Léčba obezity prostřednictvím inhibice receptoru NMDA zaměřená na GLP-1

V nedávné studii publikované v Nature výzkumníci vyvinuli nový bimodální lék, MK-801, který úspěšně léčí obezitu, hyperglykémii a dyslipidémii na myších modelech onemocnění kombinací antagonismu receptoru N-methyl-D-aspartát (NMDA) s antagonismem receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1).

Receptor NMDA je důležitým mozkovým iontovým kanálem, který ovlivňuje homeostázu tělesné hmotnosti. Obezita je spojena s glutamátergní neurotransmisí a synaptickou plasticitou zprostředkovanou NMDA receptory.

U myší inhibice funkce NMDA receptoru v mozkovém kmeni zvyšuje krátkodobý příjem potravy, ale antagonismus těchto receptorů v hypotalamu snižuje příjem potravy a tělesnou hmotnost.

Inhibitory NMDA receptorů, jako je MK-801 a memantin, mají za následek snížení přírůstku hmotnosti u potkanů a snížený příjem chutných potravin u hlodavců a primátů kromě člověka. Tito antagonisté také potlačují přejídání u lidí.

V tomto přehledu výzkumníci vyvinuli novou sloučeninu, MK-801, která kombinuje antagonistu s malou molekulou s peptidovým agonistou pro léčbu obezity.. P>

MK-801 dodává malou molekulu modifikátoru ionotropního receptoru zacíleného na receptor spřažený s G proteinem. Aby se vyhnul problémům spojeným s nespecifickým blokováním NMDA receptorů, vytvořil tým kombinaci léků na bázi peptidů, včetně inhibitoru NMDA receptoru MK-801 a analogu GLP-1.

Použili redukovatelnou disulfidovou vazbu ke konstrukci mechanismů citlivých na redox ke zprostředkování intracelulárního uvolňování MK-801, což umožňuje aditivní buněčnou aktivitu agonistů GLP-1 a antagonistů NMDA.

Výzkumníci vyvinuli MK-801 štěpením a čištěním peptidů po produkci disulfidového linkeru a vyhodnocením schopnosti sloučeniny přenášet protrakci. Funkcionalizovali disulfidový linker po reakci s lékem obsahujícím amin.

Byly hodnoceny in vitro pomocí ultravýkonné kapalinové chromatografie na reverzní fázi (UPLC) a bioluminiscenčního rezonančního přenosu energie (BRET).

Byly také vytvořeny konjugáty obsahující různé peptidové analogy, včetně peptidu YY (PYY), glukózového inzulinotropního peptidu (GIP) a GIP/GLP-1 koagonisty. Tyto konjugáty mohou zvýšit účinnost hubnutí.

Výzkumníci zkoumali glukometabolické vlastnosti MK-801 u modelu diabetické db/db myší a dvojitých samců potkanů Sprague-Dawley (SD). Studovali nepříznivý profil MK-801-GLP-1, zejména jeho účinky na hypertermii a hyperlokomoci.

Provedli metabolickou fenotypizaci a nepřímé kalorimetrické studie na myších DIO C57BL/6J. Po stanovení dávkování zhodnotili metabolické účinky in vivo, porovnávali MK-801-GLP-1 s terapií MK-801 a vehikuly.

Tým potvrdil účinnost MK-801-GLP-1 při řízení energetické rovnováhy normalizací tělesné hmotnosti a tukové hmoty ve srovnání s kontrolními skupinami odpovídajícího věku.

Provedli srovnávací transkriptomické studie, aby určili účinky konjugátu na mozkový kmen a mezolimbický systém odměny. Významný rozdíl ve ztrátě hmotnosti mezi těmito dvěma způsoby léčby může zkomplikovat interpretaci změn v regulaci transkripce.

Denní subkutánní injekce MK-801 vedly k na dávce závislému snížení příjmu potravy a tělesné hmotnosti. Chronická terapie na druhé straně zvyšuje hypertermii a hyperlokomoci, takže není vhodná pro léčbu obezity.

U různých modelů metabolického onemocnění a obezity na hlodavcích léčba kombinací MK-801-GLP-1 významně korigovala obezitu, diabetes a dyslipidémii.

Významné rozdíly v proteomických a transkriptomických odpovědích hypotalamických buněk spojených se synaptickou plasticitou a glutamátergním přenosem naznačují, že konjugát může způsobit neurostrukturální změny v neuronech exprimujících glukagonu podobný peptid-1.

Přínosy MK-801 při hubnutí mohou být způsobeny kombinací účinků na energetickou rovnováhu a narušenými stravovacími návyky. Obousměrné účinky dietní inhibice NMDA mohou snížit účinnost hubnutí při systémové expozici antagonismu NMDA.

Významná účinnost konjugátu MK-801-GLP-1 na hubnutí, stejně jako silné hypotalamické změny v proteinech a transkriptech spojených s neuroplasticitou NMDA receptoru, naznačují, že změny v biodistribuci sloučeniny způsobené glukagonem podobným peptidem -1-regulované cílení, může účinně obejít dodání MK-801 do vagových aferentních buněk a zacílit na neuronové buňky v nucleus tractus solitaria (NTS).

MK-801-GLP-1 snižoval tělesnou hmotnost synergicky u myší, což vedlo k 23% snížení hmotnosti v/v ve srovnání s dávkovanými monoterapiemi.

U DIO myší jedna injekce GLP-1 nebo MK-801-GLP-1 snížila hladinu glukózy v krvi, ale ekvimolární léčba MK-801 neměla žádný významný vliv na glykémii.

Po devíti dnech skupina léčená kombinací MK-801-GLP-1 ztratila 15 % své hmotnosti ve srovnání s 3,5 % ve skupině s původním analogem GLP-1.

Studie ukázala, že bimodální molekulární strategie kombinující antagonismus receptoru NMDA a antagonismus receptoru glukagonu podobného peptidu-1 by mohla úspěšně korigovat obezitu, hyperglykémii a dyslipidémii na myších modelech metabolických onemocnění.

Tato metoda demonstruje životaschopnost použití peptidem regulovaného cílení k vytvoření buněčně specifické modulace ionotropních receptorů a terapeutický potenciál unimolekulárního kombinovaného agonismu glukagonu podobného peptidu-1 a antagonismu receptoru NMDA pro bezpečnou a účinnou léčbu obezity. K prozkoumání účinků MK-801 na hubnutí v klinickém prostředí jsou zapotřebí další studie.