Patogeneze glykogenóz

Glykogenóza typu 0

Glykogensyntáza je klíčový enzym v syntéze glykogenu. U pacientů je koncentrace glykogenu v játrech snížena, což vede k hypoglykémii nalačno, ketonémii a středně těžké hyperlipidemii. Koncentrace laktátu nalačno není zvýšena. Po potravinové zátěži se často objevuje obrácený metabolický profil s hyperglykémií a zvýšenými hladinami laktátu.

Glykogenóza typu I

Glukóza-6-fosfatáza katalyzuje finální reakci glukoneogeneze i hydrolýzy glykogenu a hydrolyzuje glukóza-6-fosfát na glukózu a anorganický fosfát. Glukóza-6-fosfatáza je speciální enzym mezi enzymy zapojenými do metabolismu glykogenu v játrech. Aktivní centrum glukóza-6-fosfatázy se nachází v lumen endoplazmatického retikula, což vyžaduje transport všech substrátů a reakčních produktů přes membránu. Nedostatek enzymu nebo proteinu nosiče substrátu proto vede k podobným klinickým a biochemickým důsledkům: hypoglykémii i při sebemenším hladovění v důsledku blokády glykogenolýzy a glukoneogeneze a k akumulaci glykogenu v játrech, ledvinách a střevní sliznici, což vede k dysfunkci těchto orgánů. Zvýšení hladiny laktátu v krvi je spojeno s nadbytkem glukóza-6-fosfátu, který nemůže být metabolizován na glukózu, a proto vstupuje do glykolýzy, jejímiž konečnými produkty jsou pyruvát a laktát. Tento proces je navíc stimulován hormony, protože glukóza se do krve nedostává. I další substráty, jako je galaktóza, fruktóza a glycerol, vyžadují pro metabolismus na glukózu glukózo-6-fosfatázu. V tomto ohledu vede příjem sacharózy a laktózy také ke zvýšení hladiny laktátu v krvi, přičemž hladinu glukózy zvyšuje pouze mírně. Stimulace glykolýzy vede ke zvýšení syntézy glycerolu a acetyl-CoA – důležitých substrátů a kofaktorů pro syntézu triglyceridů v játrech. Laktát je kompetitivním inhibitorem renální tubulární sekrece urátů, takže zvýšení jeho obsahu vede k hyperurikémii a hypourikosurii. Kromě toho v důsledku vyčerpání intrahepatálního fosfátu a zrychlené degradace adeninových nukleotidů dochází k hyperprodukci kyseliny močové.

Glykogenóza typu II

Lysozomální aD-glukosidáza se podílí na hydrolýze glykogenu ve svalech a játrech; její nedostatek vede k ukládání nehydrolyzovaného glykogenu v lysozomech svalů - srdečních a kosterních, což postupně narušuje metabolismus svalových buněk a vede k jejich smrti, což je doprovázeno obrazem progresivní svalové dystrofie.

Glykogenóza typu III

Amylo-1,6-glukosidáza se podílí na metabolismu glykogenu v bodech větvení glykogenového „stromu“, čímž transformuje rozvětvenou strukturu na lineární. Enzym je bifunkční: na jedné straně přenáší blok glykosylových zbytků z jedné vnější větve na druhou (aktivita oligo-1,4-»1,4-glukantransferázy) a na druhé straně hydrolyzuje α-1,6-glukosidovou vazbu. Snížení aktivity enzymu je doprovázeno porušením procesu glykogenolýzy, což vede k akumulaci molekul glykogenu s abnormální strukturou v tkáních (svaly, játra). Morfologické studie jater odhalují kromě usazenin glykogenu i menší množství tuku a fibrózu. Porušení procesu glykogenolýzy je doprovázeno hypoglykémií a hyperketonemií, na které jsou nejcitlivější děti do 1 roku. Mechanismy vzniku hypoglykémie a hyperlipidemie jsou stejné jako u glykogenozy typu I. Na rozdíl od glykogenozy typu I je u glykogenozy typu III koncentrace laktátu u mnoha pacientů v normálním rozmezí.

Glykogenóza typu IV

Amylo-1,4:1,6-glukantransferáza neboli větvící enzym se podílí na metabolismu glykogenu v bodech větvení glykogenového „stromu“. Spojuje segment nejméně šesti α-1,4-vázaných glukosidických zbytků vnějších řetězců glykogenu s glykogenovým „stromem“ α-1,6-glykosidickou vazbou. Mutace enzymu narušuje syntézu glykogenu normální struktury – relativně rozpustných sférických molekul. Při nedostatku enzymu se v jaterních a svalových buňkách ukládá relativně nerozpustný amylopektin, což vede k poškození buněk. Specifická aktivita enzymu v játrech je vyšší než ve svalech, proto při jeho nedostatku převládají příznaky poškození jaterních buněk. Hypoglykemie je u této formy glykogenózy extrémně vzácná a byla popsána pouze v terminálním stádiu onemocnění u klasické jaterní formy.

Glykogenóza typu V

Jsou známy tři izoformy glykogenfosforylázy – exprimované v srdeční/nervové tkáni, játrech a svalové tkáni; jsou kódovány různými geny. Glykogenóza typu V je spojena s deficitem svalové izoformy enzymu – myofosforylázy. Nedostatek tohoto enzymu vede ke snížené syntéze ATP ve svalech v důsledku poruchy glykogenolýzy.

Glykogenóza typu VII

PFK je tetramerní enzym řízený třemi geny. Gen PFK-M je mapován na chromozomu 12 a kóduje svalovou podjednotku; gen PFK-L je mapován na chromozomu 21 a kóduje jaterní podjednotku; a gen PFK-P na chromozomu 10 kóduje podjednotku červených krvinek. V lidském svalu je exprimována pouze podjednotka M a izoforma PFK je homotetramer (M4), zatímco v erytrocytech, které obsahují podjednotky M i L, se nachází pět izoforem: dva homotetramery (M4 a L4) a tři hybridní izoformy (M1L3; M2L2; M3L1). U pacientů s klasickým deficitem PFK vedou mutace v PFK-M ke globálnímu snížení aktivity enzymu ve svalech a částečnému snížení aktivity v červených krvinkách.

Glykogenóza typu IX

Rozklad glykogenu je ve svalové tkáni a játrech řízen kaskádou biochemických reakcí, které vedou k aktivaci fosforylázy. Tato kaskáda zahrnuje enzymy adenylátcyklázu a fosforylázakinázu (RNA). RNA je dekahexamerní protein sestávající z podjednotek a, beta, gama a sigma; alfa a beta podjednotky jsou regulační, gama podjednotky katalytické a sigma podjednotky (kalmodulin) jsou zodpovědné za citlivost enzymu na vápenaté ionty. Procesy glykogenolýzy v játrech jsou regulovány glukagonem a ve svalech adrenalinem. Aktivují membránově vázanou adenylátcyklázu, která přeměňuje ATP na cAMP a interaguje s regulační podjednotkou cAMP-dependentní proteinkinázy, což vede k fosforylaci fosforylázy kinázy. Aktivovaná fosforylázakináza poté převádí glykogenfosforylázu do její aktivní konformace. Právě tento proces je ovlivněn u glykogenozy typu IX.