Dědičná intoxikace mědí: příznaky, diagnostika, léčba

Dědičná toxicita mědi (Wilsonova choroba) vede k hromadění mědi v játrech a dalších orgánech. Objevují se jaterní nebo neurologické příznaky. Diagnóza je založena na nízké hladině ceruloplazminu v séru, vysokém vylučování mědi močí a někdy i na biopsii jater. Léčba je chelatační, obvykle penicilaminem.

Hepatolentikulární degenerace (Wilsonova choroba) je progresivní porucha metabolismu mědi, která postihuje 1 z 30 000 lidí. Lidé postižení touto nemocí jsou homozygotní nositelé recesivního mutantního genu umístěného na chromozomu 13. Heterozygotní nositelé, kteří tvoří přibližně 1,1 % populace, se touto nemocí nerozvinou.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patofyziologie hereditární intoxikace mědí

Od narození se měď hromadí v játrech. Hladiny ceruloplazminu v séru se snižují. Rozvíjí se jaterní fibróza a nakonec cirhóza. Měď difunduje z jater do krve a poté do dalších tkání. To vede především k destruktivním lézím mozku, ale také k poškození ledvin, reprodukčních orgánů a hemolytické anémii. Část mědi se ukládá v Descemetově membráně rohovky.

Příznaky dědičné intoxikace mědí

Příznaky se obvykle objevují mezi 6. a 30. rokem věku. U přibližně poloviny pacientek, zejména u dospívajících, je prvním příznakem hepatitida, ať už akutní, chronická aktivní nebo fulminantní. Hepatitida se však může rozvinout kdykoli. U přibližně 40 % pacientek, zejména mladých dospělých, první příznaky odrážejí postižení CNS. Typické jsou poruchy pohybu, včetně jakékoli kombinace tremoru, dystonie, dysartrie, dysfagie, chorey, slinění a nekoordinovanosti. Senzorické poruchy nejsou pozorovány. Někdy jsou prvními příznaky behaviorální nebo kognitivní abnormality. U 5–10 % pacientek je prvním příznakem náhodně zaznamenané zlaté nebo zeleno-zlaté Kayserovy-Fleischerovy kroužky nebo půlměsíce (v důsledku usazenin mědi v rohovce), amenorea, opakované spontánní potraty nebo hematurie.

Diagnóza dědičné intoxikace mědí

Wilsonovu chorobu (hepatolentikulární degeneraci) je třeba u osoby mladší 40 let podezřívat v kterékoli z následujících situací: jinak nevysvětlitelná jaterní, neurologická nebo psychiatrická patologie; jinak nevysvětlitelné přetrvávající zvýšení jaterních transamináz; sourozenec, rodič nebo bratranec s Wilsonovou chorobou; fulminantní hepatitida a Coombs-negativní hemolytická anémie (viz str. 1336).

Pokud existuje podezření na Wilsonovu chorobu, je nutné vyšetření štěrbinovou lampou na Kayserovy-Fleischerovy prstence, měření hladin mědi a ceruloplazminu v séru a 24hodinové vylučování mědi močí.

Sérový ceruloplazmin (normální 20-35 mg/dl) je u hepatolentikulární degenerace obvykle nízký, ale může být i normální. Může být také falešně nízký, zejména u heterozygotních nositelů. Pokud je sérový ceruloplazmin nízký a vylučování mědi močí vysoké, diagnóza je jasná. Pokud jsou hladiny nejednoznačné, lze diagnózu potvrdit měřením vylučování mědi močí po podání penicilaminu (penicilaminový provokační test). Pokud se tento test neprovede, měla by být provedena biopsie jater k měření koncentrace mědi v játrech.

Nízké hladiny ceruloplazminu obvykle znamenají, že celková sérová měď je také nízká. Hladiny volné (nevázané) mědi jsou však obvykle zvýšené. Volnou měď lze vypočítat odečtením množství mědi v ceruloplazminu od celkové sérové hladiny mědi nebo ji lze měřit přímo.

Kayserovy-Fleischerovy prstence se občas vyskytují i u jiných onemocnění jater (např. biliární atrézie, primární biliární cirhóza). Kayserovy-Fleischerovy prstence v kombinaci s motorickými neurologickými abnormalitami nebo sníženým ceruloplazminem jsou však patognomonické pro hepatolentikulární degeneraci (Wilsonovu chorobu).

U Wilsonovy choroby (hepatolentikulární degenerace) vylučování mědi močí (normálně <30 μg/den) obvykle přesahuje 100 μg/den. Perorální penicilamin 500 mg 2krát nebo 4krát denně zvyšuje vylučování na 1200 μg/den nebo více u pacientů s hepatolentikulární degenerací a u pacientů bez Wilsonovy choroby nepřesahuje 500 μg/den. V hraničních případech je diagnóza založena na sníženém zabudování radioaktivní mědi do ceruloplazminu.

Koncentrace mědi v játrech (normálně < 50 μg/g suché tělesné hmotnosti) jsou u pacientů s Wilsonovou chorobou obvykle vyšší než 250 μg/g suché tělesné hmotnosti. Falešně negativní výsledky se však mohou vyskytnout v důsledku chyby ve vzorkování (koncentrace mědi v játrech se značně liší) nebo fulminantní hepatitidy (způsobuje nekrózu, která vede k uvolnění velkého množství mědi).

Hladiny kyseliny močové v séru mohou být nízké, protože je zvýšené vylučování močí.

[ 4 ]

Léčba dědičné intoxikace mědí

Nezbytná je kontinuální, celoživotní léčba, ať už jsou příznaky přítomny, nebo ne. Nahromaděná měď musí být odstraňována chelatačními činidly. Hromadění mědi by mělo být zabráněno stravou s nízkým obsahem potravin obsahujících měď [např. vyhýbat se hovězím játrům, kešu oříškům, vigni, zeleninovým šťávám, korýšům, houbám a kakau] nebo léčbou nízkými dávkami chelatačních činidel či perorálním zinkem.

Chelatačním činidlem volby je penicilamin. Pacientům starším 5 let se předepisuje v dávce 500 mg perorálně 2krát nebo 4krát denně nalačno (> 1 hodinu před jídlem a před spaním).

U mladších dětí se lék předepisuje v dávce 50 mg/kg perorálně 4krát denně. Někdy je s podáváním penicilaminu spojeno zhoršení neurologických symptomů. Pyridoxin se také podává společně s penicilaminem v dávce 25 mg perorálně jednou denně.

Trientin hydrochlorid je méně účinný lék než penicilamin. Pokud je penicilamin vysazen kvůli nežádoucímu účinku, podává se okamžitě v dávce 500 mg perorálně dvakrát denně.

Perorální podávání octanu zinečnatého v dávce 50 mg dvakrát denně může zabránit reakumulaci mědi u pacientů, kteří netolerují penicilamin nebo trientin, nebo u pacientů s neurologickými příznaky, které se nezmírňují jinými léky.

Varování

Penicilamin ani trientin by se neměly užívat se zinkem, protože oba léky se mohou vázat na zinek a vytvářet sloučeninu, která nemá žádný terapeutický účinek.

Tetrathiomolybdenan amonný se v současné době také vyhodnocuje pro léčbu Wilsonovy choroby. Snižuje absorpci mědi vazbou na ni v plazmě a je relativně netoxický. Je obzvláště užitečný při přítomnosti neurologických symptomů, protože na rozdíl od penicilaminu neurologické příznaky během léčby nezhoršuje.

Transplantace jater může zachránit život pacientům s Wilsonovou chorobou, která má fulminantní poškození jater nebo těžké selhání jater, jež nereaguje na léky.

Prognóza a screening hereditární intoxikace mědí

Prognóza je obvykle dobrá, pokud onemocnění před zahájením léčby příliš nepokročilo. Neléčená Wilsonova choroba je smrtelná a obvykle způsobuje úmrtí před dosažením věku 30 let.

Protože včasná léčba je nejúčinnější, provádí se screening u každého, kdo má sourozence, bratrance nebo rodiče s Wilsonovou chorobou. Screening zahrnuje vyšetření štěrbinovou lampou, testy jaterních funkcí, měření hladin mědi a ceruloplazminu v séru a 24hodinové vylučování mědi močí. Pokud jsou některé výsledky abnormální, provede se biopsie jater k posouzení koncentrací mědi v játrech. Kojenci by neměli být testováni do 1 roku věku, protože hladiny ceruloplazminu jsou během prvních několika měsíců života nízké. Děti mladší 6 let s normálními výsledky testů by měly být znovu testovány za 5 až 10 let. Genetické testování není proveditelné.