Onkogenní viry (onkoviry)

K vysvětlení povahy rakoviny byly navrženy dvě dominantní teorie - mutace a virové. V souladu s první rakovinou je výsledkem postupných mutací řady genů v jedné buňce, tj. Je založena na změnách, ke kterým dochází na úrovni genu. Tato teorie je ve své konečné formě byla formulována v roce 1974 F. Burnette: rakovina monoklonální přichází od jednoho z původních mutací somatických buněk, které jsou způsobeny chemickými, fyzikálními a virových agens, že poškození DNA. V populaci takových mutantních buněk akumulace dalších mutací zvyšuje kapacitu buněk na neomezenou reprodukci. Avšak akumulace mutací vyžaduje určitou dobu, proto se rakovina postupně rozvíjí a pravděpodobnost výskytu onemocnění závisí na věku.

Virová-genetická teorie rakoviny byl formulován nejzřetelněji ruským vědcem L. Zilber: rakoviny způsobené onkogenními viry, které jsou integrovány do chromozomu buňky a vytvořit fenotyp rakoviny. Úplné rozpoznání virální genetické teorie je již nějakou dobu zpomaleno skutečností, že mnoho onkogenních virů má genom RNA, takže nebylo jasné, jak se integruje do chromozomu buňky. Po zjištění takové reverzní transkriptázy v takových virech, schopných reprodukovat DNA provirus z virionové RNA, tato překážka zmizela a genetická teorie viru byla rozpoznána spolu s mutací.

Rozhodujícím způsobem přispívá k pochopení povahy rakoviny učinil objev ve složení onkogenní viry malignit genu - onkogen a jeho předchůdce, přítomný v lidských buňkách, savců a ptáků - proto-onkogenu.

Proto-onkogeny jsou rodina genů, které v normální buňce provádějí životně důležité funkce. Jsou nezbytné pro regulaci růstu a reprodukce. Výrobky proto-onkogenů jsou různé proteinové kinázy, které provádějí fosforylaci buněčných signalizačních proteinů, stejně jako transkripční faktory. Ty jsou bílkoviny - produkty proto-onkogenů genů c-myc, c-fos, c-jun, c-myh a buněčných supresorů.

Existují dva typy onkovirů:

• Viry obsahující onkogen (jeden + viry).
• Viry, které neobsahují onkogen (viry jedna ").
• Jeden + viry mohou ztratit onkogenu, ale to nenaruší jejich normální fungování. Jinými slovy, onkogen sám o sobě virus nepotřebuje.

Hlavní rozdíl mezi viry a jeden + jeden „je následující:. + Jeden virus, pronikající do buňky, aniž by jeho transformaci do rakoviny, nebo je jen velmi zřídka jeden z viru“, spadajících do buněčného jádra, přeměnit jej na rakovinu.

V důsledku toho je přeměna normální buňky do nádoru, je vzhledem k tomu, že onkogen je zavedení do chromozomu buňky, to propůjčuje novou kvalitu, která umožňuje, aby nekontrolovaně replikovat v těle za vzniku klonu rakovinných buněk. Mechanismus transformace normální buňky do rakoviny podobá transdukčních bakterie, ve kterých mírný fág integrovány do chromosomu bakterie, propůjčuje jim s novými vlastnostmi. To je ještě pravděpodobnější, že onkogenní viry chovají jako transpozony: mohou být integrovány do chromosomu, aby ji přesunout z jednoho místa na druhé, nebo přesunout z jednoho chromozomu do druhého. Podstatou otázky je toto: jak protoonkogenu stává onkogen, když to ovlivňuje se s virem? Především je třeba upozornit na důležitou skutečnost, že virus vzhledem k vysoké rychlosti promotorů reprodukčních pracovat s mnohem větší aktivitu než promotorů v eukaryotických buňkách. Z tohoto důvodu, když se „VIRUS integrovaná do chromozomu buňky sousedící s jedním z protoonkogeny, se uvádí, jeho práce tento genový promotor. Vycházející z chromozomu, virové genomové útržky jejího proto-onkogen, druhý se stává součástí virového genomu a je transformován na onkogen, a virus jednoho. - v jednom + VIRUS integrován do chromozomu jiné buňky, což má ONC „VIRUS současně přenášejí ji onkogen a to se všemi důsledky. Jedná se o nejběžnější onkogenní mechanismus vzniku (+) - jedna viry a začátek transformace normální buňky do nádoru. Jiné mechanismy jsou možné pro přeměnu proto-onkogenu na onkogenu:

• translokace proto-onkogenu, v důsledku čehož protoonkogen je v sousedství silného virového promotoru, který ho podléhá kontrole;
• amplifikace proto-onkogenu, v důsledku čehož se zvyšuje počet kopií, stejně jako množství syntetizovaného produktu;
• konverze proto-onkogenu na onkogen je způsobena mutacemi způsobenými fyzikálními a chemickými mutageny.

Hlavní příčiny transformace proto-onkogenu na onkogen jsou proto následující:

• Zahrnutí proto-onkogenu do genomu viru a jeho konverze na jeden + virus.
• Vstup proto-onkogenu pod kontrolu silného promotoru buď v důsledku integrace viru, nebo v důsledku translokace genového bloku v chromozomu.
• Bodové mutace v protoonkogenu.

Amplifikace proto-onkogenů. Důsledky všech těchto událostí mohou být:

• změna specificity nebo aktivity onkogenního proteinového produktu, zvláště proto, že velmi často je zahrnutí protoonkogenu do genomu viru doprovázeno mutacemi protoonkogenů;
• ztráta specifické a časové regulace tohoto produktu;
• zvýšení množství proteinového produktu syntetizovaného onkogenu.

Na onkogenních produktech jsou také protein kinázy a transkripční faktory, takže poruchy aktivity a specificity protein kináz jsou považovány za počáteční spouštěče pro transformaci normální buňky do nádorové buňky. Vzhledem k tomu, že rodina proto-onkogenů se skládá z 20-30 genů, rodina onkogenů zjevně neobsahuje více než tři tucty variant.

Nicméně, malignita těchto buněk závisí nejen na mutacích proto-onkogenů, ale také na změnách v účinku na geny z genetického prostředí jako celku, charakteristického pro normální buňku. Toto je moderní genová teorie rakoviny.

Proto primárním důvodem pro transformaci normální buňky na maligní je mutace proto-onkogenu nebo jeho vstup do kontroly silného virového promotoru. Různé vnější faktory vyvolávající tvorbu nádorů (chemické látky, ionizující záření, UV záření, viry atd.). Jednat na stejném cíli - protoonkogen. Jsou nalezeny v chromozomech buněk každého jednotlivce. Pod vlivem těchto faktorů je zahrnut jeden nebo druhý genetický mechanismus, který vede ke změně funkce protoonkogenu, a to zase vede k degeneraci normální buňky do maligního.

Rakovinová buňka nese virové virové proteiny nebo vlastní změněné proteiny. Je rozpoznán T-cytotoxickými lymfocyty a je zničen za účasti dalších mechanismů imunitního systému. Dále rakovinné buňky cytotoxických T-lymfocytů jsou rozpoznány a zničeny jinými zabíječi: NK, Pit-buněk, B-killer a K buněk, jež mají cytotoxická aktivita je závislá na protilátce. Jako K-buňky mohou fungovat polymorfonukleární leukocyty; makrofágy; monocyty; trombocyty; mononukleární buňky lymfoidní tkáně bez markerů T- a B-lymfocytů; T-lymfocyty mající Fc-receptory pro IgM.

Protinádorový účinek má interferony a některé další biologicky aktivní sloučeniny tvořené imunokompetentními buňkami. Konkrétně jsou rakovinné buňky rozpoznávány a zničeny řadou cytokinů, zvláště takových jako faktor nekrózy nádorů a lymfotoxin. Jsou to příbuzné proteiny se širokým rozsahem biologické aktivity. Faktor nekrózy nádorů (TNF) je jedním z hlavních mediátorů zánětlivých a imunitních reakcí těla. Je syntetizován různými buňkami imunitního systému, zejména makrofágy, T-lymfocyty a buňky Kupffer v játrech. TNOa byla objevena v roce 1975 E. Karswellem a jeho spolupracovníky; jde o polypeptid o hmotnosti 17 kD. Má komplexní pleiotropní účinek: indukuje expresi molekul MHC třídy II v imunokompetentních buňkách; stimuluje produkci interleukinů IL-1 a IL-6, prostaglandinu PGE2 (slouží jako negativní regulátor mechanismu sekrece TNF); Působí chemotaktickou aktivitu proti zralých T-lymfocytů, apod Nejdůležitější fyziologická role TNF - .. Modulace růstu buněk v organismu (růstově regulační a tsitodifferentsiruyuschaya funkce). Navíc selektivně inhibuje růst maligních buněk a způsobuje jejich lýzu. Předpokládá se, že růstová modulační aktivita TNF může být použita v opačném směru, totiž ke stimulaci růstu normálních a potlačení růstu maligních buněk.

Lymfotoxin nebo TNF-beta, - .. M m protein s asi 80 kDa a je syntetizován některými subpopulace T-lymfocytů, má také schopnost lyžovat cílové buňky nesoucí cizí antigeny. Schopnost aktivovat funkci NK-buněk, k buňky, makrofágy, neutrofily mají jiné peptidy, zejména peptidy, které jsou fragmenty molekul IgG, např taftein (cytophilous polypeptidu izolovaného z domény CH2), Fab fragmenty, Fc atd Pouze díky konstantní interakci všech imunokompetentních systémů je poskytována protinádorová imunita.

Většina lidí nemají rakovinu, a to proto, že nemají mutantní rakovinné buňky, tak, že tato, který vznikl včas jsou rozpoznány a zničeny cytotoxickými T-lymfocyty a jiné části imunitního systému dříve, než je doba, čímž se získá maligní semeno. U těchto lidí protinádorová imunita funguje spolehlivě. Naproti tomu u pacientů s rakovinou, mutantní buňky nejsou detekovány v čase nebo nejsou zničeny imunitním systémem, a volně a nekontrolovatelně množit. Následkem toho je rakovina důsledkem imunodeficience. Jaká je souvislost imunity tedy utrpení - je nutné zjistit, na jaké účinnější způsoby boje proti této nemoci. V tomto ohledu je velká pozornost věnována vývoji rakoviny Biotherapy způsoby na bázi komplexního a důsledného použití modulátory biologické a imunologické reaktivity, tj. E. Chemické látky syntetizované imunokompetentních buněk, které jsou schopné modifikovat interakci mezi reakčním tělesa s nádorovými buňkami a poskytují protinádorovou imunitu. U takových modifikátoru se umožní imunologická reaktivita ovlivňovat obecně na imunitní systém, a selektivně v jeho jednotlivých mechanismů, včetně ovládání faktory formace aktivaci, proliferaci, diferenciaci, syntéza interleukiny, nádorový nekrotický faktor, lymfotoxinu, interferony a T. N , k odstranění stavu imunodeficience v rakovině a ke zlepšení účinnosti její léčby. Již vytvrzení lidského myelomu za použití lymfokinových aktivované zabíječské buňky, a interleukin-2. V experimentální a klinické imunoterapii rakoviny byly popsány následující trendy.

• Zavedení aktivovaných buněk imunitního systému do nádorových tkání.
• Použití lymfatických a / nebo monokinů.
• Použití imunomodulátorů bakteriálního původu (nejúčinnější deriváty LPS a peptidoglykanů) a produktů indukovaných z nich, zejména TNF.
• Použití protinádorových protilátek, včetně monoklonálních protilátek.
• Kombinované použití různých směrů, například první a druhé.

Vyhlídky využití modulátorů imunologické reaktivity pro bioterapii rakoviny jsou neobvykle široké.

[1], [2], [3], [4], [5],