Lék přeprogramuje makrofágy a inhibuje růst nádorů prostaty a močového měchýře.

Nová terapie, která reprogramuje imunitní buňky a posiluje protinádorovou aktivitu, pomohla zmenšit těžko léčitelné nádory prostaty a močového měchýře u myší. Vyplývá to z objevu vědců z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center a Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, stejně jako z Johns Hopkins Drug Discovery Research Group.

Imunoterapie, které pomáhají imunitnímu systému rozpoznávat a bojovat s nádory, způsobily revoluci v léčbě mnoha typů rakoviny. Tyto terapie, které zvyšují produkci a aktivaci T-buněk ničících nádory, však nebyly účinné proti agresivním formám rakoviny prostaty a močového měchýře.

Oblast onkologie se dlouhodobě potýká s pochopením, proč imunoterapie proti těmto druhům rakoviny nefungují účinně a jak jejich účinnost zlepšit. Vedoucí autor studie, profesor onkologie na Univerzitě Johnse Hopkinse, Jelani Zarif, PhD, a jeho kolegové měli podezření, že za to mohou imunitní buňky zvané makrofágy. Za některých podmínek makrofágy pomáhají nádorům růst a potlačují aktivitu T buněk, čímž oslabují imunitní odpověď na rakovinu.

„Cílem naší práce je přeprogramovat imunosupresivní makrofágy asociované s nádorem na imunitní buňky, které stimulují protinádorovou odpověď a tím zlepší terapeutické reakce na imunoterapie a další standardní léčbu rakoviny,“ říká Zarif.

Imunitně potlačující makrofágy jsou závislé na aminokyselině glutaminu. Zarif a jeho kolegové dříve prokázali, že prekurzory makrofágů zvané monocyty se při pěstování v laboratoři bez glutaminu vyvíjejí v imunoaktivující makrofágy. Naproti tomu při pěstování monocytů s glutaminem se stávají imunosupresivními makrofágy.

Zarif a jeho tým vyslovili hypotézu, že léky, které blokují přístup imunitních buněk ke glutaminu, posunou rovnováhu makrofágů směrem k imunostimulačnímu typu a pomohou zmenšit nádory. Výzkum ukázal, že lék zvaný 6-diazo-5-oxo-L-norleucin (DON), který zbavuje nádory glutaminu, zmenšuje nádory, jejichž růst je na glutaminu závislý. Vývoj tohoto léku jako protinádorové terapie však byl před desítkami let zastaven kvůli jeho gastrointestinální toxicitě a škodlivým vedlejším účinkům.

Místo toho Zarif použil experimentální lék blokující glutamin, který vyvinuli spoluautoři studie Barbara Slusher, PhD, ředitelka výzkumné skupiny pro objevování léčiv Univerzity Johnse Hopkinse, a Jonathan Powell, MD, bývalý zástupce ředitele Institutu pro imunoterapii rakoviny Bloomberg-Kimmel. Lék s názvem JHU083 je typ molekuly nazývané proléčivo, které buňky uvnitř těla přeměňují na aktivní lék.

Konkrétně se JHU083 dokáže přeměnit na svou aktivní formu blokující glutamin pouze uvnitř nádoru, čímž zabraňuje škodlivým vedlejším účinkům v jiných částech těla. Studie ukazují, že lék zmenšuje nádory, snižuje šíření rakoviny a zvyšuje přežití u zvířat s rakovinou kůže, tlustého střeva, krve a mozku, stejně jako s některými obtížně léčitelnými formami rakoviny prsu.

„Barbara Slusher a její tým změnili chemické složení léku tak, aby neaktivně cirkuloval v těle a aktivoval se pouze tehdy, když narazí na rakovinné buňky,“ vysvětluje Zarif. „Protože se aktivní forma uvolňuje pouze v rakovinných buňkách, lze podávat nižší dávky, což dále snižuje riziko nežádoucích účinků.“

Zarif a jeho kolegové prokázali, že JHU083 blokuje využití glutaminu v nádorech prostaty a močového měchýře u myší, čímž snižuje růst nádoru a způsobuje jeho smrt. Také přeprogramuje makrofágy potlačující imunitu na makrofágy stimulující imunitu. Samotné makrofágy začaly ničit nádorové buňky. Také pomáhají s náborem T buněk a přirozených zabíječských buněk do nádorů.

Přidání imunoterapie zvané inhibitor kontrolních bodů, která zvyšuje aktivaci T-buněk v nádorech, nezvýšilo účinky přípravku JHU083. Zarif vysvětlil, že je to pravděpodobně proto, že nádory léčené přípravkem JHU083 již měly značnou protinádorovou imunitní aktivitu.

„JHU083 může být slibnou protinádorovou terapií pro nádory s imunosupresivními makrofágy a příliš malým počtem T buněk,“ říká. „Může být také slibným činidlem pro nádory, které nereagují na inhibitory kontrolních bodů.“

Zarif plánuje spolupracovat s kolegy z Johns Hopkins na zahájení klinické studie přípravku JHU083 u pacientů s obtížně léčitelnými formami rakoviny prostaty nebo močového měchýře, aby se otestovalo, zda zmenšuje nádory a zabraňuje metastázám. Chtějí také pokračovat ve studiu, zda kombinace JHU083 s jinými léčbami zlepšuje jeho účinnost proti nádorům.

Studie byla publikována v časopise Cancer Immunology Research.