Nové genetické mechanismy mohou poskytnout terapeutické cíle proti gliomu
Naposledy posuzováno: 14.06.2024
Veškerý obsah iLive je lékařsky zkontrolován nebo zkontrolován, aby byla zajištěna co největší věcná přesnost.
Máme přísné pokyny pro získávání zdrojů a pouze odkaz na seriózní mediální stránky, akademické výzkumné instituce a, kdykoli je to možné, i klinicky ověřené studie. Všimněte si, že čísla v závorkách ([1], [2] atd.) Jsou odkazy na tyto studie, na které lze kliknout.
Pokud máte pocit, že některý z našich obsahů je nepřesný, neaktuální nebo jinak sporný, vyberte jej a stiskněte klávesu Ctrl + Enter.
Výzkum z laboratoře Shi-Yuan Cheng, PhD, profesora Ken a Ruth Davey Division of Neuro-Oncology na neurologickém oddělení, identifikoval nové mechanismy, které jsou základem alternativních RNA sestřihů v gliomových nádorových buňkách, které mohou sloužit jako nové terapeutické cíle. Výsledky studie jsou publikovány v Journal of Clinical Investigation.
"Našli jsme jiný způsob léčby gliomu pomocí čočky alternativního sestřihu a objevili jsme nové cíle, které nebyly dříve identifikovány, ale jsou důležité pro malignitu gliomu," řekl Xiao Song, MD, PhD, docent neurologie a hlavní autor studie.
Gliomy jsou nejběžnějším typem primárního mozkového nádoru u dospělých a pocházejí z gliových buněk, které se nacházejí v centrálním nervovém systému a podporují blízké neurony. Gliomy jsou vysoce odolné vůči standardní léčbě, včetně ozařování a chemoterapie, kvůli genetické a epigenetické heterogenitě nádoru, což zdůrazňuje potřebu nalézt nové terapeutické cíle.
Předchozí studie laboratoře Cheng, publikované v Cancer Research, ukázaly, že důležitý sestřihový faktor SRSF3 je u gliomů významně zvýšený ve srovnání s normálními mozky a je regulován SRSF3 Sestřih RNA podporuje růst a progresi gliomu ovlivněním mnoha buněčných procesů v nádorových buňkách.
Spojování RNA je proces, který zahrnuje odstranění intronů (nekódující oblasti RNA) a spojení exonů (kódujících oblastí) za vzniku zralé molekuly mRNA, která podporuje genovou expresi v buňce.
V této studii se vědci rozhodli identifikovat změny v alternativním sestřihu v gliomových nádorových buňkách, mechanismy, které jsou základem těchto změn, a určit jejich potenciál jako terapeutických cílů.
Pomocí výpočetních metod a technologií sekvenování RNA výzkumníci zkoumali sestřihové změny v gliomových nádorových buňkách ze vzorků pacientů. K potvrzení těchto změn použili technologie úpravy genu CRISPR k zavedení různých mutací ovladače gliomu do modelů gliomů odvozených z pluripotentních kmenových buněk (iPSC).
Zjistili, že tyto sestřihové změny jsou zesíleny variantou receptoru epidermálního růstového faktoru III (EGFRIII), o kterém je známo, že je nadměrně exprimován v mnoha nádorech, včetně gliomů, a inhibován mutací v genu IDH1.
p>Výzkumníci potvrdili funkci dvou sestřihových událostí RNA, které vytvářejí různé izoformy proteinu s různými sekvencemi aminokyselin.
"Pouze jedna z těchto izoforem může podporovat růst nádoru, na rozdíl od druhé izoformy, která je normálně exprimována v normálním mozku. Nádory tento mechanismus využívají k selektivní expresi izoformy podporující nádor oproti izoformě normálního mozku," Song řekl.
Tým dále analyzoval upstream proteiny vázající RNA a zjistil, že gen PTBP1 reguluje sestřih RNA podporující nádor v gliomových buňkách. Pomocí ortotopického imunodeficientního myšího modelu gliomu se vědci zaměřili na PTBP1 pomocí antisense oligonukleotidové (ASO) terapie, která nakonec potlačila růst nádoru.
"Naše data zdůrazňují roli alternativního sestřihu RNA při ovlivňování malignity a heterogenity gliomu a jeho potenciál jako terapeutické zranitelnosti pro léčbu dospělých gliomů," napsali autoři studie.
Výzkumníci dále plánují prozkoumat potenciál cílení PTBP1 k vyvolání protinádorové imunitní reakce, řekl Song.
"Pomocí analýzy longread RNA-seq jsme zjistili, že cílení na PTBP1 v gliomových buňkách vede k produkci mnoha alternativně sestřižených transkriptů, které v normálních tkáních chybí. Proto je naším dalším projektem zjistit, zda tato izoforma může vytvářet nějaké antigeny." aby imunitní systém mohl nádor lépe rozpoznat,“ řekl Song.
Song také dodala, že její tým má zájem analyzovat sestřihové změny v nenádorových buňkách od pacientů s gliomem, jako jsou imunitní buňky.
"Již víme, že sestřih je velmi důležitý pro regulaci funkce v buňce, takže by neměl pouze regulovat zhoubný nádor, ale může také regulovat funkci imunitních buněk, aby bylo možné určit, zda mohou účinně zabíjet rakovinu. Takže jsme také provádění některých bioinformatických analýz v imunitních buňkách infiltrovaných nádorem, aby se zjistilo, zda došlo ke změně sestřihu poté, co imunitní buňka infiltrovala nádor.
"Naším cílem je určit roli alternativního sestřihu při utváření imunosupresivního nádorového mikroprostředí a identifikovat potenciální cíle pro zlepšení účinnosti imunoterapie u gliomů," řekl Song.