Studie identifikuje spojené biologické cesty způsobující zánět kůže u psoriázy

Nový výzkum identifikoval biologickou cestu – soubor souvisejících reakcí v těle –, která vede k zánětu pozorovanému u kožního onemocnění psoriáza. Autoři studie tvrdí, že tato zjištění by mohla vést ke zlepšení léčby všech zánětlivých kožních onemocnění, včetně atopické a alergické dermatitidy a také typ varu zvaný pustulózní hidradenitis.

Zánět je přirozenou reakcí těla na podráždění a infekci, ale pokud je ponechán nekontrolovaný, může vést k zarudlým, šupinatým a svědivým lézím, které jsou pro tato kožní onemocnění charakteristické.

Přední výzkumníci z NYU Langone Health zjistili, že dráha interleukinu-17 (IL-17), jejíž aktivita je blokována stávajícími protizánětlivými léky, aktivuje protein zvaný hypoxií indukovatelný faktor 1-alfa (HIF-1- alfa) u psoriázy. Vědci tvrdí, že IL-17 je již dlouho známý jako aktivní při zánětech, ale role HIF-1alfa byla až dosud nejasná.

Tým také zjistil, že HIF-1 alfa umožňuje zaníceným kožním buňkám aktivněji štěpit cukr na energii, čímž podporuje jejich metabolismus a vede k produkci vedlejšího produktu zvaného laktát. Když zánětlivé T buňky konzumují laktát, spouští to produkci IL-17, což zvyšuje zánět.

Výsledky ukázaly, že ve vzorcích kožní tkáně od lidí s psoriázou byla měření aktivity genů kolem IL-17 a HIF-1-alfa podobná, což naznačuje, že tyto faktory spolu souvisí. Experimenty na myších, u kterých byla vyvolána psoriáza, ukázaly, že následná léčba experimentálním lékem, který blokuje působení HIF-1-alfa, nazývaným BAY-87-2243, vyřešila zánětlivé kožní léze.

Kromě toho vzorky kůže od 10 pacientů úspěšně léčených protizánětlivým lékem etanerceptem ukázaly sníženou aktivitu jak IL-17, tak HIF-1alfa, což ukazuje, že blokování IL-17 blokuje také HIF-1alfa. Alfa.

"Naše výsledky naznačují, že aktivace HIF-1alfa je klíčovou hnací silou metabolické dysfunkce pozorované u psoriázy a že její působení je spouštěno IL-17, další klíčovou zánětlivou signální molekulou," řekla hlavní autorka studie Shruti Naik, Ph.D., docent, NYU Grossman School of Medicine, Department of Patology and Medicine a Ronald O. Perelman Department of Dermatology.

Další experimenty byly provedeny na vzorcích kůže od pěti pacientů s psoriázou, jejichž zdravá a zanícená kůže byla samostatně léčena buď BAY-87-2243 nebo existující kombinací topických léků (kalcipotrien a betamethason dipropionát).

Výzkumníci poté porovnali rozdíly v aktivitě zánětlivých genů jako měřítko dopadu a zjistili, že inhibitor HIF-1-alfa měl větší účinek než stávající lokální léky. Konkrétně vzorky kůže, které reagovaly na terapii HIF-1alfa, měly 2 698 odlišně exprimovaných genů, zatímco vzorky ošetřené standardní terapií měly 147 odlišně exprimovaných genů.

Genetická analýza vzorků kůže od dalších 24 pacientů s psoriázou léčených lékem blokujícím IL-17A secukinumabem ukázala pouze snížení, nikoli zvýšení, aktivity genů souvisejících s HIF-1 alfa ve srovnání s aktivitou HIF-1 genů -alfa u devíti zdravých pacientů bez psoriázy. Vědci se domnívají, že to naznačuje, že blokování účinku HIF-1-alfa závisí na blokování IL-17.

Další experimenty na myších ukázaly, že blokování absorpce cukru (glukózy) v kůži zpomalilo růst psoriatického onemocnění omezením metabolismu glukózy neboli glykolýzy. Snížil se počet zánětlivých T buněk a hladiny IL-17. Bylo také zjištěno, že hladiny laktátu, hlavního vedlejšího produktu glykolýzy, v kulturách psoriatických kožních buněk poklesly po expozici léku 2-DG inhibujícímu glykolýzu.

Přímé zacílení produkce laktátu u psoriatických myší pomocí kožního krému obsahujícího laktátdehydrogenázu, která odbourává laktát, také zpomalilo progresi onemocnění v kůži, se snížením počtu zánětlivých gama delta T buněk a snížením aktivity IL-17. Bylo prokázáno, že gama delta T buňky vychytávají laktát a využívají jej k produkci IL-17.

"Naše zjištění naznačují, že blokování účinku HIF-1alfa nebo jeho glykolytická metabolická podpora může být účinnou terapií pro potlačení zánětu," dodal Naik, který je také zástupcem ředitele Centra pro autoimunitu Judith a Stuarta Coltonových na NYU Langone..

p>

"Důkaz downregulace HIF-1alfa nebo jeho suprese může také sloužit jako biomarker nebo molekulární znak toho, že jiné protizánětlivé terapie fungují," řekl Dr. Jose W. Sher, spoluautor studie a odborný asistent medicíny na lékařské fakultě. Grossman na NYU.

Scher, který je také ředitelem Centra pro psoriatickou artritidu a Centra pro autoimunitu Judith a Stuarta Coltonových na NYU Langone, říká, že tým plánuje vyvinout experimentální léky, které dokážou blokovat účinky HIF-1 alfa a laktátu v kůži. Začarovaný kruh zánětů vyvolaných IL-17 u kožních onemocnění naše studie významně rozšiřuje možnosti terapeutických možností.“

Nike zdůrazňuje, že mnoho dostupných způsobů léčby psoriázy, včetně steroidů a imunosupresivních léků, snižuje zánět a symptomy, ale nemoc neléčí. Řekla, že je zapotřebí více experimentů, aby se objasnilo, které experimentální léčivo funguje nejlépe při inhibici HIF-1alfa, než mohou začít klinické studie. Naik a hlavní spoluautoři studie Ipsita Subudhi a Piotr Konieczny požádali o patent (číslo přihlášky USA 63/540 794) na terapii zánětlivých kožních onemocnění na základě jejich práce na inhibici HIF-1alfa.

Odhaduje se, že více než 8 milionů Američanů a 125 milionů lidí na celém světě trpí psoriatickým onemocněním. Tento stav postihuje stejně muže i ženy.

Výsledky byly publikovány v časopisu Imunita.