Byl vytvořen první lidský minimozek s funkční hematoencefalickou bariérou

Nový výzkum týmu vedeného odborníky z Cincinnati Children's vytvořil první mini-lidský mozek na světě s plně funkční hematoencefalickou bariérou (BBB).

Tento významný průlom, publikovaný v žurnálu Cell Stem Cell, slibuje urychlení porozumění a zlepšení léčby široké škály mozkových onemocnění, včetně mrtvice, cerebrovaskulárních onemocnění, rakovina mozku, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a další neurodegenerativní stavy.

„Nedostatek autentického modelu lidského BBB byl hlavní překážkou ve studiu neurologických onemocnění,“ řekl hlavní autor studie Dr. Ziyuan Guo.

"Náš průlom zahrnuje generování lidských BBB organoidů z lidských pluripotentních kmenových buněk, napodobujících lidský neurovaskulární vývoj za účelem vytvoření přesné reprezentace bariéry v rostoucí a fungující mozkové tkáni. To je důležitý pokrok, protože zvířecí modely, které v současnosti používáme neodrážejí přesně vývoj lidského mozku a funkčnost BBB.“

Co je hematoencefalická bariéra?

Na rozdíl od zbytku našeho těla mají krevní cévy v mozku další vrstvu těsně nahromaděných buněk, které výrazně omezují velikost molekul, které mohou procházet z krevního řečiště do centrálního nervového systému (CNS).

Správně fungující bariéra podporuje zdraví mozku tím, že zabraňuje pronikání škodlivých látek a zároveň umožňuje životně důležitým živinám, aby se dostaly do mozku. Tato stejná bariéra však také brání mnoha potenciálně prospěšným lékům dostat se do mozku. Kromě toho je několik neurologických poruch způsobeno nebo zhoršeno, když se BBB nevytváří správně nebo se začíná rozpadat.

Významné rozdíly mezi lidským a zvířecím mozkem vedly k tomu, že mnoho slibných nových léků vyvinutých na zvířecích modelech později nefunguje tak, jak se očekávalo ve studiích na lidech.

"Nyní jsme prostřednictvím bioinženýrství kmenových buněk vyvinuli inovativní platformu založenou na lidských kmenových buňkách, která nám umožňuje studovat složité mechanismy, které řídí funkci a dysfunkci BBB. To poskytuje bezprecedentní příležitosti pro objevování nových léků a terapeutických intervencí, “ říká Guo.

Překonání dlouhodobého problému

Výzkumné týmy po celém světě závodí ve vývoji mozkových organoidů – malých, rostoucích 3D struktur, které napodobují raná stádia formování mozku. Na rozdíl od buněk pěstovaných na ploché laboratorní misce jsou buňky organoidů vzájemně propojeny. Samy se organizují do kulovitých tvarů a „komunikují“ spolu, stejně jako lidské buňky během embryonálního vývoje.

Cincinnati Children's je lídrem ve vývoji dalších typů organoidů, včetně prvních funkčních střevních, žaludečních a jícnových organoidů na světě. Doposud však žádné výzkumné středisko nedokázalo vytvořit mozkový organoid obsahující speciální bariérovou vrstvu nacházející se v krevních cévách lidského mozku.

Nazýváme je nové modely "BBB assembloids"

Výzkumný tým nazval svůj nový model „BBB assembloids“. Jejich jméno odráží úspěch, který umožnil tento průlom. Tyto assembleloidy kombinují dva různé typy organoidů: mozkové organoidy, které replikují lidskou mozkovou tkáň, a organoidy krevních cév, které napodobují vaskulární struktury.

Kombinační proces začal s mozkovými organoidy o průměru 3-4 milimetry a organoidy krevních cév o průměru asi 1 milimetr. Během asi měsíce se tyto samostatné struktury sloučily do jediné koule o průměru něco málo přes 4 milimetry (asi 1/8 palce, neboli velikosti sezamového semínka).

Popis obrázku: Proces fúze dvou typů organoidů za účelem vytvoření organoidu lidského mozku, který zahrnuje hematoencefalickou bariéru. Kredit: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Tyto integrované organoidy rekapitulují mnoho komplexních neurovaskulárních interakcí pozorovaných v lidském mozku, ale nejsou úplnými modely mozku. Tkáň například neobsahuje imunitní buňky a nemá žádné spojení se zbytkem nervového systému těla.

Výzkumné týmy Cincinnati Children učinily další pokroky ve spojování a vrstvení organoidů z různých typů buněk, aby vytvořily složitější „organoidy nové generace“. Tyto pokroky pomohly získat informace pro novou práci na vytváření mozkových organoidů.

Je důležité poznamenat, že assembloidy BBB lze pěstovat pomocí neurotypických lidských kmenových buněk nebo kmenových buněk od lidí s určitými mozkovými chorobami, což odráží varianty genů a další stavy, které mohou vést k dysfunkci hematoencefalické bariéry.

p>

Počáteční důkaz konceptu

Aby výzkumný tým demonstroval potenciální užitečnost nových asembloidů, použil linii kmenových buněk pacienta k vytvoření asembloidů, které přesně rekapitulují klíčové rysy vzácného mozkového stavu zvaného cerebrální kavernózní malformace.

Tato genetická porucha, charakterizovaná narušením integrity hematoencefalické bariéry, má za následek tvorbu shluků abnormálních krevních cév v mozku, které svým vzhledem často připomínají maliny. Porucha výrazně zvyšuje riziko mrtvice.

„Náš model přesně reprodukoval fenotyp onemocnění a poskytl nový pohled na molekulární a buněčnou patologii cerebrovaskulárních onemocnění,“ říká Guo.

Potenciální aplikace

Spoluautoři vidí mnoho potenciálních aplikací pro assembleloidy BBB:

• Personalizovaný screening léků: Assembloidy BBB odvozené od pacientů mohou sloužit jako avatary k přizpůsobení terapií pacientům na základě jejich jedinečných genetických a molekulárních profilů.
• Modelování onemocnění: Řada neurovaskulárních poruch, včetně vzácných a geneticky složitých stavů, postrádá dobré modelové systémy pro výzkum. Úspěch při vytváření sestav BBB by mohl urychlit vývoj modelů lidské mozkové tkáně pro více podmínek.
• Vysoce výkonný objev léků: Zvýšení výroby assembleloidů může umožnit přesnější a rychlejší analýzu toho, zda potenciální mozkové léky mohou účinně překročit BBB.
• Testování toxinů v životním prostředí: Často založené na zvířecích modelových systémech mohou assembleloidy BBB pomoci vyhodnotit toxické účinky látek znečišťujících životní prostředí, léčiv a dalších chemických sloučenin.
• Vývoj imunoterapie: Prozkoumáním úlohy BBB při neurozánětlivých a neurodegenerativních onemocněních mohou nové assembleloidy podporovat dodávání imunitních terapií do mozku.
• Bioinženýrství a výzkum biomateriálů: Biomedicínští inženýři a vědci v oblasti materiálů mohou využít laboratorní model BBB k testování nových biomateriálů, prostředků pro podávání léků a strategií tkáňového inženýrství.

„Celkově představují assembleloidy BBB revoluční technologii s širokými důsledky pro neurovědu, objevování léků a personalizovanou medicínu,“ říká Guo.