Účinky léků na plod

Problém posuzování možných negativních účinků léků na plod je jedním z nejobtížnějších faktorů, pokud jde o bezpečnou farmakoterapii před a během těhotenství. Podle literatury je v současné době 10 až 18% narozených dětí nějaké odchylky ve vývoji. U 2/3 případů vrozených anomálií nelze zpravidla zjistit základní etiologický faktor. Předpokládá se, že jde o kombinované (včetně léčivých) účinků a zejména o genetické poruchy a další vady dědičného aparátu. Avšak nejméně 5% anomálií je zjištěno jejich přímou příčinnou souvislostí s užíváním léků během těhotenství.

[1]

Historie studia účinků léků na plod

V raných 60.-tých let XX století, kdy Evropa se narodil téměř 10 000 dětí s phocomelia bylo prokázáno, že vztah deformity příjem během těhotenství uspávací thalidomid, to znamená, že bylo zjištěno, že s drogami teratogenezi. Je charakteristické, že předklinické studie tohoto léčiva, provedené na několika druzích hlodavců, neodhalily teratogenní účinek. Proto v současné době většina vývojářů nových léčiv v nepřítomnosti embryotoxická, teratogenní a embryonální materiálu v experimentu stále přednost tomu, aby bylo možné doporučit podávání během těhotenství potvrdit úplnou bezpečnost léku po statistické analýze jeho použití je těhotná,

V pozdních šedesátých letech došlo k vytvoření teratogeneze drog, která měla jinou povahu. Bylo zjištěno, že mnoho případů skvamosního rakoviny pochvy v dospívání a mladém věku jsou registrovány u dívek, jejichž matky v průběhu těhotenství trvalo diethylstilbestrol - syntetická droga nesteroidní strukturu s výraznou estrogenní účinek. V dále bylo zjištěno, že kromě nádorů takové dívky často detekci různých abnormalit pohlavních orgánů (sedlové části, nebo ve tvaru písmene T dělohy, děložního čípku, hypoplazie stenosis), zatímco mužský plod lék způsobil vývoj cysty nadvarlete, jejich hypoplazii kryptorchizmem v postnatální období. Jinými slovy, bylo prokázáno, že vedlejší účinky užívání drog během těhotenství mohou být registrovány nejen na plod a novorozence, ale také rozvíjet po dostatečně dlouhou dobu.

Na konci 80. Let - brzy 90-tých let v experimentálním studiu charakteristik účinků na plod řady hormonů (první - syntetické progestiny, a ještě něco navíc glukokortikoidů), jmenovaných těhotných žen, bylo zjištěno, že takzvaný teratogenezi chování. Jeho podstata spočívá v tom, že až 13-14 týdnu těhotenství nejsou žádné pohlavní rozdíly ve struktuře, metabolických a fyziologické ukazatele mozku plodu. Teprve po etoyu života se začínají objevovat specifické pro jednotlivce, muž nebo žena charakteristiky, které určují další rozdíly mezi chováním, agresivita, jízda na kole (pro ženy) nebo acyclicity (pro muže), produkce pohlavních hormonů, což je samozřejmě spojeno s sériovém zapojení dědičných deterministické mechanismy, které určují sexuální, včetně psychologické, diferenciaci mužského nebo ženského organismu, který se v budoucnu tvoří.

Takže, pokud vůbec první lék teratogenezi chápat doslovně (teratos - zrůda, genesis - rozvoj) a souvisí se schopností léků užívaných během těhotenství, způsobí hrubé anatomické abnormality vývoje v posledních letech, s hromaděním skutkový stav, význam tohoto pojmu výrazně rozšířila a je nyní nazýván teratogeny látky, jejichž použití před nebo během těhotenství způsobuje rozvoj strukturálních abnormalit, metabolických či fyziologické dysfunkce, změna psi psychologické nebo behaviorální reakce u novorozence v době jeho narození nebo v postnatálním období.

Příčinou teratogeneze mohou být v některých případech mutace v rodičovských buňkách rodičů. Jinými slovy, teratogenní účinky v tomto případě nepřímo (prostřednictvím mutace) a opožděné (účinky na rodiče provádět dlouho před začátkem těhotenství). V takových případech, vajíčko je oplodněné může být nedostatečná, což vede automaticky buď na nemožnost jeho koncepce nebo jeho abnormálnímu vývoji po fertilizaci, který, podle pořadí, může mít za následek spontánní ukončení nebo vývoje embrya, nebo tvorba určitých anomálií v plodu. Příkladem je použití methotrexátu u žen s ohledem na konzervativní léčbu mimomaternicového těhotenství. Stejně jako u ostatních cytotoxických léků potlačuje mitózu a inhibuje růst aktivně proliferujících buněk, včetně genitálních buněk. Těhotenství u takových žen dochází s vysokým rizikem abnormalit vývoje plodu. Vzhledem k farmakodynamiky protirakovinných činidel po jejich uplatnění u žen v reprodukčním věku zůstane riziko, že dítě s vadou, která by měla být vzata v úvahu při plánování těhotenství u těchto pacientů. Po protinádorové terapie, ženy ve fertilním věku, by měli být odesláni do skupiny riziko malformací plodu, což dále vyžaduje prenatální diagnózu od počátku těhotenství.

Ty představují určité nebezpečí a přípravky s prodlouženým účinkem, která se po zavedení do non-těhotné ženy, po dlouhou dobu v krvi a může mít negativní vliv na plod v případě těhotenství během tohoto období. Například etretinát - jeden metabolit acitretinu, syntetický analog retinové kyseliny, který je široce používán v posledních letech pro léčbu psoriázy a vrozené ichtyózy, - má poločas 120 dní v experimentu má teratogenní účinek. Stejně jako ostatní syntetické retinoidy, že patří do skupiny látek, je absolutně kontraindikován pro použití během těhotenství způsobuje abnormality končetin, kostí obličeje a lebky, srdce, centrálního nervového systému, močového a reprodukčního systému, hypoplazii uší.

Pro antikoncepci se používá syntetický progestin medroxyprogesteron ve formě depotu. Jedna injekce poskytuje antikoncepční účinek po dobu 3 měsíců, ale později, když lék již nemá tento účinek, její stopy se nacházejí v krvi po dobu 9-12 měsíců. Syntetické progestiny patří do skupiny léků, které jsou během těhotenství absolutně kontraindikovány. V případě odmítnutí užívání léku před bezpečným těhotenstvím by pacienti po dobu 2 let měli používat jiné antikoncepční metody.

Jak ovlivňují léky plod?

Častěji jsou abnormality vývoje plodu důsledkem nesprávného vývoje oplodněného vajíčka kvůli nepříznivým faktorům, zejména lékům. V tomto případě je velmi důležité období působení tohoto faktoru. Platí pro osobu rozlišovat tři takové období:

1. až 3 týdny. Těhotenství (období blastogeneze). Je charakterizována rychlou segmentací zygoty, tvorbou blastomerů a blastocyst. Vzhledem k tomu, že v tomto období nedochází k odlišení jednotlivých orgánů a systémů embrya, po dlouhou dobu se věřilo, že v tomto okamžiku je embryo necitlivé na léky. Později bylo prokázáno, že účinek léků v raných fázích těhotenství, i když to není doprovázeno vytvořením hrubých anomálií ve vývoji embrya, ale zpravidla vede k jeho smrti (embrioletalny efekt) a spontánního potratu. Vzhledem k tomu, expozice léku v těchto případech se provádí před založením skutečnosti těhotenství, často fakt ukončení těhotenství ženy bez povšimnutí, nebo je považován za zpoždění nástupu další menstruace. Podrobná histologická a embryologická analýza potratů ukázala, že účinek léků během tohoto období je charakterizován především všeobecnou toxicitou. Rovněž se prokázalo, že v tomto období jsou v řadě látek aktivní teratogeny (cyklofosfamid, estrogeny);
2. 4-9. Týdny těhotenství (doba organogeneze) se považují za nejkritičtější dobu pro vyvolání vrozených vad u lidí. Během tohoto období dochází k intenzivnímu rozdrcení zárodečných buněk, jejich migraci a diferenciaci na různé orgány. Do 56. Dne (10 týdnů) těhotenství se vytvářejí hlavní orgány a systémy kromě nervových, pohlavních orgánů a senzorických orgánů, jejichž histogeneze trvá až 150 dní. Během tohoto období se téměř téměř všechny léky převádějí z matčiny krve do embrya a jejich koncentrace v krvi matky a plodu je téměř stejná. Současně jsou buněčné struktury plodu citlivější na působení léků než na buňky mateřského organismu, v důsledku čehož může být narušena normální morfogeneze a mohou vzniknout vrozené malformace;
3. fetální období, na počátku kterého již došlo k diferenciaci základních orgánů, je charakterizována histogenezí a růstem plodu. Během tohoto období již probíhá biotransformace léčivých přípravků v systému matka-placenta-plod. Vzniklá placenta začíná naplňovat funkci bariéry, a proto je koncentrace léčiva v plodu obvykle nižší než v těle matky. Negativní účinek léčiv během tohoto období obvykle nezpůsobuje hrubé strukturální nebo specifické vývojové anomálie a je charakterizován zpomalením růstu plodu. Zároveň se udržel jejich možný dopad na vývoj nervové soustavy, orgány zraku, sluchu, reprodukční systém, zejména žen, jakož i nově vznikající z plodu metabolických a funkčních systémů. Takže, oční atrofie, hluchota, hydrocefalus a mentální retardace byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky používaly derivát kumarinu warfarin II a III dokonce trimestru těhotenství. Současně vytvořené výše popsaného jevu „chování“ teratogenezi spojené, samozřejmě, je to v rozporu s procesů jemného diferenciace metabolických procesů v tkáních mozku a funkční spojení neuronů pod vlivem pohlaví steroidních hormonů.

Kromě toho dlouhodobá expozice nezbytné mít Teratogeneze dávky léku, citlivost druhů působení léčiv a citlivost geneticky deterministický jednotlivce na působení určitého léku. Takže talidomidovaya tragédii došlo z velké části proto, že účinek léku byly studovány v experimentu na potkanech, křečky a psy, které byly zjištěny v budoucnosti, na rozdíl od člověka, není citlivý na působení thalidomidu. Současně se ovoce myši ukázalo jako citlivé na působení kyseliny acetylsalicylové a vysoce citlivé na glukokortikosteroidy. Při aplikaci v počátečních stádiích těhotenství u lidí dochází ke štěpení patra nejvýše v 1% případů. Je důležité posoudit stupeň rizika užívání určitých tříd léků během těhotenství. Podle doporučení Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) jsou všechny léky, v závislosti na stupni rizika a míře nežádoucích, zejména teratogenních účinků na plod, rozděleny do pěti skupin.

1. Kategorie X - přípravky, jejichž teratogenní účinek je prokázán v experimentu a na klinice. Riziko jejich užívání během těhotenství přesahuje možné přínosy, v souvislosti s nimiž jsou kategoricky kontraindikovány těhotným ženám.
2. Kategorie D - přípravky, teratogenní nebo jiná nežádoucí účinky, která se projeví na plodu. Jejich užívání během těhotenství je riskantní, ale je nižší než očekávaný přínos.
3. Kategorie C - přípravky, jejichž teratogenní nebo embryotoxický účinek je stanoven v experimentu, ale nebyly provedeny žádné klinické studie. Použití aplikace překračuje riziko.
4. Kategorie B - přípravky, jejichž teratogenní účinek nebyl zjištěn v experimentu a embryotoxický účinek nebyl nalezen u dětí, jejichž matky užívaly tuto drogu.
5. Kategorie A: v experimentu a kontrolovaných klinických studiích nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky léčiva na plod.

Léky, které jsou během těhotenství absolutně kontraindikované (kategorie X)

Léky	Účinky na plod
Aminútulín	Více anomálií, postnatální retardace vývoje plodu, abnormality obličejové části lebky, úmrtí plodu
Androgeny	Masculinizace samice plodu, zkrácení končetin, tracheální anomálie, jícnu, poruchy kardiovaskulárního systému
Diethylstilbestrol	Adenokarcinom vagíny, patologie děložního čípku, patologie penisu a varlat
Streptomycin	Hluchota
Diéulfiram	Spontánní potraty, štěpení končetin, noha klubu
Ergotamin	Spontánní potraty, příznaky podráždění centrálního nervového systému
Estrogeny	Vrozené srdeční vady, feminizace samčího plodu, vaskulární anomálie
Inhalační anestetika	Spontánní potraty, malformace
Jodidy, jód 131	Goiter, hypotyreóza, kretinismus
Chinin	Mentální retardace, ototoxicita, vrozený glaukom, abnormality močových a reprodukčních systémů, úmrtí plodu
Thalidomid	Poruchy končetin, anomálie srdce, ledvin a zažívacího traktu
Trimethadion	Charakteristika plocha (Y-tvaru obočí, epikant, nedostatečně rozvinuté a nízká poloha uší, řídké zubů, rozštěpy patra, nízké posazené oči), srdeční anomálie, jícnu, průdušnice, mentální retardace
Syntetické retinoidy (isotretinoin, etretinát)	Anomálie končetin, obličeje regionu lebky, onemocnění srdce, centrálního nervového systému (hydrocefalus, hluchota), močových cest a reprodukční systém, hypoplazie uší. Mentální retardace (> 50%)
Raloxifen	Porušení vývoje reprodukčního systému
Progestiny (19-nesteroidy)	Masculinizace samice plodu, zvýšení klitorisu, lumbosakrální fúze

Léky, jejichž užívání během těhotenství je spojeno s vysokým rizikem (kategorie B)

Léky	Důsledky pro plod novorozence
Antibiotika Tetratsiklinы (doxycyklin, demeklopiklin, minocyklin) Aminoglikozidы (amikacin, kanamycin, neomycin, netilmycin, tobramycin) Ftorhinolonы chloramfenikol (levomitsetin)	Bezpečné během prvních 18 týdnů těhotenství. V pozdějším čase příčinou diskoloratsiyu zubů (hnědá barva), hypoplazie zubní skloviny, kostní dysplazie vrozená hluchota, nefrotoxický účinek Jednat chrupavky (hondrotoksichnost) agranulocytózy, aplastické anémie, šedý syndromu neonatální
Nitrofurintoin	Hemolýza, žlutá barva zubů, hyperbilirubinémie v novorozeneckém období
Antivirotika Ganciklovir Ribavirin Zalcitabin	Při experimentu má teratogenní a embryotoxický účinek, má teratogenní a / nebo embryo-letální účinek u téměř všech druhů zvířat. Teratogenní účinek je popsán u dvou druhů zvířat
Antifungální prostředek znamená Griseofulvin Fluconazol	Artropatie Jediná dávka 150 mg nevede k negativnímu účinku na průběh těhotenství. Pravidelný příjem 400-800 mg / den způsobuje intrauterinní malformace
Antiparazitika Albendazol	Při experimentu s některými druhy zvířat byl zaznamenán teratogenní účinek
Antidepresiva Uhličitan lithný Tricyklické inhibitory MAO	Vrozené srdeční vady (1: 150), nejčastěji Ebstein anomálie, srdeční arytmie, struma, deprese CNS, hypotenze, neonatální cyanóza Poruchy dýchacího systému, tachykardie, retence moči, syndrom úzkosti novorozeného Pomalejší vývoj plodu a novorozence, poruchy chování reakcí
Deriváty kumarinu	Warfarin (kumarová) embryopatie jako nosní hypoplazie, choanal atrézie, chondrodysplázie, slepota, hluchota, hydrocefalus, makrocefalie, mentální retardace
Indometacin	Předčasné uzavření ductus arteriosus, plicní hypertenze s prodlouženým užíváním - zpomalení růstu, zhoršená kardiopulmonální adaptace (nebezpečnější v III. Trimestru těhotenství)
Antikonvulziva Fenytoin (difenin) Kyselina valproová Fenobarbital	Hydantoin fetální syndrom (rozšířena plochou a nízkou nachází otvor, krátký nos, ptóza, hypertelorismus, hypoplazie horní čelisti, velká ústa, vyčnívající rty, rozštěpy rtu a tak dále.) Spina bifida, rozštěp patra, často menší anomálie - hemangiom, tříselná kýla, rozpor usměrňovač, telangiectasias, hypertelorismus, deformace uší, pomalý rozvoj. CNS deprese, ztráta sluchu, anémie, třes, abstinenční syndrom, hypertenze
Inhibitory ACE	Nedostatek vody, podvýživa, končetin kontraktury, deformace obličejové části lebky, plicní hypoplazie, někdy předporodní smrt (nebezpečnější v polovině II těhotenství)
Násobek	Hyperémie nosní sliznice, hypotermie, bradykardie, deprese CNS, letargie
Chlorhorin	Poruchy nervového systému, sluch, rovnováha, vidění
Antineoplastická činidla	Více deformit, zmrazené těhotenství, nitroděložní retardace růstu plodu
Antithyroidní léky (thiamazol)	Goiter, ulcerace střední části pokožky hlavy
Inhibitory hormonů hypofýzy Danazol Gesterinon	Na recepci po 8. Neděli, od okamžiku početí může způsobit virilizaci plodu ženy. Může způsobit maskulinizaci samice plodu
Deriváty benzodiazepinů (diazepam, hlozepid)	Deprese, ospalost během neonatálního období (vzhledem k velmi pomalému vylučování), zřídka - malformace připomínající fetální syndrom alkoholu, kongenitální onemocnění srdce a krevních cév (nejsou znázorněny)
Vitamín D ve velké dávce	Kalcifikace orgánů
Penicillamin	Možné vady ve vývoji pojivové tkáně - zpoždění při vývoji, kožní patologie, křečové žíly, křehkost žilných cév, kýla

Na závěr bych chtěl poznamenat, že i přes 40 let od prvního popisu případů drogové teratogenezi, studium tohoto problému je stále do značné míry zůstává ve stádiu primární akumulace a chápání materiálu, který je z několika důvodů. Pouze relativně malý výčet léků se systematicky používá, a nemůže být vždy možné zrušit pacienta z důvodu těhotenství (protivoepileticheskie, TB, sedativa pro duševních chorob, orálních antidiabetik při diabetu, antikoagulanty po protetických srdečních chlopní, atd.) Je to vedlejší účinek na plod těchto léků, který byl nejvíce studován. Ročně se v lékařské praxi realizovala řadu nových léků, často zcela nové chemické struktury, a sice v souladu s mezinárodními pravidly zkoumána jejich možné teratogenní účinky, existují druhy rozdíly, které neumožňují ve fázi preklinických studií nebo klinických studií, aby plně zhodnotit bezpečnost léku v plán teratogenního účinku. Tyto údaje mohou být získány pouze drahým multicentrické farmako-analýzy epidemiologických studií s využitím velké řady pacientů léků. Značné potíže jsou zastoupeny odhad dlouhodobé účinky užívání drog během těhotenství, a to zejména pokud jde o jejich možný dopad na duševní stav nebo chování reakcí člověka, protože jejich funkce nemohou být pouze důsledkem užívání drog, ale také určena geneticky podmíněné faktory, sociální podmínky a vzdělání osoby, jakož i další nežádoucí účinek (včetně chemických látek) faktorů, registrovat určité abnormality plodu Má dítě po použití léku těhotná, je obtížné rozlišit, zda se jedná o výsledek drogy nebo v důsledku účinků na plod patogenu, který způsobil potřebu léku.

Pozorování lékařů různých specialit ve svých každodenních aktivitách, které jsou již dosud získané, umožní optimalizovat farmakoterapii onemocnění před a během těhotenství a vyhnout se riziku vedlejších účinků léků na plod.