Účinky léků na plod

Problém posouzení možného negativního vlivu léků na plod je jedním z nejobtížnějších při řešení otázek bezpečné farmakoterapie před těhotenstvím i během něj. Podle literárních údajů má v současné době 10 až 18 % narozených dětí nějakou vývojovou abnormalitu. Ve 2/3 případů vrozených anomálií nelze zpravidla stanovit etiologický faktor, který je způsobil. Předpokládá se, že se jedná o kombinované (včetně léčivých) účinky a zejména genetické poruchy a další vady dědičného aparátu. U nejméně 5 % anomálií je však prokázán jejich přímý příčinný vztah s užíváním léků během těhotenství.

[ 1 ]

Historie studia účinků léků na plod

Na počátku 60. let 20. století, kdy se v Evropě narodilo téměř 10 000 dětí s fokomélií, byl prokázán vztah mezi touto vývojovou deformací a užíváním trankvilizéru thalidomidu během těhotenství, tj. byla stanovena skutečnost teratogeneze léku. Je charakteristické, že preklinické studie tohoto léku, provedené na několika druzích hlodavců, neodhalily žádný teratogenní účinek. V tomto ohledu v současné době většina vývojářů nových léků, při absenci embryotoxických, embryonálních a teratogenních účinků látky v experimentu, stále raději nedoporučuje její užívání během těhotenství, dokud nebude po provedení statistické analýzy jeho užívání těhotnými ženami potvrzena úplná bezpečnost takového léku.

Koncem 60. let 20. století byl zjištěn fakt léky indukované teratogeneze, která měla jinou povahu. Bylo zjištěno, že u dívek, jejichž matky užívaly během těhotenství diethylstilbestrol - syntetický lék nesteroidní struktury s výrazným estrogenovým účinkem, bylo zaznamenáno mnoho případů dlaždicobuněčného karcinomu pochvy. Později se zjistilo, že kromě nádorů měly tyto dívky častěji různé anomálie ve vývoji genitálií (sedlovitý nebo T-tvar dělohy, hypoplazie dělohy, cervikální stenóza) a u plodů mužského pohlaví lék způsoboval v postnatálním období rozvoj cyst nadvarlete, jejich hypoplazie a kryptorchismus. Jinými slovy, bylo prokázáno, že vedlejší účinky užívání drog během těhotenství se mohou projevit nejen u plodu a novorozence, ale také se rozvíjejí po poměrně dlouhé době.

Koncem 80. a začátkem 90. let, během experimentální studie účinků řady hormonálních léků (zpočátku syntetických progestinů a poté některých glukokortikoidů) předepsaných těhotným ženám na plod, byla zjištěna skutečnost tzv. behaviorální teratogeneze. Její podstata spočívá v tom, že až do 13.–14. týdne těhotenství neexistují žádné pohlavní rozdíly ve struktuře, metabolických a fyziologických ukazatelích mozku plodu. Teprve po tomto období se začínají objevovat rysy charakteristické pro muže a ženy, které následně určují rozdíly mezi nimi v chování, agresivitě, cykličnosti (u žen) nebo acykličnosti (u mužů) produkce pohlavních hormonů, což je zjevně spojeno s postupným zapojením dědičně podmíněných mechanismů, které určují sexuální, včetně psychologické diferenciace následně se formujícího mužského nebo ženského organismu.

Pokud tedy zpočátku byla léky indukovaná teratogeneze chápána doslovně (teratos - podivín, genesis - vývoj) a spojována se schopností léků užívaných během těhotenství způsobovat hrubé anatomické vývojové anomálie, pak v posledních letech, s hromaděním faktického materiálu, se význam tohoto pojmu výrazně rozšířil a v současné době jsou teratogeny látky, jejichž užívání před těhotenstvím nebo během něj způsobuje rozvoj strukturálních poruch, metabolické nebo fyziologické dysfunkce, změny psychologických nebo behaviorálních reakcí u novorozence v době porodu nebo v postnatálním období.

V některých případech může být teratogeneze způsobena mutacemi v zárodečných buňkách rodičů. Jinými slovy, teratogenní účinek je v tomto případě nepřímý (prostřednictvím mutací) a opožděný (účinek na tělo rodičů nastává dlouho před otěhotněním). V takových případech může být oplodněné vajíčko defektní, což automaticky vede buď k nemožnosti jeho oplodnění, nebo k jeho abnormálnímu vývoji po oplodnění, což může vést buď ke spontánnímu ukončení vývoje embrya, nebo ke vzniku určitých anomálií u plodu. Příkladem je použití methotrexátu u žen ke konzervativní léčbě mimoděložního těhotenství. Stejně jako jiná cytostatika, lék potlačuje mitózu a inhibuje růst aktivně proliferujících buněk, včetně zárodečných buněk. Těhotenství u těchto žen probíhá s vysokým rizikem vývojových anomálií plodu. Vzhledem k farmakodynamice protinádorových látek bude po jejich použití u žen v reprodukčním věku existovat riziko porodu dítěte s vývojovými anomáliemi, což je třeba vzít v úvahu při plánování těhotenství u těchto pacientek. Po antineoplastické terapii by měly být ženy v plodném věku zařazeny do rizikové skupiny pro rozvoj vývojových anomálií plodu, což následně vyžaduje prenatální diagnostiku, a to již od raných fází těhotenství.

Určité nebezpečí představují i léky s prodlouženým účinkem, které po podání netěhotné ženě zůstávají v krvi dlouhodobě a mohou mít negativní vliv na plod, pokud k otěhotnění dojde v tomto období. Například etretinát - jeden z metabolitů acitretinu, syntetického analogu kyseliny retinové, v posledních letech široce používaného k léčbě lupénky a vrozené ichtyózy - má poločas rozpadu 120 dní a experimentálně prokázaný teratogenní účinek. Stejně jako ostatní syntetické retinoidy patří do třídy látek, jejichž užívání je v těhotenství absolutně kontraindikováno, protože způsobuje vývojové abnormality končetin, obličejových a lebečních kostí, srdce, centrálního nervového, močového a reprodukčního systému a nedostatečný vývoj ušních boltců.

K antikoncepci se používá syntetický progestin medroxyprogesteron v depotní formě. Jednorázová injekce poskytuje antikoncepční účinek po dobu 3 měsíců, ale později, když lék již takový účinek nemá, se jeho stopy v krvi nacházejí po dobu 9-12 měsíců. Syntetické progestiny také patří do skupiny léků, které jsou během těhotenství absolutně kontraindikovány. V případě odmítnutí užívání léku před nástupem bezpečného těhotenství musí pacientky po dobu 2 let používat jiné metody antikoncepce.

Jak léky ovlivňují plod?

Nejčastěji jsou vývojové anomálie plodu výsledkem abnormálního vývoje oplodněného vajíčka v důsledku působení nepříznivých faktorů, zejména léků. Období působení tohoto faktoru má velký význam. Ve vztahu k člověku se rozlišují tři taková období:

1. do 3 týdnů těhotenství (období blastogeneze). Charakterizováno rychlou segmentací zygoty, tvorbou blastomer a blastocysty. Vzhledem k tomu, že v tomto období nedochází k diferenciaci jednotlivých orgánů a systémů embrya, dlouho se věřilo, že v této fázi je embryo necitlivé na léky. Později se prokázalo, že účinek léků v nejranějších stádiích těhotenství, i když není doprovázen rozvojem hrubých anomálií ve vývoji embrya, zpravidla vede k jeho smrti (embryoletární účinek) a spontánnímu potratu. Vzhledem k tomu, že účinek léku v takových případech nastává ještě předtím, než je prokázáno těhotenství, zůstává ukončení těhotenství často ženou nepovšimnuto nebo je považováno za zpoždění nástupu další menstruace. Podrobná histologická a embryologická analýza potratového materiálu ukázala, že účinek léků v tomto období je charakterizován především obecným toxickým účinkem. Bylo také prokázáno, že řada látek je v tomto období aktivními teratogeny (cyklofosfamid, estrogeny);
2. 4. až 9. týden těhotenství (období organogeneze) je považováno za nejkritičtější období pro vznik vrozených vad u lidí. Během tohoto období dochází k intenzivnímu dělení zárodečných buněk, jejich migraci a diferenciaci do různých orgánů. Do 56. dne (10. týdne) těhotenství se tvoří hlavní orgány a systémy, s výjimkou nervových, pohlavních a smyslových orgánů, jejichž histogeneze trvá až 150 dní. Během tohoto období se téměř všechny léky přenášejí z matčiny krve do embrya a jejich koncentrace v krvi matky a plodu je téměř stejná. Zároveň jsou buněčné struktury plodu citlivější na působení léků než buňky mateřského těla, v důsledku čehož může být narušena normální morfogeneze a mohou se tvořit vrozené vady;
3. Fetální období, na jehož začátku již došlo k diferenciaci hlavních orgánů, je charakterizováno histogenezí a růstem plodu. Během tohoto období již probíhá biotransformace léčiv v systému matka-placenta-plod. Vytvořená placenta začíná plnit bariérovou funkci, díky níž je koncentrace léčiva v plodu obvykle nižší než v těle matky. Negativní účinek léčiv v tomto období obvykle nezpůsobuje hrubé strukturální ani specifické vývojové abnormality a je charakterizován zpomalením růstu plodu. Zároveň přetrvává jejich možný vliv na vývoj nervového systému, orgánů sluchu, zraku, reprodukčního systému, zejména ženského, a také metabolických a funkčních systémů formujících se u plodu. U novorozenců, jejichž matky užívaly ve druhém a dokonce i třetím trimestru těhotenství kumarinový derivát warfarin, je tedy pozorována atrofie zrakových nervů, hluchota, hydrocefalus a mentální retardace. Během stejného období se formuje výše popsaný fenomén „behaviorální“ teratogeneze, který je zjevně spojen s narušením procesů jemné diferenciace metabolických procesů v mozkových tkáních a funkčních propojení neuronů pod vlivem pohlavních steroidních hormonů.

Kromě doby účinku má pro teratogenezi léků velký význam dávka léku, druhově specifická citlivost organismu na působení léku a dědičná citlivost jedince na působení konkrétního léku. Tragédie s thalidomidem se tedy z velké části odehrála proto, že účinek tohoto léku byl experimentálně studován na krysách, křečcích a psech, kteří, jak se později ukázalo, na rozdíl od lidí nejsou na působení thalidomidu citliví. Zároveň se ukázalo, že myší plody jsou citlivé na působení kyseliny acetylsalicylové a vysoce citlivé na glukokortikosteroidy. Ty při použití v raném těhotenství u lidí vedou k rozštěpu patra maximálně v 1 % případů. Je důležité posoudit míru rizika užívání určitých tříd léků během těhotenství. Podle doporučení amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) jsou všechny léky rozděleny do pěti skupin v závislosti na míře rizika a úrovni nežádoucích, především teratogenních, účinků na plod.

1. Kategorie X - léky, jejichž teratogenní účinek byl prokázán experimentálně a klinicky. Riziko jejich užívání během těhotenství převyšuje možný přínos, a proto jsou těhotným ženám přísně kontraindikovány.
2. Kategorie D – léky, u kterých byly prokázány teratogenní nebo jiné nežádoucí účinky na plod. Jejich užívání během těhotenství je spojeno s rizikem, ale je nižší než očekávaný přínos.
3. Kategorie C - léky, jejichž teratogenní nebo embryotoxické účinky byly experimentálně stanoveny, ale klinické studie nebyly provedeny. Přínosy užívání převažují nad riziky.
4. Kategorie B - léky, jejichž teratogenní účinek nebyl v experimentech zjištěn a jejichž embryotoxický účinek nebyl zjištěn u dětí, jejichž matky tento lék užívaly.
5. Kategorie A: Experimentální a kontrolované klinické studie neodhalily žádné negativní účinky léku na plod.

Léky absolutně kontraindikované během těhotenství (kategorie X)

Léky	Důsledky pro plod
Aminopterin	Mnohočetné anomálie, postnatální růstová retardace, anomálie obličeje, úmrtí plodu
Androgeny	Maskulinizace plodu ženského pohlaví, zkrácení končetin, anomálie průdušnice, jícnu, vady kardiovaskulárního systému
Diethylstilbestrol	Vaginální adenokarcinom, patologie děložního čípku, patologie penisu a varlat
Streptomycin	Hluchota
Dielfiram	Spontánní potraty, rozštěpy končetin, koňská noha
Ergotamin	Spontánní potraty, příznaky podráždění CNS
Estrogeny	Vrozené srdeční vady, feminizace mužského plodu, cévní anomálie
Inhalační anestetika	Spontánní potraty, malformace
Jodidy, jód 131	Struma, hypotyreóza, kretenismus
Chinin	Mentální retardace, ototoxicita, vrozený glaukom, abnormality močového a reprodukčního systému, úmrtí plodu
Thalidomid	Vady končetin, abnormality srdce, ledvin a gastrointestinálního traktu
Trimethadion	Charakteristický obličej (obočí ve tvaru Y, epicanthus, nedostatečně vyvinuté a nízko posazené uši, řídké zuby, rozštěp patra, nízko posazené oči), abnormality srdce, jícnu, průdušnice, mentální retardace
Syntetické retinoidy (isotretinoin, etretinát)	Anomálie končetin, obličejové části lebky, srdeční vady, centrální nervový systém (hydrocefalus, hluchota), močový a reprodukční systém, nedostatečný vývoj ušních boltců. Mentální retardace (>50 %)
Raloxifen	Poruchy vývoje reprodukčního systému
Progestiny (19-norsteroidy)	Maskulinizace ženského plodu, zvětšení klitorisu, lumbosakrální fúze

Léky spojené s vysokým rizikem během těhotenství (kategorie B)

Léky	Důsledky pro plod a novorozence
Antibiotika Tetracykliny (doxycyklin, demeklopiklin, minocyklin) Aminoglykosidy (amikacin, kanamycin, neomycin, netilmicin, tobramycin) Fluorochinolony Chloramfenikol (chloramfenikol)	Bezpečné během prvních 18 týdnů těhotenství. V pozdějších stádiích způsobují změnu barvy zubů (hnědé zbarvení), hypoplazii zubní skloviny a poruchu růstu kostí. Vrozená hluchota, nefrotoxický účinek. Ovlivňuje chrupavčitou tkáň (chondrotoxicita). Agranulocytóza, aplastická anémie a Grayův syndrom v novorozeneckém období.
Nitrofurintoin	Hemolýza, žloutnutí zubů, hyperbilirubinémie v novorozeneckém období
Antivirotika, ganciklovir, ribavirin , zalcitabin	V experimentech má teratogenní a embryotoxický účinek. Má teratogenní a/nebo embryoletální účinek téměř u všech živočišných druhů. Teratogenní účinek byl popsán u dvou živočišných druhů.
Antimykotika Griseofulvin Flukonazol	Artropatie Jednorázová dávka 150 mg nemá negativní vliv na průběh těhotenství. Pravidelné užívání 400–800 mg/den způsobuje nitroděložní malformace.
Antiparazitární léky Albendazol	V experimentech na některých druzích zvířat byl zaznamenán teratogenní účinek.
Antidepresiva , uhličitan lithný , tricyklické inhibitory MAO	Vrozené srdeční vady (1:150), zejména Ebsteinova anomálie, srdeční arytmie, struma, útlum CNS, arteriální hypotenze, novorozenecká cyanóza. Respirační poruchy, tachykardie, retence moči, syndrom novorozenecké tísně. Opožděný vývoj plodu a novorozence, poruchy chování.
Deriváty kumarinu	Warfarinová (kumarinová) embryopatie ve formě nosní hypoplazie, choanální atrézie, chondrodysplázie, slepoty, hluchoty, hydrocefalu, makrocefalie, mentální retardace
Indomethacin	Předčasné uzavření ductus arteriosus, plicní hypertenze, při dlouhodobém užívání - růstová retardace, zhoršená kardiopulmonální adaptace (nebezpečnější ve třetím trimestru těhotenství)
Antikonvulziva Fenytoin (difenin) Kyselina valproová Fenobarbital	Hydantoinový fetální syndrom (rozšířený, plochý a nízko položený nosní hřbet, krátký nos, ptóza, hypertelorismus, hypoplazie maxily, velká ústa, vystouplé rty, rozštěp horního rtu atd.) Spina bifida, patro, často další drobné anomálie - hemangiomy, tříselná kýla, divergence přímých břišních svalů, telangiektázie, hypertelorismus, deformace ušních boltců, opožděný vývoj. Útlum CNS, ztráta sluchu, anémie, tremor, abstinenční syndrom, arteriální hypertenze.
ACE inhibitory	Oligohydramnion, hypotrofie, kontraktury končetin, deformace obličejové části lebky, hypoplazie plic, někdy prenatální úmrtí (nebezpečnější ve druhé polovině těhotenství)
Reserpin	Hyperémie nosní sliznice, hypotermie, bradykardie, útlum CNS, letargie
Chlorochin	Nervové poruchy, poruchy sluchu, rovnováhy, zraku
Protinádorové látky	Mnohočetné deformity, zmrazené těhotenství, intrauterinní růstová retardace plodu
Antityreoidální léky (thiamazol)	Struma, vřed střední části pokožky hlavy
Inhibitory hypofyzárního hormonu Danazol Gesterinon	Pokud je užíván po 8 týdnech od okamžiku početí, může způsobit virilizaci plodu ženského pohlaví. Může způsobit maskulinizaci plodu ženského pohlaví.
Deriváty benzodiazepinů (diazepam, klozepid)	Deprese, ospalost v novorozeneckém období (v důsledku velmi pomalého vylučování), Vzácně - malformace připomínající fetální alkoholový syndrom, vrozené srdeční a cévní vady (neprokázáno)
Vitamín D ve vysoké dávce	Kalcifikace orgánů
Penicilamin	Možné jsou vady vývoje pojivové tkáně - vývojové zpoždění, kožní patologie, křečové žíly, žilní křehkost, kýly

Závěrem je třeba poznamenat, že i přes 40 let, které uplynuly od prvního popisu případů lékově indukované teratogeneze, je studium tohoto problému stále z velké části ve fázi akumulace a primárního pochopení materiálu, což je dáno řadou důvodů. Systematicky se používá pouze relativně malý seznam léků, které nelze u pacientky vždy vysadit z důvodu těhotenství (antiepileptika, antituberkulóza, trankvilizéry na duševní onemocnění, perorální hypoglykemika na diabetes, antikoagulancia po náhradě srdeční chlopně atd.). Nejvíce byly studovány vedlejší účinky těchto léků na plod. Každý rok se do lékařské praxe zavádí řada nových léků, často s principiálně novou chemickou strukturou, a ačkoli je jejich možný teratogenní účinek studován v souladu s mezinárodními pravidly, existují druhové rozdíly, které neumožňují úplné posouzení bezpečnosti léku z hlediska jeho teratogenního účinku ve fázi preklinických studií nebo klinických studií. Tyto údaje lze získat pouze provedením nákladných multicentrických farmakoepidemiologických studií s analýzou užívání konkrétního léku velkým počtem pacientů. S hodnocením vzdálených účinků užívání drog během těhotenství jsou spojeny značné obtíže, zejména pokud jde o jejich možný dopad na duševní stav nebo behaviorální reakce osoby, protože jejich charakteristiky nemusí být pouze důsledkem užívání drog, ale mohou být také určeny dědičnými faktory, sociálními podmínkami života a výchovy osoby, jakož i vlivem dalších nepříznivých (včetně chemických) faktorů. Při registraci určitých odchylek ve vývoji plodu nebo dítěte po užití drogy těhotnou ženou je obtížné rozlišit, zda se jedná o důsledek drogy, nebo o důsledek vlivu patogenního faktoru na plod, který si užívání této drogy vyžádal.

Zohlednění faktů, které lékaři různých specializací již nashromáždili v rámci své každodenní činnosti, umožní optimalizovat farmakoterapii onemocnění před těhotenstvím i během něj a vyhnout se riziku nežádoucích účinků léků na plod.