Malá molekula je příslibem pro opravu myelinové pochvy

Při léčbě novým inhibitorem proteinové funkce zvaným ESI1 prokázaly myši napodobující příznaky roztroušené sklerózy (RS) a laboratorně pěstované lidské mozkové buňky schopnost opravovat životně důležité myelinové pochvy, které chrání zdravou axonální funkci.

Zdá se, že tento průlom, publikovaný v žurnálu Cell, překonává problémy, které dlouho bránily předchozím pokusům o zvrácení formy poškození nervů, které lidi s RS okrádá o motorickou kontrolu a kognitivní funkce u mnoha lidí s věkem postupně klesá.

"V současné době neexistují žádné účinné terapie k nápravě poškození myelinu u devastujících demyelinizačních onemocnění, jako je RS," říká odpovídající autor studie Q. Richard Lu, Ph.D., odborník na výzkum mozku z Cincinnati Children's. "Tyto výsledky jsou významné, protože naznačují nové léčebné cesty, které potenciálně mění terapeutické zaměření od zvládání symptomů k aktivní podpoře opravy a regenerace myelinu."

Stimuluje léčení odstraněním překážek

Kritickým poznatkem, který vedl k novým zjištěním, bylo pozorování, že poškozené oblasti mozku u RS stále obsahují typ buněk potřebný k opravě poškození myelinu, ale onemocnění aktivuje další typy buněk a signály, které spolupracují na potlačení funkce opravy.

Tyto prospěšné buňky v mozku, nazývané oligodendrocyty, jsou zodpovědné za produkci myelinových pochev, které se obalují kolem axonů nervových buněk, jako plastová izolace kolem drátu. Při poškození ochranného myelinu, ať už v důsledku onemocnění nebo opotřebení s věkem, je narušena nervová signalizace. V závislosti na tom, kam vedou poškozené nervy, mohou tyto poruchy ovlivnit pohyb, vidění, myšlení atd.

Výzkumný tým v podstatě našel způsob, jak odblokovat potlačený proces opravy a uvolnit oligodendrocyty (OL), aby mohly vykonávat svou práci.

Identifikace genetických změn a signálů zapojených do procesu potlačení opravy a nalezení sloučeniny s malou molekulou, která dokáže potlačení zvrátit, byl náročný úkol. Projekt, který trval více než pět let, zahrnoval čtyři spoluautory a 29 spoluautorů z Cincinnati Children's, University of Cincinnati a 14 dalších institucí, včetně univerzit v Austrálii, Číně, Německu, Indii, Singapuru a Spojeném království.

Hlavní zjištění týmu:

Identifikace mechanismu, který brání produkci myelinu u RS

Analýza zachovaných pitevních tkání odhalila, že OL v lézích MS postrádají aktivační histonovou značku zvanou H3K27ac, zatímco exprimují vysoké hladiny dvou dalších represivních histonových značek, H3K27me3 a H3K9me3, spojených se supresí genetické aktivity.

Nalezení sloučeniny, která může potlačení zvrátit

Výzkumný tým prozkoumal knihovnu stovek sloučenin s malými molekulami, o nichž je známo, že se zaměřují na enzymy, které mohou modifikovat genovou expresi a ovlivnit potlačené OL. Tým zjistil, že sloučenina ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) je téměř pětkrát účinnější než jakákoli jiná zkoumaná sloučenina.

Sloučenina ztrojnásobila hladiny žádoucí histonové značky H3K27ac v OL, přičemž dramaticky snížila hladiny dvou represivních histonových značek. Kromě toho studie odhalila nový způsob, jakým ESI1 podporuje tvorbu speciálních bezmembránových regulačních uzlů, známých jako „biomolekulární kondenzáty“, uvnitř buněčného jádra, které kontrolují hladiny tuku a cholesterolu.

Tyto uzly fungují jako ohniska pro zvýšení produkce esenciálních tuků a cholesterolu potřebných k vytvoření myelinu, důležité složky nervových vláken.

Demonstrace přínosů u myší a lidské tkáně pěstované v laboratoři

U stárnoucích myší a myší napodobujících RS stimulovala léčba ESI1 produkci myelinové pochvy a zlepšila ztracenou neurologickou funkci. Testování zahrnovalo sledování aktivace genů, měření mikroskopických nových myelinových pochev obklopujících axony a pozorování, že ošetřené myši prováděly vodní bludiště rychleji.

Tým poté testoval léčbu na laboratorních lidských mozkových buňkách. Tým použil typ mozkového organoidu, myelinové organoidy, které jsou ve srovnání s plným mozkem značně zjednodušené, ale stále produkují složité myelinizační buňky. Když byly organoidy vystaveny ESI1, léčba prodloužila myelinovou pochvu myelinizačních buněk, uvedla studie.

Důsledky a další kroky

RS je nejznámější z několika hlavních neurodegenerativních onemocnění. Nové poznatky by mohly inspirovat nový přístup k zastavení degenerativních účinků těchto stavů, říká Lu.

Léčby regenerace myelinu mohou být také užitečné pro lidi, kteří se zotavují z poranění mozku a míchy.

Nejdalekosáhlejším důsledkem studie je však možnost použití ESI1 nebo podobných sloučenin, které pomohou zpomalit nebo dokonce zvrátit kognitivní ztrátu, ke které často dochází s věkem. Mnoho studií ukázalo, že ztráta myelinu hraje roli při ztrátě kognitivních funkcí souvisejících s věkem, říká Lu.

Je však zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda lze zahájit klinické studie ESI1 jako potenciální léčbu. Například účinky ESI1 mohou vyžadovat úpravu úpravou dávky a trvání léčby nebo použitím „pulzační terapie“ během specifických časových oken. Je také zapotřebí více výzkumu, aby se zjistilo, zda lze vyvinout ještě účinnější sloučeniny než ESI1.

"Tato studie je jen začátek," říká Lu. "Před objevem ESI1 se většina vědců domnívala, že selhání remyelinizace u RS bylo způsobeno zastaveným vývojem progenitorů. Nyní předkládáme důkaz konceptu, že reverzní inhibice aktivity v OL přítomných v poškozeném mozku může umožnit regeneraci myelinu." p>