Hormonálně refrakterní karcinom prostaty - léčba

Hormonálně refrakterní karcinom prostaty je heterogenní onemocnění, které zahrnuje několik podskupin pacientů s různou průměrnou délkou života.

Přibližná délka života pacientek s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty v závislosti na klinickém obrazu

Klinický obraz	Odhadovaná délka života pacienta
Asymptomatické zvýšení PSA
Žádné metastázy Minimální metastázy Velké množství metastáz	24–27 měsíců 16–18 měsíců 9–12 měsíců
Symptomatické zvýšení PSA
Minimální metastázy Velké množství metastáz	14–16 měsíců 9–12 měsíců

Pro definování rakoviny prostaty, která progreduje po počáteční účinné léčbě, se používá velké množství termínů. Je však nutné rozlišovat mezi androgen-independentní, ale hormonálně citlivou rakovinou prostaty a skutečně hormonálně refrakterní rakovinou prostaty. V prvním případě mají sekundární hormonální manipulace (vysazení antiandrogenů, estrogenů, glukokortikoidů) obvykle odlišný účinek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kritéria pro hormonálně refrakterní karcinom prostaty

• Kastrační hladina testosteronu v séru.
• Dva nebo více výsledků s hladinou PSA o 50 % nad nadirem ve třech po sobě jdoucích testech s odstupem 2 týdnů.
• Vysazení antiandrogenů po dobu nejméně 4 týdnů (nezbytné k potvrzení diagnózy hormonálně refrakterního karcinomu prostaty).
• Zvýšený PSA i přes sekundární hormonální manipulaci (nezbytné k potvrzení diagnózy hormonálně refrakterního karcinomu prostaty).
• Progrese metastáz v kostech nebo měkkých tkáních.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hodnocení účinnosti léčby pacientek s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty

Ačkoli neexistuje úplné pochopení toho, jak léčba ovlivňuje hladiny PSA, je tento marker jedním z hlavních prediktorů přežití pacientů. Hladiny PSA by měly být hodnoceny ve spojení s klinickými údaji.

Dlouhodobý (až 8 týdnů) pokles množství PSA o více než 50 % během léčby tedy zpravidla předurčuje pacientům výrazně delší délku života.

U pacientů se symptomatickými metastatickými kostními lézemi může jako parametr pro posouzení účinnosti léčby sloužit snížení intenzity bolesti nebo její úplné vymizení.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Blokáda androgenů u pacientů s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty

Progrese rakoviny prostaty na pozadí kastrace znamená přechod onemocnění do androgen-refrakterní formy. Před stanovením této diagnózy je však nutné se ujistit, že hladina testosteronu v krvi odpovídá kastrační úrovni (méně než 50 ng/dl).

Navzdory přechodu rakoviny prostaty do hormonálně refrakterní formy je nutné udržovat androgenní blokádu. Údaje o tom, že udržování androgenní blokády umožňuje prodloužit život pacientů, jsou protichůdné, ale většina vědců se shoduje na její nezbytnosti.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Hormonální léčba druhé linie

U pacientů s progresí rakoviny prostaty na pozadí androgenní blokády jsou možné následující terapeutické možnosti: vysazení antiandrogenů, přidání antiandrogenů k terapii, léčba estrogeny, adrenolytiky a dalšími novými léky, které jsou v současné době studovány.

Bez ohledu na počáteční volbu hormonální léčby (medikamentózní/chirurgická kastrace nebo ionoterapie s antiandrogeny) je nutné vytvořit maximální androgenní blokádu přidáním antiandrogenů, respektive analogů LHRH do léčebného režimu.

V budoucnu, pokud se k léčbě pacienta použije antiandrogen flutamil, lze jej nahradit bikalutamidem v dávce 150 mg, jehož účinek je pozorován u 25–40 % pacientů.

Povinnou podmínkou pro zahájení druhé linie hormonální léčby je stanovení množství testosteronu v krvi a jeho udržení na kastrační úrovni.

V případě další progrese onemocnění je jednou z terapeutických možností vysazení antiandrogenních léků. V tomto případě se u přibližně třetiny pacientek s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty do 4–6 týdnů po vysazení léku objeví abstinenční syndrom z vysazení antiandrogenů (pokles hladiny PSA o více než 50 %). Délka účinku zpravidla nepřesahuje 4 měsíce.

Vzhledem k tomu, že asi 10 % cirkulujících androgenů je syntetizováno nadledvinami, může jejich odstranění z krve (bilaterální adrenalektomie, léková ablace) zastavit progresi hormonálně refrakterního karcinomu prostaty, protože některé nádorové buňky si zpravidla zachovávají hormonální citlivost. K dosažení tohoto cíle se používají ketokonazol a glukokortikoidy; odpověď na léčbu těmito léky se objevuje v průměru u 25 % pacientů (doba trvání léčby je asi 4 měsíce).

Jako léčba druhé volby je možné použít i vysoké dávky estrogenů, jejichž účinek se pravděpodobně projeví přímým cytotoxickým účinkem na nádorové buňky. Klinický efekt, dosažený v průměru u 40 % pacientek, je často doprovázen komplikacemi z kardiovaskulárního systému (hluboká žilní trombóza dolních končetin, infarkt myokardu).

Nehormonální léčba (cytotoxické léky)

V současné době se u pacientů s hormonálně refrakterním onemocněním používá několik chemoterapeutických režimů pro léčbu rakoviny prostaty. O něco účinnější (na základě analýzy přežití pacientů) jsou léčebné režimy s docetaxelem ve srovnání s mitoxantronem a jeho kombinacemi s prednisolonem. Závažnost nežádoucích účinků se při použití různých režimů obecně neliší. Průměrná doba přežití pacientů léčených docetaxelem je 15,6–18,9 měsíců. Doba podávání chemoterapeutik se obvykle stanovuje individuálně; potenciální přínos z použití chemoterapeutik a možné nežádoucí účinky by měly být s každým pacientem prodiskutovány.

Jedním z nejúčinnějších terapeutických režimů je v současnosti použití docetaxelu v dávce 75 mg/m2 každé 3 týdny. Při použití docetaxelu se obvykle vyskytují nežádoucí účinky: myelosuprese, edém, únava, neurotoxicita, jaterní dysfunkce.

Před léčbou je nutné dvojí potvrzení progresivního nárůstu hladiny PSA na pozadí hormonální terapie. Pro správnou interpretaci účinnosti cytotoxické léčby by hladina PSA před jejím zahájením měla být vyšší než 5 ng/ml.

V současné době se studují kombinace docetaxelu s kalcitriolem, stejně jako alternativní chemoterapeutické režimy s použitím pegylovaného doxorubicinu, estramustinu, cisplatiny, karboplatiny a dalších látek s povzbudivými výsledky.