Ve věku 4-6 měsíců života se játra stávají hustými a velmi hustými v důsledku rozvíjející se biliární cirhózy. Slezina se od narození nezvětšuje, ale zvětšuje se s rozvojem cirhózy. Pokud se v prvních měsících života celkový stav dětí mění jen málo, pak již ve 3.-4. měsíci prudce stoupá letargie, je zaznamenán špatný přírůstek hmotnosti, objem břicha se zvětšuje v důsledku hepatosplenomegalie a nadýmání.

Krevní sérum trvale vykazuje vysoké hladiny konjugovaného bilirubinu a celkového cholesterolu, významně zvýšenou aktivitu alkalické fosfatázy a GPGP, 5-nukleotidázy a dalších enzymů vylučovaných játry, zatímco aktivita ALT, AST a dalších enzymů jaterních buněk zůstává v normálních mezích.

V tomto případě lze u pacientů s atrézií extrahepatálních žlučovodů detekovat markery viru hepatitidy B, což lze považovat za infekci pacienta virem hepatitidy B v raných stádiích vývoje a zapojení infekce HBV do vzniku této vady. V důsledku toho se atrézie extrahepatálních žlučovodů v klinickém obrazu liší od vrozené hepatitidy B stabilní progresí žloutenky a příznaky rozvíjející se biliární cirhózy jater.

Je také nutné vyloučit varianty žloutenky způsobené konflikty v krevní skupině nebo Rh faktoru, stejně jako defekty v enzymovém systému erytrocytů.

V některých případech je třeba provést diferenciální diagnostiku s jinými neonatálními hepatitidami, jako je cytometalovirus, toxoplazmóza, chlamydie atd. V tomto případě je třeba věnovat pozornost porodnické anamnéze matky a kombinaci symptomů poškození jater s dalšími projevy intrauterinní infekce (malformace centrálního nervového systému, srdce, ledvin, gastrointestinálního traktu). Konečná diferenciace se provádí na základě výsledků sérologických studií markerů různých patogenů vrozené hepatitidy, včetně časných IgM protilátek proti patogenům a jejich genomům.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Léčba vrozené hepatitidy B

V komplexní léčbě vrozené hepatitidy B v případech těžké intoxikace se provádí detoxikační parenterální terapie s použitím 5% a 10% roztoků glukózy, Ringerova roztoku, reopolyglucinu. V případě cholestázy se podávají sorbenty, ursofal, hepatoprotektor a v případě významného zvýšení hladiny volného bilirubinu se předepisuje fenobarbital.

Existují zprávy o pozitivním účinku přípravku Viferon u vrozené hepatitidy B: pod vlivem tohoto interferonu alfa byla pozorována výrazně rychlejší reverzní dynamika klinických a biochemických projevů hepatitidy a zkrácení doby trvání intoxikace.

Prevence vrozené hepatitidy B

Vzhledem k tomu, že vrozená hepatitida B se získává in utero, je očkování neúčinné. Jelikož je však nemožné určit, kdy k infekci dojde, musí být všem dětem narozeným matkám s hepatitidou B nebo nositelkám viru podána vakcína proti hepatitidě B do 12 hodin po narození podle očkovacího schématu 0-1-2-12 měsíců v kombinaci s antihepatitickým imunoglobulinem.