Jak se léčí akutní myeloblastická leukémie?

Obecná strategie léčby akutní myeloidní leukémie

V moderní hematologii musí být terapie leukémie, včetně akutní myeloblastické leukémie, prováděna ve specializovaných nemocnicích podle přísných programů. Program (protokol) obsahuje seznam vyšetření potřebných pro diagnostiku a přísný harmonogram jejich provádění. Po dokončení diagnostické fáze pacient dostává léčbu stanovenou tímto protokolem, s přísným dodržováním načasování a pořadí prvků terapie. V současné době existuje na světě několik předních výzkumných skupin, které analyzují diagnostiku a léčbu akutní myeloblastické leukémie u dětí v multicentrických studiích. Jsou to americké výzkumné skupiny CCG (Children's Cancer Group) a POG (Pediatric Oncology Group), anglická skupina MRC (Medical Research Council), německá skupina BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), japonská CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), francouzská LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), italská AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) a další. Výsledky jejich výzkumu jsou hlavním zdrojem moderních poznatků o diagnostice, prognóze a léčbě akutní myeloidní leukémie u dětí.

Hlavním cílem léčby je eradikace leukemického klonu s následným obnovením normální hematopoézy.

První fází je indukce remise. Pro prognózu je důležité vyhodnotit citlivost na léčbu po indukční kúře. Konečné hodnocení se podle většiny protokolů provádí po dvou léčebných kúrách.

Terapie po remisi by měla sestávat alespoň ze tří bloků. Může se jednat o samotnou chemoterapii nebo chemoterapii následovanou autologní nebo alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk. Některé terapeutické režimy zahrnují udržovací terapii. Důležitým prvkem je prevence a léčba lézí CNS intrathekálním podáváním cytostatik, systémovou vysokodávkovou terapií a někdy i kraniálním ozářením. Hlavním lékem pro intrathekální terapii akutní myeloidní leukémie je cytosin arabinoside; některé protokoly navíc používají prednisolon a methotrexát.

Moderní terapie akutní myeloidní leukémie by měla být diferencovaná, tj. různá v intenzitě (a tedy i v toxicitě) v závislosti na rizikové skupině. Léčba by navíc měla být co nejspecifičtější.

Indukční terapie

Cytotoxická terapie akutní myeloidní leukémie způsobuje přechodnou, ale těžkou myelosupresi s vysokým rizikem infekcí a hemoragických komplikací. Spektrum cytostatických léků účinných proti akutní myeloidní leukémii je poměrně malé. Základními léky jsou cytosin arabinoside, antracykliny (daunorubicin, mitoxantron, idarubicin), etoposid, thioguanin.

Klasicky se indukce remise akutní myeloidní leukémie provádí sedmidenní kúrou. Během všech 7 dnů pacient dostává cytosin-arabinosid v dávce 100-200 mg/(m² ^x den), který se po dobu tří dnů kombinuje s daunorubicinem v dávce 45-60 mg/(m² ^x den). Většina protokolů je založena na tomto klasickém schématu „7 + 3“, ke kterému lze přidat thioguanin, etoposid nebo jiné léky. Při použití takových terapeutických schémat je remise dosaženo u 90 % pacientů.

V letech 1989-1993 provedla CCG studii s 589 dětmi s akutní myeloidní leukémií. Studie prokázala výhodu indukce v intenzivním časovém režimu. Podstatou tohoto režimu je, že pacienti dostávají indukční terapii sestávající ze dvou identických 4denních kúr s intervalem 6 dnů. Každá léčebná kúra zahrnuje cytosin arabinoside, daunorubicin, etoposid a thioguanin. Nutnost opakovat léčebnou kúru striktně v pevném intervalu, bez ohledu na hematopoetické indexy, je dána skutečností, že leukemické buňky, které byly mimo mitotickou fázi během první kúry, do ní vstoupí v době zahájení druhé kúry a budou vystaveny cytotoxickému účinku chemoterapeutických léků. Výhodou intenzivního časového režimu je spolehlivé zvýšení EFSc o 27 % u pacientů, kteří dostávali stejnou terapii ve standardním režimu, na 42 %. CCG nyní zveřejnila data z pilotní studie intenzivní časové indukce s použitím idarubicinu, která ukazují přínos tohoto léku v indukční terapii u dětí.

Skupina MRC ve studii AML-9 (1986) prokázala výhody prodloužené indukční terapie (5denní indukce daunorubicinem, cytosin arabinosidem a thioguaninem byla srovnávána s 10denní indukcí). Navzdory vyšší míře úmrtí na toxicitu (21 oproti 16 %) byla míra dosažení remise vyšší ve skupině s prodlouženou terapií. Další studie této skupiny – AML-10 – zahrnovala 341 dětí. Indukční terapie v AML-10 byla založena na standardních dávkách cytosin arabinoside a daunorubicinu s přidáním T-léku – etoposidu nebo thioguaninu, v závislosti na randomizační skupině. Indukce v AML-12 (do studie bylo zahrnuto 529 dětí) sestávala z režimu ADE (cytosin arabinoside + daunorubicin + etoposid) a v druhé randomizační skupině z režimu AME (cytosin arabinoside + mitoxantron + etoposid). Remise v obou studiích byla 92 %, úmrtí u indukční a rezistentní akutní myeloidní leukémie bylo v každé studii 4 %. Míra remise v obou ramenech protokolu AML-12 (ADE a AME) byla prakticky shodná – 90 a 92 %. Na začátku 90. let se DFS u akutní myeloidní leukémie zvýšilo z 30 na 50 %; od roku 1995 (protokol AML-12) je toto číslo 66 %.

Indukce dle protokolu studijní skupiny LAME se skládá ze standardních dávek cytosinarabinosidu a mitoxantronu (celková dávka 60 mg/m2 ⁾, remise bylo dosaženo u 90 % pacientů.

V Rusku jsou nejznámější protokoly skupiny BFM. Do roku 1993 sestávala indukční terapie z kúry ADE (cytosin arabinoside + daunorubicin + etoposid). Podle protokolu AML-BFM-93 (studie zahrnuje 471 dětí) byla indukční terapie v jedné randomizační skupině stejná - ADE, v druhé skupině sestávala z cytosin arabinoside, etoposidu a idarubicinu. Úroveň dosažení remise u všech pacientů byla 82,2 %. Bylo prokázáno, že zavedení idarubicinu významně zvýšilo snížení blastů u pacientů do 15. dne od zahájení indukční terapie, ale to neovlivnilo frekvenci dosažení remise a DFS, které byly v těchto skupinách podobné.

Postindukční terapie

Většina protokolů pro terapii po dosažení remise zahrnuje dvě nebo více cyklů cytostatik. Zpravidla je alespoň jedna kúra polychemoterapie založena na vysokých dávkách cytosinarabinosidu (1–3 g/m2 ^v jedné aplikaci). Dalšími léky jsou etoposid a/nebo antracykliny (idarubicin nebo mitoxantron).

Mezi nejúspěšnější protokoly patří tři bloky chemoterapie po remisi, z nichž některé jsou podávány v intenzivním časovém režimu a/nebo s použitím vysokých dávek cytosinarabinosidu.

Transplantace hematopoetických kmenových buněk

Moderní terapie akutní myeloblastické leukémie zahrnuje transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) u určitých kategorií pacientů. Existují dva zásadně odlišné typy transplantace – alogenní a autologní.

Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk je účinná, ale vysoce toxická metoda antileukemické terapie. Antileukemický účinek allo-HSCT je zajištěn podmiňováním ablativní chemoterapií a imunologickým účinkem „štěpu versus leukémie“ – rubu syndromu „štěpu versus hostitele“. Od roku 1990 bylo zaznamenáno zlepšení výsledků léčby u dětí, které podstoupily standardní indukci remise založenou na použití cytosinarabinosidu a antracyklinů, konsolidační terapii a v přítomnosti příbuzného HLA-identického dárce alogenní HSCT. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk je nejúčinnější metodou prevence relapsu, nicméně během první remise akutní myeloidní leukémie je indikována pouze u pacientů s vysokým rizikem.

Ve srovnání s alogenní transplantací není role autologní transplantace v prevenci relapsu tak zřejmá.

Léčba akutní promyelocytární leukémie

Varianta M je podle EAB zvláštním typem akutní myeloidní leukémie. Je registrována ve všech regionech světa, ale v některých výrazně převažuje. Mezi všemi případy akutní myeloblastické leukémie v USA a Evropě tvoří akutní promyelocytární leukémie 10–15 %, zatímco v Číně asi třetinu a mezi latinskoamerickou populací až 46 %. Hlavním článkem v patogenezi a diagnostickém znaku akutní promyelocytární leukémie je translokace t (15; 17) (q22; ql2) s tvorbou chimérického genu PML-RARa. V klinickém obrazu je vedoucí koagulopatie (DIC a hyperfibrinolýza jsou stejně pravděpodobné), která se může zhoršit na pozadí chemoterapie a tvořit vysokou úmrtnost na hemoragický syndrom na začátku léčby (20 %). Mezi nepříznivé prognostické faktory patří počáteční leukocytóza (počet leukocytů přesahuje 10x109 ^/ l) a exprese CD56 na leukemických promyelocytech.

Během posledních 20 let se prognóza pacientů s akutní promyelocytární leukémií změnila z „vysoce pravděpodobné fatální“ na „vysoce pravděpodobné uzdravení“. Největší přínos k těmto změnám mělo zavedení kyseliny all-trans-retinové (ATRA) do terapie. ATRA je patognomonické diferenciační činidlo, které potlačuje transkripci PML-RARa, přerušuje dráhu leukemogeneze a iniciuje zrání atypických promyelocytů na granulocyty in vivo i in vitro. Použití ATRA v indukci umožňuje dosáhnout remise u 80–90 % pacientů s de novo akutní promyelocytární leukémií. ATRA eliminuje projevy koagulopatie a nezpůsobuje hematopoetickou aplazii, což snižuje pravděpodobnost krvácení a sepse v rané fázi léčby. Standardní dávka ATRA je 45 mg/(m² ^x den). Byla prokázána možnost snížení dávky léku bez změny účinnosti.

Většina pacientů dosáhne remise monoterapií ATRA, ale bez další terapie onemocnění téměř vždy recidivuje během prvních šesti měsíců. Nejlepší strategií je kombinovat ATRA s indukční chemoterapií. Bylo prokázáno, že indukce all-trans kyselinou retinovou v kombinaci s antracykliny, několik cyklů konsolidační terapie na bázi antracyklinů a udržovací terapie s nízkými dávkami s ATRA nebo bez ní poskytují u dospělých 75–85 % EFS po 5 letech. Použití ATRA v indukci současně s chemoterapií poskytuje vyšší přežití bez relapsu než sekvenční užívání léků. Použití udržovací terapie také snižuje pravděpodobnost relapsu a zvýšení dávky antracyklinů v indukční terapii a ATRA v konsolidaci může zlepšit výsledky léčby u pacientů s vysokým rizikem.

Výsledky studií o účinnosti léčby akutní promyelocytární leukémie u dětí dosud nebyly publikovány, nicméně povaha onemocnění a principy terapie jsou ve všech věkových skupinách stejné.

Jaká je prognóza akutní myeloidní leukémie?

Současné chápání prognózy akutní myeloidní leukémie je následující: ve skupině „dobrá prognóza“ je pravděpodobnost 5letého přežití 70 % nebo více, pravděpodobnost relapsu je menší než 25 %; ve skupině „střední prognóza“ je přežití 40–50 %, k relapsu dochází u 50 % pacientů; kategorie „špatná prognóza“ se vyznačuje vysokou pravděpodobností relapsu (více než 70 %) a nízkou pravděpodobností 5letého přežití – menší než 25 %.