Vědci objevili nový imunosupresivní mechanismus u rakoviny mozku

Docent Filippo Veglia, Ph.D., a jeho tým z Wistar Institute objevili klíčový mechanismus vzniku glioblastomu – závažné a často smrtelné rakoviny mozku —potlačuje imunitní systém, takže nádor může růst, aniž by narazil na odpor obranných mechanismů těla.

Jejich objev byl publikován v článku „Glukózou řízená histonová laktylace podporuje imunosupresivní aktivitu makrofágů odvozených od monocytů v glioblastomu“ v Immunity.

„Náš výzkum ukazuje, že mechanismy sebezáchovy rakoviny, jsou-li dostatečně pochopeny, mohou být proti nemoci velmi účinně použity,“ řekl Dr. Veglia.

"Těším se na budoucí výzkum mechanismů metabolické imunosuprese u glioblastomu a doufám, že se budeme i nadále učit více o tom, jak lépe porozumět této rakovině a jak s ní bojovat."

Dosud bylo málo studováno o tom, jak makrofágy a mikroglie odvozené od monocytů vytvářejí imunosupresivní nádorové mikroprostředí u glioblastomu.

Laboratoř Weglia zkoumala buněčné mechanismy imunosuprese u glioblastomu a zjistila, že s progresí glioblastomu začínají makrofágy odvozené z monocytů převažovat nad mikrogliemi, což naznačuje, že převaha makrofágů odvozených od monocytů v mikroprostředí nádoru je pro rakovinu prospěšná z hlediska vyhýbání se imunitní reakci.

Makrofágy odvozené od monocytů, nikoli však mikroglie, blokovaly aktivitu T buněk (imunitních buněk, které ničí nádorové buňky) v preklinických modelech au pacientů. Tým to potvrdil vyhodnocením preklinických modelů glioblastomu s uměle sníženým počtem makrofágů odvozených od monocytů.

Jak se očekávalo, modely s menším počtem maligních makrofágů v mikroprostředí nádoru vykazovaly lepší výsledky ve srovnání se standardními modely glioblastomu.

Glioblastom tvoří o něco více než polovinu všech maligních nádorů, které vznikají v mozku, a prognóza pro pacienty s diagnózou tohoto onemocnění je extrémně špatná: pouze 25 % pacientů přežije první rok po diagnóze. Glioblastom je nebezpečný nejen svou lokalizací v mozku, ale také imunosupresivním nádorovým mikroprostředím, díky kterému je glioblastom odolný vůči slibným imunoterapiím.

Naprogramováním určitých imunitních buněk, jako jsou makrofágy (makrofágy odvozené z monocytů a mikroglie), aby pracovaly pro nádor spíše než proti němu, vytváří glioblastom pro sebe nádorové mikroprostředí, které umožňuje rakovině růst agresivně a vyhýbat se rakovině imunitní odpovědi.

Zjištění mechanismu

Po potvrzení role makrofágů odvozených od monocytů se Wegliova laboratoř dále snažila přesně porozumět tomu, jak tyto imunitní buňky spojené s rakovinou působí proti imunitnímu systému.

Sekvenovali makrofágy, aby zjistili, zda mají buňky nějaké abnormální vzorce genové exprese, které by mohly naznačovat geny, které hrají roli v imunosupresi, a také zkoumali metabolické vzorce makrofágů, aby pochopili, zda abnormální genová exprese souvisí s metabolismem.

Genová a metabolická analýza je přivedla k metabolismu glukózy. Série testů ukázala, že makrofágy odvozené od monocytů se zvýšeným metabolismem glukózy a expresí GLUT1, hlavního transportéru glukózy, blokovaly funkci T buněk uvolňováním interleukinu-10 (IL-10).

Tým prokázal, že glioblastom narušuje metabolismus glukózy v těchto makrofázích, což způsobuje, že se stávají imunosupresivními.

Histonová laktylace a její role

Výzkumníci zjistili, že klíč k imunosupresivní aktivitě makrofágů odvozených od monocytů spojených s metabolismem glukózy spočívá v procesu zvaném „histonová laktylace“. Histony jsou strukturální proteiny v genomu, které v určitých kontextech hrají klíčovou roli při expresi genů, jako je IL-10.

Rychlou metabolizací glukózy produkují makrofágy odvozené od monocytů laktát, vedlejší produkt metabolismu glukózy. Histony se mohou „laktylovat“ (to znamená, že laktát je integrován do histonů), takže organizace histonů podporuje expresi IL-10, který je produkován makrofágy odvozenými od monocytů, aby podpořil růst rakovinných buněk.

Řešení problému

Jak ale můžete zastavit imunosupresivní aktivitu makrofágů odvozených od monocytů spojených s metabolismem glukózy? Dr. Veglia a jeho tým našli možné řešení: PERK, enzym, který identifikovali jako regulátor metabolismu glukózy a exprese GLUT1 v makrofázích.

V preklinických modelech glioblastomu narušilo zacílení na PERK laktylaci histonů a imunosupresivní aktivitu makrofágů a v kombinaci s imunoterapií zablokovalo progresi glioblastomu a vyvolalo dlouhodobou imunitu, která chránila mozek před opětovným růstem nádoru, což naznačuje, že cílení na histon PERK laktylační osa může být životaschopnou strategií v boji proti této smrtící rakovině mozku.