Léčba obezity prostřednictvím inhibice receptorů NMDA zaměřené na GLP-1

V nedávné studii publikované v časopise Nature vyvinuli vědci nový bimodální lék MK-801, který úspěšně léčí obezitu, hyperglykémii a dyslipidémii u myších modelů s metabolickými onemocněními kombinací antagonismu receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA) s antagonismem receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1).

NMDA receptor je důležitý mozkový iontový kanál, který ovlivňuje homeostázu tělesné hmotnosti. Obezita je spojena s glutamatergní neurotransmisí a synaptickou plasticitou zprostředkovanou NMDA receptory.

U myší inhibice funkce NMDA receptorů v mozkovém kmeni zvyšuje krátkodobý příjem potravy, ale antagonismus těchto receptorů v hypotalamu snižuje příjem potravy a tělesnou hmotnost.

Inhibitory NMDA receptorů, jako je MK-801 a memantin, způsobují u potkanů úbytek hmotnosti a u hlodavců a primátů snížený příjem chutné potravy. Tito antagonisté také potlačují záchvatovité přejídání u lidí.

V této studii vědci vyvinuli novou sloučeninu MK-801, která kombinuje malého molekulárního antagonistu s peptidovým agonistou pro léčbu obezity.

MK-801 dodává modifikátor ionotropních receptorů s malou molekulou cílenou na receptor spřažený s G proteinem. Aby se předešlo problémům spojeným s nespecifickou blokádou NMDA receptorů, tým vytvořil kombinaci léčiv na peptidové bázi, která obsahuje inhibitor NMDA receptoru MK-801 a analog GLP-1.

Použili redukovatelnou disulfidovou vazbu k vytvoření redoxně citlivých mechanismů, které zajistí intracelulární uvolňování MK-801, což umožní sumativní buněčnou aktivitu agonisty GLP-1 a antagonisty NMDA.

Výzkumníci vyvinuli MK-801 štěpením a purifikací peptidů po vytvoření disulfidového linkeru a posoudili schopnost sloučeniny přenášet protrakci. Disulfidový linker funkcionalizovali po reakci s léčivem obsahujícím amin.

Byly hodnoceny in vitro za použití ultravýkonné kapalinové chromatografie s reverzní fází (UPLC) a bioluminiscenčních rezonančních testů přenosu energie (BRET).

Byly také vytvořeny konjugáty obsahující různé peptidové analogy, včetně peptidu YY (PYY), glukózo-inzulinotropního peptidu (GIP) a koagonisty GIP/GLP-1. Tyto konjugáty mohou zvýšit účinnost hubnutí.

Výzkumníci zkoumali glukometalické vlastnosti MK-801 u modelu diabetické myši db/db a samců potkanů Sprague-Dawley (SD) obou pohlaví. Zkoumali nepříznivý profil MK-801-GLP-1, zejména jeho účinky na hypertermii a hyperlokomoci.

Provedli metabolické fenotypové a nepřímé kalorimetrické studie s použitím myší DIO C57BL/6J. Po stanovení dávky hodnotili metabolické účinky in vivo porovnáním MK-801-GLP-1 s terapií MK-801 a vehikuly.

Tým potvrdil účinnost MK-801-GLP-1 při řízení energetické bilance normalizací tělesné hmotnosti a tukové hmoty ve srovnání s kontrolní skupinou stejného věku.

Provedli srovnávací transkriptomické studie, aby zjistili účinky konjugátu na mozkový kmen a mesolimbický systém odměny. Významný rozdíl v úbytku hmotnosti mezi těmito dvěma léčbami může komplikovat interpretaci změn v transkripční regulaci.

Denní subkutánní injekce MK-801 vedly k na dávce závislému snížení příjmu potravy a tělesné hmotnosti. Chronická terapie naopak zvyšovala hypertermii a hyperlokomoci, takže je nevhodná pro léčbu obezity.

V různých hlodavčích modelech metabolických onemocnění a obezity léčba kombinací MK-801-GLP-1 významně korigovala obezitu, diabetes a dyslipidémii.

Významné rozdíly v proteomických a transkriptomických odpovědích hypotalamických buněk spojených se synaptickou plasticitou a glutamátergním přenosem naznačují, že konjugát může indukovat neurostrukturální změny v neuronech exprimujících glukagonu podobný peptid-1.

Přínosy MK-801 v oblasti hubnutí mohou být způsobeny kombinací účinků na energetickou bilanci a narušení stravovacích návyků. Dvojí účinky inhibice NMDA na potraviny mohou snižovat účinnost systémové expozice antagonistům NMDA při hubnutí.

Významný potenciál konjugátu MK-801-GLP-1 k úbytku hmotnosti, stejně jako robustní hypotalamické změny v proteinech a transkriptech souvisejících s neuroplasticitou NMDA receptorů, naznačují, že změny v biodistribuci sloučeniny zprostředkované cílením vyvolané glukagonu podobným peptidem-1 mohou účinně obejít doručení MK-801 do vagových aferentních nervů a cílit na neuronální buňky v nucleus tractus solitarius (NTS).

MK-801-GLP-1 synergicky snižoval tělesnou hmotnost u myší, což vedlo k 23% úbytku hmotnosti ve srovnání s vehikulem a dávkovanými monoterapiemi.

U myší DIO snížila jednorázová injekce GLP-1 nebo MK-801-GLP-1 hladinu glukózy v krvi, ale ekvimolární léčba MK-801 neměla významný vliv na glykémii.

Po devíti dnech skupina léčená kombinací MK-801-GLP-1 zhubla o 15 % své hmotnosti, ve srovnání s 3,5 % v původní skupině s analogem GLP-1.

Studie ukázala, že bimodální molekulární strategie kombinující antagonismus NMDA receptorů a antagonismus receptoru glukagonu podobného peptidu-1 by mohla úspěšně korigovat obezitu, hyperglykémii a dyslipidémii u myších modelů metabolických onemocnění.

Tato metoda demonstruje životaschopnost použití peptidem regulovaného cílení k vytvoření buněčně specifické modulace ionotropních receptorů a terapeutický potenciál unimolekulárního kombinovaného agonismu receptoru glukagonu podobného peptidu-1 a antagonismu receptoru NMDA pro bezpečnou a účinnou léčbu obezity. Pro zkoumání účinků MK-801 na hubnutí v klinickém prostředí jsou zapotřebí další studie.